Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"

(22) Якщо не зазначено інше, то в цьому додатку термін "лікарський засіб рослинного походження/рослинний препарат" включає "традиційний лікарський засіб рослинного походження/традиційний рослинний препарат".

(23) Термін "herbal substance" ("рослинна субстанція (рослинна сировина)" та "herbal preparation" ("рослинний препарат"), що встановлені у Директиві 2004/24/ЕС, вважаються еквівалентними термінам Європейської Фармакопеї "herbal drug" та "herbal drug prep ration" відповідно.

(24) Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.

(25) В цій таблиці наведена розширена детальна інформація стосовно розділу щодо лікарських засобів рослинного походження таблиці 1 у частині II цієї настанови з GMP.

(*) Відповідно до настанови, опублікованої Європейською агенцією з ліків (ЕМЕА). Див. розділ "Нормативні посилання".

Приміщення та обладнання

Зони зберігання

1 Рослинні субстанції (рослинну сировину) слід зберігати в окремих зонах. Зона зберігання має бути обладнана таким чином, щоб забезпечити захист від проникнення комах або тварин, особливо гризунів. Необхідно вжити ефективних заходів щодо запобігання поширенню будь-яких таких тварин та мікроорганізмів, що потрапили разом із рослинною сировиною, щодо запобігання ферментації та росту плісняви, а також перехресній контамінації. Слід використовувати різні закриті зони для карантину рослинної сировини, що надходить, та дозволеної (затвердженої) рослинної сировини.

2 Зона зберігання має бути добре вентильованою; контейнери слід розміщати таким чином, щоб забезпечити вільну циркуляцію повітря.

3 Особливу увагу слід приділяти чистоті й належному обслуговуванню зон зберігання, особливо там, де утворюється пил.

4 Для зберігання рослинних субстанцій (рослинної сировини) та рослинних препаратів можуть бути потрібні особливі умови щодо вологості, температури і захисту від світла; такі умови необхідно забезпечувати і контролювати.

Виробнича зона

5 Для полегшення очищення і попередження перехресної контамінації під час відбору проб, зважування, змішування та операцій з обробки рослинної сировини та рослинних препаратів, коли може утворюватися пил, необхідні особливі запобіжні заходи, наприклад, вилучення пилу, використання спеціально призначених приміщень тощо.

Обладнання

6 Обладнання, фільтрувальні матеріали тощо, які використовують у виробничому процесі, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання будь-якому виділенню або небажаній абсорбції субстанції, що можуть вплинути на продукцію.

Документація

Специфікації на вихідні матеріали

7 Виробники лікарських засобів рослинного походження мають гарантувати, що вони використовують тільки такі вихідні матеріали рослинного походження, які вироблено відповідно до GMP і реєстраційного досьє. Слід мати в наявності вичерпну документацію стосовно аудитів постачальників вихідних матеріалів рослинного походження, проведених або самим виробником лікарського засобу рослинного походження, або за його дорученням. "Аудиторський слід" стосовно діючих речовин є основоположним для якості вихідних матеріалів. Виробник має гарантувати, що постачальники рослинної сировини/препарату працюють відповідно до належної практики вирощування і збирання.

8 Щоб задовольняти вимогам, встановленим у частині 1 (розділ 4) цієї настанови, специфікації на рослинну сировину/препарати мають містити:

наукову назву рослини відповідно до бінарної системи (род, види, підвиди/різновиди, а також автор (наприклад Linnaeus)); за необхідності також слід надати іншу інформацію, що має відношення до справи, таку як назва сорту та хемотип;

докладні дані про походження рослини (країна або регіон зростання чи культивування, час збору, методики збору, ймовірно використовувані пестициди, можливе радіоактивне забруднення та ін.);

відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;

інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;

опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;

відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи при необхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, то необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікації у розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;

методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, включаючи афлатоксини, інші мікотоксини та інвазію паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;

методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;

методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;

Будь-яку проведену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії слід документувати. Необхідно мати в розпорядженні специфікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості про процес і випробування, а також межі залишкової контамінації.

Технологічні інструкції

9 В технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, такі, як очищення, сушіння, здрібнювання і просіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.

10 Зокрема, мають бути письмові інструкції та протоколи, які гарантують, що кожний контейнер з рослинною сировиною перевірений з метою виявлення будь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів, таких як шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок та ін., або потерухи та ознак гниття.

11 У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методики очищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням як дозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.

12 Що стосується виробництва рослинних препаратів, то інструкції мають місити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.

Контроль якості

Відбір проб

13 Беручи до уваги той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина за природою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати з особливою старанністю персонал, який володіє особливими навиками. Кожну серію слід ідентифікувати за документацією саме на цю серію.

