Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"

6.1.2 Назва (ім'я) спонсора та прізвище монітора, а також їх адреси (якщо вони відрізняються).

6.1.3 Прізвище й посада/звання особи (осіб), уповноваженого(их) підписувати протокол і поправки до протоколу від імені спонсора.

6.1.4 Прізвище, посада/звання, адреса й номер(и) телефону(ів) експерта спонсора в галузі медицини для цього випробування.

6.1.5 Прізвище й посада/звання дослідника(ів), відповідального(их) за проведення випробування, а також адреса й номер(и) телефону(ів) місця (місць) випробування.

6.1.6 Прізвище, посада/звання, адреса та номер(и) телефону(ів) кваліфікованого лікаря, що несе відповідальність за прийняття всіх рішень медичного характеру в місці випробування (якщо ця особа не є дослідником).

6.1.7 Назви й адреси клінічних лабораторій та інших медичних і/або технічних відділень, і/або медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.

6.2 Вихідна інформація

6.2.1 Назва й опис досліджуваного(их) препарату(ів).

6.2.2 Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційно клінічну значимість, а також результатів клінічних досліджень, важливих для цього випробування.

6.2.3 Стислий опис відомих і передбачуваних ризиків і користі (за наявності) для людей - суб'єктів випробування.

6.2.4 Опис і обґрунтування шляху введення, дозування, схеми застосування і тривалості лікування.

6.2.5 Зазначення того, що це випробування буде проводитися з дотриманням протоколу, правил належної практики і діючих регуляторних вимог.

6.2.6 Опис досліджуваної популяції.

6.2.7 Посилання на літературу й дані, що мають відношення до випробування і використані для обґрунтування дослідження.

6.3 Мета й завдання випробування

Докладний опис мети і завдань випробування.

6.4 Дизайн випробування

Наукова цілісність дослідження і вірогідність даних, отриманих при випробуванні, багато в чому залежать від дизайну випробування. Опис дизайну випробування має містити:

6.4.1 Точне зазначення основних та другорядних (якщо є) показників, що визначаються у ході випробування.

6.4.2 Опис виду/дизайну випробування, що планується (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контрольований, дизайн паралельних груп), та схематичне зображення дизайну, процедур і стадій випробування.

6.4.3 Опис заходів, що дозволяють знизити/уникнути необ'єктивності, включаючи:

а) рандомізацію;

б) сліпий метод.

6.4.4 Опис лікування при випробуванні, а також дозування і схеми застосування досліджуваного(их) препарату(ів). Розділ також містить опис лікарської форми, паковання та маркування досліджуваного(их) препарату(ів).

6.4.5 Передбачувана тривалість участі суб'єктів, опис послідовності й тривалості всіх етапів випребування, включаючи період подальшого спостереження (якщо передбачено).

6.4.6 Опис "правил зупинки" або "критеріїв припинення" для окремих суб'єктів, усього випробування чи його частин.

6.4.7 Процедури обліку досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи плацебо й препарат(и) порівняння (якщо передбачені).

6.4.8 Збереження рандомізаційних кодів випробування і процедура розкриття кодів.

6.4.9 Зазначення всіх даних, які повинні бути внесені безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму (тобто даних, яких раніше не було в письмовому чи електронному вигляді) і повинні розглядатися як первинні дані.

6.5 Вибір і виключення суб'єктів

6.5.1 Критерії включення суб'єктів.

6.5.2 Критерії невключення суб'єктів.

6.5.3 Критерії виключення суб'єктів (тобто припинення лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування), а також процедури, що регламентують:

а) коли і як виключати суб'єктів з випробування/припиняти лікування досліджуваним препаратом;

б) терміни отримання і вигляд даних, які повинні бути зібрані щодо виключених суб'єктів;

в) чи мають бути виключені суб'єкти замінені та яким чином;

г) подальше спостереження виключених суб'єктів, які припинили лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

6.6 Лікування суб'єктів випробування

6.6.1 Призначене лікування із зазначенням назв усіх препаратів, доз, схем застосування, шляху/способу(ів) введення, тривалості лікування, в тому числі періодів подальшого спостереження для суб'єктів кожної групи/підрозділу випробування, які отримують лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

6.6.2 Лікарські засоби/способи лікування, які дозволені (включаючи життєво важливі препарати) і не дозволені перед випробуванням і/або в ході дослідження.

6.6.3 Процедури моніторингу за дотриманням суб'єктами інструкцій щодо лікування.

6.7 Оцінка ефективності

6.7.1 Докладний опис показників ефективності.

6.7.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників ефективності.

6.8 Оцінка безпеки

6.8.1 Докладний опис показників безпеки.

6.8.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників безпеки.

6.8.3 Вимоги для складання звітів про виявлення побічних явищ та інтеркурентних захворювань, їх реєстрації та повідомлення про них.