15 Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або лікарських засобів рослинного походження для того, щоб уміти проводити випробування по ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії, неоднорідність поставленої сировини тощо.

(26) Див. настанови CPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в розділі "Нормативні посилання". Рекомендується додатково користуватися зазначеними настановами до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.

Принцип

Відбір проб є важливою операцією, при якій відбирається лише невелика частина серії. Обґрунтовані висновки щодо всієї серії не можуть ґрунтуватися на випробуваннях, проведених на нерепрезентативних пробах. Таким чином, правильний відбір проб є невід'ємною частиною системи забезпечення якості.

Примітка. Відбір проб розглядається в розділі 6 частини 1 цієї настанови (див. пп. 6.11-6.14). Цей додаток містить додаткові вимоги щодо відбору проб вихідної сировини та пакувальних матеріалів.

Персонал

1 Персонал, який проводить відбір проб, повинен пройти початкове навчання та в подальшому регулярно навчатися дисциплінам, що мають відношення до правильного відбору проб. Таке навчання має включати:

плани відбору проб;

письмові методики з відбору проб;

технічні прийоми та обладнання для відбору проб;

ризик перехресної контамінації;

застережні заходи щодо нестабільних і/або стерильних речовин;

важливість візуального огляду зовнішнього вигляду матеріалів, тари й етикеток;

важливість протоколювання будь-яких непередбачених або незвичайних обставин.

Вихідна сировина

2 Ідентичність усієї серії вихідної сировини, як правило, може бути гарантована лише тоді, коли окремі проби були відібрані з усіх ємностей, і випробування на ідентичність проведене для кожної проби. Допускається відбирати проби лише з частини ємностей, якщо розроблена методика, яка пройшла валідацію і гарантує, що жодна ємність із вихідною сировиною не була неправильно маркована.

3 При такій валідації слід враховувати принаймні наступні аспекти:

характер і статус виробника і постачальника, а також їх розуміння вимог GMP у фармацевтичній промисловості;

систему забезпечення якості виробника вихідної сировини;

умови виробництва, при яких вихідну сировину виготовляють і контролюють;

природу вихідної сировини і лікарських засобів, для виробництва яких її буде використано.

При такій системі методика, що пройшла валідацію і звільняє від проведення випробувань для ідентифікації вихідної сировини в кожній ємності, яка надходить, може бути прийнята для:

вихідної сировини, що надходить від одного виробника або з одного заводу;

вихідної сировини, що надходить безпосередньо від виробника або в ємності, запечатаній виробником, якщо є впевненість у її достовірності, та якщо проводяться регулярні аудити системи забезпечення якості виробника покупцем (виробником лікарського засобу) або офіційно акредитованим органом.

Така методика не може задовільно пройти валідацію і бути прийнята для:

вихідної сировини, що постачається посередниками, такими як брокери, коли виробник невідомий або не піддається аудиту;

вихідної сировини, що використовується для виготовлення парентеральних лікарських засобів.

4 Якість серії вихідної сировини може бути оцінена при відборі й випробуванні репрезентативної проби. З цією метою можуть бути використані проби, відібрані для ідентифікаційних випробувань. Кількість проб, відібраних для приготування репрезентативної проби, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб. Кількість окремих проб, що можуть бути змішані для формування складової проби, також має бути визначена з урахуванням природи матеріалу, відомостей про постачальника й однорідності складової проби.

Пакувальні матеріали

5 У плані відбору проб пакувальних матеріалів має бути враховане принаймні нижчезазначене: отримана кількість, необхідна якість, характер матеріалу (наприклад, первинний пакувальний матеріал і/або друкований пакувальний матеріал), способи виготовлення, а також відомості про систему забезпечення якості виробника пакувальних матеріалів, що грунтуються на результатах аудитів. Кількість проб, що відбирають, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб.

Принцип

Приміщення та обладнання

1 Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту від контамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони, де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища, як правило, слід ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.

2 Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані та встановлені таким чином, щоб їх легко було очищати і при необхідності піддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхідно звести до мінімуму "мертві" зони або дільниці, у яких могли б накопичуватися залишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.

3 По можливості, слід уникати використання скляної апаратури. Частини обладнання, що контактують із продукцією, як правило, мають бути виготовлені з високоякісної неіржавіючої сталі.

Технологічний процес

4 Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти. При обслуговуванні систем водопостачання необхідно виявляти обережність для запобігання ризику розмноження мікроорганізмів. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, що пройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.

5 Якість матеріалів, отриманих у ємностях ангро, необхідно перевіряти перед тим, як вони будуть уміщені в ємності для зберігання.

6 При транспортуванні матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.

7 Матеріали (картон, дерев'яні стружки та ін.), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не повинні знаходитися в зонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.

8 Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. для гарантування збереження однорідності особлива ретельність необхідна на початку та у кінці процесу фасування, а також після перерв у роботі.

Принцип

Виробництво аерозольних препаратів під тиском із дозуючими клапанами, що призначені для інгаляцій, вимагає особливої уваги через специфічний характер цієї лікарської форми. Його необхідно здійснювати за умов, що зводять до мінімуму контамінацію мікроорганізмами і частками. Дуже важливо також забезпечити якість деталей клапана, а для суспензій - однорідність.

Загальні вимоги

1 На сьогодні існують два поширені методи виробництва і наповнення, а саме:

а) система подвійного наповнення (наповнення під тиском). Діючу речовину суспендують у пропеленті з високою температурою кипіння, дозу суспензії подають у контейнер, вставляють та затискують клапан і через шток клапана вводять пропелент із низькою температурою кипіння для отримання готового препарату. При цьому підтримують достатньо низьку температуру суспензії діючої речовини в пропеленті для зниження втрат за рахунок випаровування;

b) процес однократного наповнення (холодне наповнення). Діючу речовину суспендують у суміші пропелентів і тримають суспензію під тиском або при низькій температурі, або одночасно під тиском і при низькій температурі. Потім дозують суспензію у контейнер в один прийом.

Приміщення та обладнання

2 По можливості, виробництво і наповнення слід здійснювати в закритій системі.

3 Зона, у якій продукція або чисті компоненти можуть зазнавати впливу навколишнього середовища, має постачатися відфільтрованим повітрям і відповідати вимогам до навколишнього середовища принаймні класу D; входити в зону слід через повітряні шлюзи.

Технологічний процес і контроль якості

4 Дозуючі клапани для аерозолів мають складнішу конструкцію, ніж більшість предметів паковання, що використовують у фармацевтичному виробництві. Це має бути враховано у специфікаціях на них, а також при відборі проб і випробуваннях. Особливе значення має проведення аудиту системи забезпечення якості виробника клапанів.

5 Всі рідини (наприклад, рідкі або зріджені під тиском газоподібні пропеленти) мають бути профільтровані для вилучення часток розміром більше 0,2 мкм. Якщо це можливо, бажана додаткова фільтрація безпосередньо перед наповненням.

6 Контейнери і клапани необхідно очищати за методикою, що пройшла валідацію, відповідає призначенню препарату і забезпечує відсутність будь-якої контамінації, такої як забруднення виробничими допоміжними матеріалами (наприклад, мастильними речовинами) або надмірна мікробіологічна контамінація. Після очищення клапани слід зберігати в чистих закритих ємностях; крім того, необхідно вжити застережних заходів, які запобігають контамінації під час подальшої роботи, наприклад, при відборі проб. Необхідно, щоб контейнери надходили на лінію наповнення в чистому вигляді, або їх слід очищати на лінії безпосередньо перед наповненням.

7 Необхідно вжити заходів, що забезпечують однорідність суспензії в момент дозування протягом усього процесу наповнення.

8 Якщо використовується процес подвійного наповнення, то для досягнення правильного складу необхідно забезпечити, щоб обидві дози мали точну масу. Для цієї мети, як правило, бажано проводити 100% контроль маси на кожному з етапів.

9 Контроль після наповнення має гарантувати відсутність витоків при закритому клапані. Будь-яке випробування на витік слід здійснювати таким чином, щоб уникнути мікробної контамінації або залишкової вологи.

Принцип

Впровадження комп'ютеризованих систем у системи виробництва, включаючи зберігання, дистрибуцію та контроль якості, не відміняє необхідності дотримуватися відповідних принципів, викладених в інших розділах і додатках цієї настанови. Якщо комп'ютеризована система замінює ручну операцію, це не повинно призводити до зниження якості продукції або впливати на забезпечення якості. Необхідно взяти до уваги ризик вилучення деяких елементів попередньої системи, який може виникнути в результаті скорочення залучених операторів.

Персонал

1 Важливо забезпечити тісну співпрацю між керівним персоналом і співробітниками, які працюють із комп'ютерними системами. Особи, які обіймають відповідальні посади, мають пройти відповідне навчання (у сфері їхньої відповідальності) управлінню і користуванню системами, в яких використовуються комп'ютери. При цьому слід забезпечити, щоб для консультацій з питань проектування, валідації, установки і роботи комп'ютеризованої системи використовувалася відповідна експертна оцінка.

Валідація

2 Масштаб необхідної валідації має залежати від кількості чинників, включаючи призначення встановлюваної системи, тип валідації (перспективна або ретроспективна), а також, чи були введені нові елементи. Валідацію необхідно розглядати як частину повного життєвого циклу комп'ютерної системи. Цей цикл включає етапи планування, специфікування, програмування, випробовування, настроювання, документування, експлуатації, контролю та модифікації.