6.8.4 Вид і тривалість спостереження за суб'єктами після виникнення побічних явищ.

6.9 Статистика

6.9.1 Опис всіх статистичних методів, які будуть застосовуватися, в тому числі строки будь-яких планованих проміжних аналізів.

6.9.2 Запланована кількість суб'єктів, що включаються. У разі багатоцентрових випробувань має бути окремо зазначена запланова кількість суб'єктів, що включаються, для кожного місця випробування. Обґрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку (чи розрахунки) потужності випробування й клінічне обґрунтування.

6.9.3 Застосовуваний рівень значимості.

6.9.4 Критерії припинення випробування.

6.9.5 Процедура обліку відсутніх, незвичайних і фальсифікованих даних.

6.9.6 Процедури повідомлення про будь-які відхилення від первинного плану статистичної обробки (всі відхилення від первинного плану статистичної обробки повинні бути описані й обґрунтовані в протоколі та/чи остаточному звіті, залежно від ситуації).

6.9.7 Вибір суб'єктів, дані про яких будуть включені в аналіз (наприклад, всі рандомізовані суб'єкти; всі суб'єкти, які хоча б один раз отримали дозу досліджуваного препарату; всі включені у випробування суб'єкти; суб'єкти, що піддаються оцінці).

6.10 Прямий доступ до первинних даних/документів

Спонсор має гарантувати, що в протоколі чи іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник/медичний заклад буде дозволяти проводити пов'язані з випробуванням моніторинг, аудити, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету й інспекції з боку регуляторних органів, надаючи при цьому прямий доступ до первинних даних/документів.

6.11 Контроль якості та забезпечення якості

6.12 Етика

Опис етичних аспектів, що стосуються випробування.

6.13 Обробка даних і зберігання документів

6.14 Фінансування та страхування

Питання фінансування та страхування, якщо вони не розглядаються в окремій угоді.

6.15 Політика щодо публікацій

Політика щодо публікацій, якщо вона не розглядається в окремій угоді.

6.16 Додатки

(Примітка. Оскільки протокол і звіт про клінічне випробування/дослідження тісно взаємозв'язані, як важливе джерело додаткової інформації слід використовувати керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування").

7.1 Вступ

Брошура дослідника - реферативне викладення клінічних і доклінічних даних щодо досліджуваного(их) препарату(ів), які можуть мати значення для його (їх) вивчення на людях. Завдання цього документа - надати дослідникам і всім, хто причетний до проведення випробування, інформацію, що сприяє розумінню основ і, отже, дотриманню багатьох ключових положень протоколу, таких як доза, частота/періодичність застосування, способи введення, а також методики моніторингу безпеки.

Брошура дослідника також має сприяти адекватному наданню медичної допомоги суб'єктам у ході клінічного випробування. Інформація має бути викладена лаконічно, доступно, об'єктивно, зважено, у формі, позбавленій рекламного відтінку, що дозволяє клініцистові чи потенційному досліднику зрозуміти її та сформувати власну неупереджену думку щодо доцільності дослідження, що планується, основаній на оцінці ризик/користь. З цієї причини у виданні брошури дослідника, як правило, має брати участь висококваліфікований медик, однак зміст брошури дослідника необхідно погодити з фахівцями тих галузей, у межах яких були отримані наведені дані.

Ця настанова визначає мінімальний обсяг інформації, що має бути включений у брошуру дослідника, і пропонує послідовність її викладу. Очевидно, що характер і обсяг наявної інформації будуть залежати від стадії розробки досліджуваного препарату. Якщо досліджуваний препарат перебуває на ринку і його фармакологічні властивості добре відомі практичним лікарям, брошура дослідника може бути менш докладною. За згодою регуляторних уповноважених органів замість брошури дослідника можуть бути використані брошура з основною інформацією про препарат, інструкція для застосування, листок-вкладиш або інформація на маркуванні, за умови, що вони містять актуалізовану, всебічну й досить докладну інформацію про всі властивості досліджуваного препарату, яка може бути важливою для дослідника. Якщо лікарський засіб, що перебуває на ринку, вивчається для нового застосування (тобто за новим показанням), має бути підготовлена брошура дослідника спеціально для цього нового застосування. Брошуру дослідника необхідно перевіряти не рідше одного разу на рік і, за необхідності, переглядати згідно з письмовими методиками спонсора. Брошура дослідника може переглядатися і частіше, залежно від стадії розробки та в міру отримання нової значимої інформації. Однак, відповідно до правил належної клінічної практики, нова інформація може бути настільки важливою, що про неї необхідно повідомити дослідників, а також, можливо, експертну раду/незалежний етичний комітет і/або регуляторні уповноважені органи раніше, ніж вона буде включена в нову редакцію брошури дослідника.