Система

3 Розміщувати обладнання необхідно у відповідних умовах, де сторонні фактори не можуть впливати на систему.

4 Необхідно скласти і постійно актуалізувати докладний опис системи (включаючи при необхідності схеми). У ньому мають бути описані принципи, цілі, заходи безпеки і сфера застосування системи, визначальні особливості тієї галузі, де використовується комп'ютер, а також взаємодія цієї системи з іншими системами і процедурами.

5 Програмне забезпечення є критичним компонентом комп'ютеризованої системи. Користувач такого програмного забезпечення зобов'язаний вжити всіх необхідних заходів, які гарантують відповідність створеного програмного забезпечення системі забезпечення якості.

6 У разі необхідності система має включати вбудовані програми перевірки правильності даних, які вводяться та обробляються.

7 Перед введенням у дію системи, що використовує комп'ютер, необхідно її старанно випробувати і підтвердити, що вона здатна досягати бажаних результатів. Якщо при цьому відбувається заміна ручної системи, то необхідно, щоб обидві системи (ручна і комп'ютеризована) тимчасово працювали паралельно як частина проведення цих випробувань і валідації.

8 Дані можуть вводити або виправляти лише особи, уповноважені це робити. Відповідні методи захисту від несанкціонованого введення даних включають використання ключів, карток допуску, персональних кодів і обмежений доступ до комп'ютерних терміналів. Мають бути визначені методики щодо надання, анулювання і зміни повноважень вводити і змінювати дані, включаючи зміну персональних паролів. Також мають бути встановлені системи, що дозволяють реєструвати спроби доступу неуповноважених на це осіб.

9 Коли критичні дані вводять вручну (наприклад, маса і номер серії інгредієнта під час приготування і розподілу), необхідна додаткова перевірка правильності зробленого запису. Ця перевірка має бути здійснена іншим оператором або електронними засобами, які пройшли валідацію.

10 Система має реєструвати особи операторів, які вводять або підтверджують критичні дані. Повноваження змінювати введені дані повинно мати обмежене коло конкретних осіб. Будь-яку зміну введення критичних даних необхідно санкціонувати і протоколювати, вказуючи причини зміни. Слід приділяти увагу створенню в системі можливості повної реєстрації всіх введень і змін ("перевірка сліду").

11 Зміни в систему або в комп'ютерну програму можна вносити лише відповідно до встановленої методики, що має передбачати проведення валідації, перевірки, затвердження і внесення змін. Такі зміни слід вносити лише за погодженням з особою, відповідальною за частину системи, в яку вносять зміни; зміни необхідно протоколювати. Кожна істотна модифікація має пройти валідацію.

12 Для проведення аудиту якості має бути можливим отримання чітких видрукуваних копій даних, що зберігаються в електронній пам'яті.

13 Дані необхідно захищати фізичними або електронними засобами від навмисного або випадкового ушкодження відповідно до п. 4.9 частини 1 цієї настанови. Дані, які зберігаються, слід перевіряти на доступність, збереження і правильність. Якщо планується внесення змін у комп'ютерне устаткування або програми, то необхідно здійснити вищезазначені перевірки з частотою, що відповідає ділянці зберігання, яка використовується.

14 Дані необхідно захищати шляхом створення запасних копій через постійні інтервали часу. Запасні копії даних слід зберігати в окремому і безпечному місці так довго, як це необхідно.

15 У наявності мають бути адекватні альтернативні пристрої для систем, які необхідні для роботи у разі поломки. Час, необхідний для приведення в дію альтернативних пристроїв, має залежати від можливої терміновості їх використання при виникненні такої потреби. Так, наприклад, інформація, необхідна для ефективного відкликання, має бути отримана одразу.

16 Необхідно встановити методики, яких слід дотримуватися у разі збою чи поломки системи; ці методики мають пройти валідацію. Виявлення будь-яких ушкоджень і дії щодо їх усунення слід протоколювати.

17 Необхідно розробити методику запису й аналізу помилок, а також проведення можливих коригувальних дій.

18 Коли для забезпечення комп'ютерного обслуговування залучаються сторонні організації, необхідно мати офіційну угоду, яка включає чітке формулювання обов'язків цієї сторонньої організації (див. розділ 7 частини 1 цієї настанови).

19 Якщо видача дозволів на випуск серій для продажу або постачання здійснюється з використанням комп'ютеризованої системи, то система має дозволяти лише Уповноваженій особі видавати дозволи на випуск серій, а також чітко ідентифікувати й записувати особу, яка видала дозволи на випуск серій.

Примітка. Якщо при виробництві лікарських засобів використовують іонізуюче випромінювання, то рекомендується користуватися настановою CPMP "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products"(27).

(27) Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").

Вступ

Іонізуюче випромінювання може бути використане під час виробничого процесу для різних цілей, включаючи зниження мікробного навантаження і стерилізацію вихідної сировини, компонентів паковань або продукції, а також обробку препаратів крові.

Використовують два типи іонізуючого випромінювання: гаммавипромінювання з радіоактивного джерела і високоенергетичне електронне випромінювання (бета-випромінювання) за допомогою прискорювача.

При гамма-випромінюванні можуть бути використані два різних методи:

I) серійний метод - продукція розміщується в постійних місцях навколо джерела випромінювання і не може бути завантажена або вивантажена поки відкрите джерело іонізуючого випромінювання;

II) безперервний метод - автоматична система транспортує продукцію в радіаційну камеру повз відкрите джерело іонізуючого випромінювання за визначеною траєкторією з відповідною швидкістю, а потім - з камери.

При електронному випромінюванні продукція переміщується через безперервний або пульсуючий пучок високоенергетичних електронів (бета-випромінювання), який проходить через траєкторію прямування продукції.

Особливі вимоги

1 Обробка випромінюванням може здійснюватися виробником лікарських засобів або оператором радіаційної установки за контрактом ("виробником за контрактом"), кожен з яких повинен мати відповідну ліцензію на виробництво.

2 Виробник лікарських засобів відповідає за якість продукції, включаючи досягнення мети опромінення. Працюючий за контрактом оператор радіаційної установки відповідає за забезпечення того, що доза випромінювання, яку вимагає виробник, дана контейнеру, який опромінюється (тобто контейнеру, у якому продукція опромінюється, включаючи найвіддаленіший від джерела).

3 Необхідна доза, включаючи гранично допустиму, має бути зазначена в реєстраційному досьє на лікарський препарат.

Вимірювання дози

4 Вимірювання дози - це визначення поглиненої дози випромінювання за допомогою дозиметрів. Розуміння і правильне застосування технічних прийомів є дуже важливими для валідації, підготовки та контролю процесу.

5 Калібрування кожної серії звичайних дозиметрів має відповідати національним або міжнародним стандартам. Період дії калібрування має бути встановлений, обґрунтований і ретельно витриманий.

6 Один і той же прилад слід, як правило, використовувати для одержання калібрувальної кривої звичайних дозиметрів і для вимірювання зміни поглиненої дози після опромінення. При використанні різних приладів має бути визначена абсолютна доза, поглинена кожним приладом.

7 Залежно від типу використовуваного дозиметра має бути зроблений належний розрахунок похибки з можливих причин, включаючи зміну вологості, зміну температури, час, який минув між опроміненням і вимірюванням, і потужність дози випромінювання.

8 Довжину хвилі приладу, що використовується для вимірювання зміни дози, поглиненої дозиметрами, та прилад, який використовується для вимірювання їх густини, необхідно регулярно перевіряти шляхом калібрування через певні проміжки часу, встановлені на підставі стабільності, призначення та способу застосування.

Валідація процесу

9 Валідація - це дія, яка доводить, що процес, тобто постачання дози, призначеної для поглинання продукцією, буде давати очікувані результати. Докладніше вимоги до валідації викладені в настанові "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products"*.

10 Валідація має включати складання карти дози, щоб установити розподіл поглиненої дози усередині контейнера, що опромінюється, у якому певним чином розміщена продукція.

11 Специфікація на процес опромінення має містити принаймні нижченаведене:

а) докладні відомості про паковання для продукції;

b) схему(ми) завантаження продукції усередині контейнера для опромінення. Якщо в контейнері, що опромінюється, знаходяться різні види продукції, особливу увагу необхідно приділяти тому, щоб щільна продукція одержала повну дозу і не екранувала іншу продукцію. Кожне розташування змішаної продукції має бути специфіковане і валідоване;

c) схему розміщення контейнерів, що опромінюються, навколо джерела (серійний метод) або приклад траєкторії руху крізь камеру (безперервний метод);

d) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для продукції (і супутні методи рутинної дозиметрії);

e) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для контейнера, що опромінюється, і відповідні методи рутинної дозиметрії для контролю цієї поглиненої дози випромінювання;

f) інші параметри процесу, включаючи потужність дози випромінювання, максимальний час експозиції, кількість експозицій та ін.

Якщо опромінення проводять за контрактом, то в цьому контракті мають бути описані принаймні підпункти (d) і (e), що регламентують специфікацію на процес опромінення.