Як правило, спонсор відповідає за надання досліднику актуалізованої брошури дослідника, а дослідник відповідає за її подання у відповідну експертну раду/незалежний етичний комітет. Якщо спонсором випробування є дослідник, спонсор-дослідник має визначити можливість отримання брошури від виробника лікарського засобу. Якщо досліджуваний препарат наданий самим спонсором-дослідником, то він зобов'язаний довести необхідну інформацію до персоналу, який бере участь у проведенні дослідження. Якщо укладання офіційної брошури дослідника нездійсненно, як альтернатива спонсор-дослідник повинен падати розширений ' інформаційний розділ протоколу випробування, що обґрунтовує дослідження і містить той мінімальний обсяг актуалізованої інформації, що передбачений цім керівництвом.

7.2 Загальні положення

Брошура дослідника має містити:

7.2.1 Титульний аркуш

На титульному аркуші мають бути зазначені назва (ім'я) спонсора, ідентифікатори кожного досліджуваного препарату (тобто номер дослідження, хімічна чи затверджена непатентована назва, а також торгова(і) назва(и), якщо це допускається законодавством і відповідає бажанню спонсора) і дата видання. Крім того, рекомендується зазначати номер цього видання, а також номер і дату попередньої редакції. Зразок титульного аркуша наведений у додатку 1.

7.2.2 Заява про конфіденційність

За бажанням спонсор може зазначити в брошурі дослідника, що пропонує дослідникам/отримувачам поведися із брошурою дослідника як із конфіденційним документом, призначеним винятково для інформування і використання колективом дослідників і експертною радою/незалежним етичним комітетом.

7.3 Зміст брошури дослідника

Брошура дослідника має містити такі розділи, у кожному з яких, за необхідності, повинні бути посилання на літературу:

7.3.1 Зміст

Зразок змісту наведений у додатку 2.

7.3.2 Резюме

Слід дати стисле резюме (бажано не більше ніж на двох сторінки), в якому описано інформацію про важливі фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні, фармакокінетичні властивості та метаболізм, а також наведено наявні клінічні дані, що відповідають стадії клінічної розробки досліджуваного препарату.

7.3.3 Вступ

У стислому вступі мають бути зазначені хімічна назва досліджуваного(их) препарату(ів) (а також непатентована назва й торгова назва, якщо вони затверджені), всі діючі речовини, фармакологічна група, до якої належить досліджуваний препарат, і його позиція в цій групі (наприклад, переваги), обґрунтування подальшого вивчення досліджуваного препарату, а також передбачувані показання до його профілактичного, терапевтичного чи діагностичного застосування. Нарешті, у вступі необхідно розкрити загальний підхід до оцінки досліджуваного препарату.

7.3.4 Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад

Мають бути наведені опис речовини (речовин), що входить(ять) до складу досліджуваного препарату (включаючи хімічну(і) та/чи структурну(і) формулу(и), а також стислий опис їх основних фізичних, хімічних і фармацевтичних властивостей.

Для дотримання відповідних заходів безпеки в ході випробування має бути наведений і обґрунтований (якщо це важливо для клінічного вивчення) склад, що буде використовуватися, включаючи допоміжні речовини. Також повинні бути інструкції щодо зберігання лікарської форми й поводження з нею. Має бути зазначена будь-яка структурна подібність з іншими відомими сполуками.

7.3.5 Доклінічні дослідження

Вступ:

У стислій формі мають бути наведені результати всіх суттєвих фармакологічних, токсикологічних і фармакокінетичних досліджень, а також вивчення метаболізму досліджуваного препарату. У цьому резюме необхідно зазначити використані методи й результати, а також обговорити значимість отриманих даних у контексті досліджуваних терапевтичних і можливих несприятливих і непередбачених ефектів у людини.

Залежно від ситуації наведена інформація може містити таке (якщо ці дані відомі/доступні):

- види експериментальних тварин;

- кількість і стать тварин у кожній групі;

- одиниці вимірювання дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг));

- періодичність введення;

- шлях введення;

- тривалість курсу введення;

- інформація про системний розподіл;

- тривалість спостереження після закінчення введення;

- результати, включаючи такі аспекти:

- характер фармакологічних і частота токсичних ефектів;

- вираженість або ступінь фармакологічних чи токсичних ефектів;

- швидкість розвитку ефектів;

- зворотність ефектів;

- тривалість ефектів;

- дозозалежність ефектів.

Для більшої наочності дані, якщо можливо, слід наводити у вигляді таблиць/переліків.

У наступних розділах необхідно обговорити найбільш важливі результати досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що виявляються, значимість для людини, а також будь-які аспекти, що підлягають вивченню на людині. Якщо можливо, слід провести порівняння результатів досліджень на одних і тих же видах тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз (тобто варто обговорити терапевтичний індекс). Необхідно зазначити значимість цієї інформації щодо доз, пропонованих-для людини. Якщо можливо, при порівнянні слід використовувати одиниці, що відображають рівень вмісту в крові/тканині, а не мг/кг.