Підготовка установки

Загальні положення

12 Підготовка - це отриманий і документований доказ того, що радіаційна установка при роботі згідно зі специфікацією на процес постійно буде працювати в заздалегідь визначених межах. У контексті цього додатка заздалегідь установлені межі - це максимальна і мінімальна дози, призначені для поглинання контейнером, що опромінюється. Має бути виключена ймовірність того, що під час роботи установки без відома оператора контейнеру буде дана доза, яка виходить за ці межі.

13 Підготовка має містити нижчезазначені елементи:

а) планування;

b) складання карти дози;

c) документування;

d) вимоги до повторної підготовки.

Гамма-випромінювачі

Планування

14 Поглинена доза, отримана певною частиною контейнера, що опромінюється, в будь-якій певній точці навколо випромінювача залежить у першу чергу від таких чинників:

а) активності та геометрії джерела;

b) відстані від джерела до контейнера;

c) тривалості опромінення, контрольованої встановленим таймером або швидкістю конвеєра;

d) складу і щільності матеріалу (включаючи іншу продукцію), розміщеного між джерелом і певною частиною контейнера.

15 Загальна величина поглиненої дози залежить ще від траєкторії, за якою контейнери проходять через постійно діючий випромінювач, або від схеми завантаження при серійному опроміненні, а також від кількості циклів опромінення.

16 При незмінній траєкторії у разі використання постійно діючого випромінювача або при незмінному розміщенні завантаження у разі використання серійного випромінювача і при даній інтенсивності джерела та типі продукції основним параметром установки, який зобов'язаний контролювати оператор, є швидкість конвеєра або час, установлений на таймері.

Складання карти дози

17 Для процедури складання карти дози радіаційна установка має бути заповнена контейнерами, що опромінюються, в які упакована модельна продукція або репрезентативна продукція однорідної щільності. Дозиметри мають бути розташовані як мінімум у трьох заповнених контейнерах для опромінення, які проходять через випромінювач, оточений такими ж контейнерами або модельною продукцією. Якщо продукція укладена нерівномірно, дозиметри мають бути розташовані в більшій кількості контейнерів.

18 Розміщення дозиметрів залежить від розміру контейнера, що опромінюється. Наприклад, для контейнерів розміром 1х1х0,5 м може підходити розміщення у вигляді тривимірної 20 см сітки по всьому об'єму контейнера, включаючи зовнішні поверхні. Якщо передбачаються місця мінімальної та максимальної дози, які стали відомі з попередніх характеристик експлуатаційних якостей випромінювача, декілька дозиметрів можуть бути вилучені з зон із середньою дозою для розміщення у вигляді 10 см сітки в зонах з екстремальними дозами.

19 У результаті цієї процедури мають бути визначені мінімальна і максимальна дози, поглинені продукцією та поверхнею контейнера при заданих параметрах установки, щільності продукції та схемі завантаження.

20 В ідеалі для складання карти дози слід використовувати еталонні дозиметри, оскільки вони більш точні. Також припустимим є використання звичайних дозиметрів, але рекомендується розміщати поруч із ними еталонні дозиметри в місцях, де передбачаються мінімальна і максимальна дози, і в звичайно контрольованому місці в кожному контейнері для опромінення. Одержані значення доз можуть мати випадкові коливання, які можна оцінити при зіставленні різних значень при повторних вимірюваннях.

21 Виміряна звичайним дозиметром мінімальна одержана доза необхідна для гарантії того, що всі опромінені контейнери одержали мінімальну необхідну дозу, має бути встановлена на основі знання похибки вимірювання використовуваних звичайних дозиметрів.

22 При складанні карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами необхідно зберігати.

Електронно-променеві випромінювачі

Планування

23 Поглинена доза, отримана певною частиною продукції, що опромінюється, залежить у першу чергу від таких чинників:

а) характеристик пучка, як-от: енергії електрона, середнього потоку пучка, ширини сканування та рівномірності сканування;

b) швидкості конвеєра;

c) складу і щільності продукції;

d) складу, щільності та товщини матеріалу між вихідним вікном і певною частиною продукції;

e) відстані між вихідним вікном і контейнером.

24 Основними параметрами, які повинен контролювати оператор, є характеристики пучка і швидкість конвеєра.

Складання карти дози

25 При складанні карти дози дозиметри необхідно розташовувати між прошарками однорідних абсорбуючих пластин, що моделюють продукцію, або між прошарками репрезентативної продукції однакової щільності так, щоб принаймні десять вимірювань були зроблені в максимальному радіусі дії електронів. Необхідно також дотримуватися вимог, викладених у пунктах 18-21 цього додатка.

26 Під час складання карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами слід зберігати.

Повторна підготовка

27 Підготовка має бути проведена повторно, якщо з'явилися зміни у процесі або характеристиках випромінювача, які можуть вплинути на розподіл дози в контейнері, що опромінюється (наприклад, заміна стержнів). Ступінь повторної підготовки залежить від ступеня змін у випромінювачі або в завантаженні. В разі появи сумнівів необхідна повторна підготовка.

Приміщення

28 Приміщення необхідно проектувати й експлуатувати таким чином, щоб опромінені контейнери були відділені від неопромінених для виключення перехресної контамінації. Якщо матеріали обробляють у закритих контейнерах для опромінення, то немає необхідності відокремлювати фармацевтичні та нефармацевтичні матеріали один від одного за умови, що в подальшому не виникне ризику їх контамінації.

Має бути виключена усяка можливість контамінації продукції радіонуклідами з джерела.

Обробка

29 Контейнери для опромінення необхідно завантажувати згідно із зазначеною схемою завантаження, встановленою при валідації.

30 Під час процесу дозу випромінювання для контейнерів, що опромінюються, необхідно контролювати з використанням дозиметричних методик, які пройшли валідацію. Співвідношення між цією дозою і дозою, поглиненою продукцією всередині контейнера, має бути встановлене під час процесу валідації та підготовки установки.

31 Для диференціації опромінених і неопромінених контейнерів необхідно використовувати радіаційні індикатори. Їх не слід використовувати як єдиний засіб диференціації або як показник задовільних результатів процесу.

32 Обробку змішаних завантажень у контейнерах у радіаційній камері слід проводити лише тоді, коли з досвіду підготовки установки або з інших джерел відомо, що доза випромінювання, отримана окремими контейнерами, залишається у встановлених межах.

33 Якщо необхідна доза випромінювання отримується більш ніж за одну експозицію або один прохід через радіаційну камеру, це має бути погоджено з власником реєстраційного посвідчення; крім того, ця доза має бути отримана протягом заздалегідь визначеного відрізка часу. Необхідно повідомити власника реєстраційного посвідчення про незаплановані перерви під час опромінення, якщо вони подовжують процес опромінення понад заздалегідь погоджений час.

34 Неопромінена продукція весь час має бути відділена від опроміненої продукції. Засоби досягнення цього включають використання радіаційних індикаторів (див. п. 31 цього додатка) і відповідне планування приміщень (див. п. 28 цього додатка).

Гамма-випромінювачі

35 При безперервному методі обробки дозиметри мають бути розташовані так, щоб принаймні два дозиметри одночасно були під впливом випромінювання протягом усього процесу.

36 При серійному методі принаймні два дозиметри мають піддаватися впливу іонізуючого випромінювання в місцях отримання мінімальної дози.

37 При безперервному методі обробки має бути позитивна індикація правильного положення джерела і взаємозв'язок між положенням джерела і рухом конвеєра. Швидкість конвеєра необхідно постійно контролювати і протоколювати.

38 При серійному методі обробки необхідно контролювати і протоколювати переміщення джерела і час експозиції для кожної серії.

39 Для отримання бажаної дози установка таймера і швидкість конвеєра мають бути відрегульовані відповідно до радіоактивного розпаду джерела і домішок у джерелі. Період дії заданих значень швидкості та часу слід протоколювати і ретельно їх дотримуватися.

Електронно-променеві випромінювачі

40 У кожний контейнер необхідно помістити дозиметр.

41 Необхідно постійно реєструвати середній потік пучка, енергію електронів, ширину сканування і швидкість конвеєра. Ці змінні величини, за винятком швидкості конвеєра, необхідно контролювати у встановлених межах, визначених під час підготовки, оскільки вони схильні до одночасної зміни.

Документація

42 Кількості отриманих, опромінених і відправлених контейнерів мають відповідати одна одній і даним відповідної документації. Про будь-яку розбіжність має бути повідомлено, а причини її мають бути з'ясовані.

43 Оператор радіаційної установки зобов'язаний засвідчувати в письмовому вигляді діапазон доз, отриманих кожним опроміненим контейнером у даній серії або поставці.

44 Протоколи ведення процесу і контролю для кожної опроміненої серії мають перевірятися, підписуватися призначеною відповідальною особою та зберігатися. Метод і місце зберігання мають бути погоджені між оператором радіаційної установки і власником реєстраційного посвідчення.

45 Документацію щодо валідації та підготовки радіаційної установки необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності або принаймні п'яти років після випуску останньої продукції, яка пройшла обробку на установці, залежно від того, який період триваліший.

Мікробіологічний контроль

46 Відповідальність за мікробіологічний контроль несе виробник лікарських засобів. Цей контроль може включати контроль навколишнього середовища в місці виробництва продукції та контроль продукції перед опроміненням, як встановлено в реєстраційному досьє.

Принцип

Досліджувані лікарські засоби мають бути виготовлені відповідно до принципів та детальних правил належної виробничої практики лікарських засобів, викладених в цій настанові. Також мають бути прийняті до уваги інші настанови, якщо вони мають відношення до справи та відповідають стадії розробки препарату. Методики мають бути гнучкими, щоб забезпечити можливість внесення змін у міру розширення знань щодо процесу, та відповідати стадії розробки препарату.

При клінічних випробуваннях для суб'єктів-учасників може бути присутнім додатковий ризик порівнювано з пацієнтами, які приймають препарати, що знаходяться на ринку. Застосування GMP до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб'єктам випробування відсутність ризику, а також щоб на результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпека, якість або ефективність, які є наслідком неналежного виробництва. Рівною мірою ці вимоги призначені, щоб забезпечити постійність від серії до серії того ж самого досліджуваного лікарського засобу, використовуваного в одному або в різних клінічних випробуваннях, а також щоб адекватно документувати та обґрунтовувати зміни у ході розробки досліджуваного лікарського засобу.

Виробництво досліджуваних лікарських засобів пов'язано з додатковою складністю порівняно з зареєстрованими лікарськими засобами через відсутність постійного порядку, через різні дизайни клінічних випробувань та, як наслідок, через різні дизайни паковань, та часту необхідність рандомізації та сліпих випробувань, а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування препаратів. Більш того, знання щодо сили дії або токсичності препарату можуть бути неповними, може бути відсутня повна валідація процесу або можуть використовуватися зареєстровані лікарські засоби, що були перепаковані або деяким чином модифіковані.

Через ці проблеми потрібен персонал із абсолютним розумінням застосування GMP щодо досліджуваних лікарських засобів, який пройшов відповідне навчання. Необхідна співпраця із спонсором клінічних випробувань, який несе найбільшу відповідальність щодо всіх аспектів клінічного випробування, у тому числі за якість досліджуваних лікарських засобів.

Через підвищену складність виробничих операцій необхідна високоефективна система якості.

Цей Додаток також містить правила щодо замовлення, відвантаження/транспортування та повернення клінічних постачань, які є взаємопов'язаними із правилами належної клінічної практики та доповнюють їх.

Примітки

Не досліджувані лікарські засоби(28)

(28) Подальшу інформацію можна знайти у Вказівках Єврокомісії щодо досліджуваних лікарських засобів (ДЛС) та інших лікарських засобів, використовуваних в клінічних дослідженнях.

Суб'єктам клінічних випробувань можуть бути надані препарати, що не є випробовуваним препаратом, плацебо або препаратом порівняння. Такі препарати можуть застосовуватися для супутньої терапії або для надання медичної допомоги з метою профілактики, діагностики або лікування, та/або через необхідність забезпечення адекватного медичного догляду, передбаченого для суб'єктів. Такі засоби можуть також застосовуватися відповідно до протоколу, щоб забезпечити фізіологічний відгук. Ці препарати не є досліджуваними лікарськими засобами; їх може постачати спонсор або дослідник. Спонсор повинен гарантувати, що вони відповідають повідомленню/запиту на дозвіл проведення клінічного випробування та мають належну якість з огляду на цілі випробування; при цьому він має враховувати джерело препаратів, чи є вони зареєстрованими лікарськими засобами та чи були вони перепаковані. Для цього рекомендується консультація та участь Уповноваженої особи.

Дозвіл на виробництво та реконституція

І повне, і часткове виробництво досліджуваних лікарських засобів, а також різноманітні процеси розподілу, пакування чи презентації, підлягають реєстрації відповідно до ст. 13(1) Директиви 2001\20\ЄС, а також ст. 9(1) Директиви 2005\28\ЄС. Але ця реєстрація не є необхідною для реконституції за умовами, встановленими в ст. 9(2) Директиви 2005\28\ЄС. В рамках цього положення реконституція буде розумітись як простий процес:

розчинення чи дисперсії досліджуваного лікарського засобу для введення засобу суб'єкту досліду;

або, розбавлення чи змішування досліджуваного лікарського засобу(ів) з якоюсь іншою речовиною-розчинником з метою підготовки до введення.

Реконституція не є змішуванням разом декількох складових, включаючи активну речовину, з метою виготовлення досліджуваного лікарського засобу.

Досліджуваний лікарський засіб повинен існувати перед початком процесу, визначеного як реконституція.

Процес реконституції повинен бути проведений як можливо ближче до моменту введення.

Цей процес повинен бути визначений у формі клінічного дослідження/досьє IMP і протоколі клінічного дослідження, чи подібному документі, наявному на місці.

Глосарій

Відвантаження/транспортування (shipping)

Дії щодо пакування для відвантаження і відправлення замовлених лікарських засобів для клінічних випробувань.

Виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу (manufacturer/importer of investigational medicinal product)