а) Доклінічна фармакологія

Необхідно навести стислий опис фармакологічних властивостей досліджуваного препарату і, якщо це можливо, його основних метаболітів за результатами досліджень на тваринах. Такий стислий опис повинен містити результати вивчення потенційної специфічної активності (наприклад, ефективність при експериментальній патології, рецепторна взаємодія і специфічність дії), а також досліджень, спрямованих на оцінку безпеки (наприклад, спеціальних експериментів для оцінки фармакологічної дії, що відрізняється від планованих терапевтичних ефектів).

б) Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин

Необхідно навести стислий опис фармакокінетики та біотрансформації, а також розподілу досліджуваного препарату для всіх видів тварин, на яких проводились експерименти. Обговорення отриманих даних має бути спрямоване на абсорбцію, місцеву і системну біодоступність досліджуваного препарату та його метаболітів, а також на їх кореляцію з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на тих самих видах тварин.

в) Токсикологія

Необхідно стисло описати токсичні ефекти, виявлені при відповідних дослідженнях на різних видах тварин, під такими заголовками (залежно від ситуації):

- токсичність при однократному введенні;

- токсичність при багаторазовому введенні;

- канцерогенність;

- спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна й алергізувальна дія);

- репродуктивна токсичність;

- генотоксичність (мутагенність).

7.3.6 Клінічні дослідження

Вступ:

Необхідно представити всебічне обговорення відомих ефектів досліджуваного препарату в людини, включаючи інформацію про фармакокінетику, метаболізм, фармакодинаміку, дозозалежність, безпеку, ефективність та інші фармакологічні властивості. У разі можливості слід навести стислий опис кожного із завершених клінічних досліджень. Також необхідно навести інформацію, отриману не лише в результаті клінічних випробувань, але й при будь-якому іншому застосуванні досліджуваного препарату, наприклад, дані післяреєстраційного досвіду застосування.

а) Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини

Необхідно представити стислий виклад інформації з фармакокінетики досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи таке (залежно від наявності даних):

- фармакокінетика (включаючи метаболізм, за необхідності, абсорбцію, зв'язування з білками плазми крові, розподіл та елімінацію);

- біодоступність досліджуваного препарату (абсолютна, якщо можливо, і/чи відносна) із застосуванням референтного препарату;

- фармакокінетика в популяційних підгрупах (наприклад, залежно від статі, віку та порушень функцій органів);

- взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив продуктів харчування);

- інші дані щодо фармакокінетики (наприклад, результати досліджень у різних популяційних групах, проведених у межах клінічних випробувань).

б) Безпека й ефективність

Необхідно навести у стислій формі інформацію про безпеку, фармакодинаміку, ефективність і дозозалежність ефектів кожного досліджуваного препарату (включаючи його метаболіти, якщо це вивчалося), отриману в ході проведених раніше випробувань на людині (на здорових добровольцях і/чи на хворих). Слід обговорити інтерпретацію цієї інформації. Якщо ряд клінічних випробувань уже завершений, для більш чіткого подання відомостей можна використовувати стислі зведені звіти щодо ефективності й безпеки за окремими показниками в різних підгрупах популяції за результатами різних випробувань. Також доцільно включити зведені таблиці побічних реакцій на ліки за всіма клінічними випробуваннями (включаючи випробування для всіх вивчених показань).

Слід обговорити суттєві відмінності в характері/частоті побічних реакцій на ліки як для різних показань, так і для різних підгруп популяції.

У брошурі дослідника необхідно навести опис можливих ризиків і побічних реакцій на ліки, яких можна очікувати з урахуванням попереднього досвіду застосування як досліджуваного препарату, так і подібних до нього лікарських засобів. Також слід описати запобіжні заходи чи спеціальні рекомендації, яких необхідно дотримуватися при застосуванні препарату в ході дослідження.

в) Післяреєстраційний досвід

У брошурі дослідника необхідно зазначити країни, в яких досліджуваний препарат був розміщений на ринку чи зареєстрований. В узагальненому вигляді має бути наведена будь-яка важлива інформація, отримана в ході післяреєстраційного застосування (наприклад, склад, дозування, шляхи введення та побічні реакції на препарат). У брошурі дослідника також необхідно зазначити країни, в яких заявнику було відмовлено в реєстрації досліджуваного препарату чи останній був вилучений з ринку/позбавлений реєстрації.

7.3.7 Висновок і вказівки для дослідника

У цьому розділі необхідно навести всебічне обговорення доклінічних і клінічних даних і узагальнити інформацію з різних джерел щодо різних властивостей досліджуваного препарату, наскільки це можливо. Таким чином, досліднику може бути надана найбільш Інформативна інтерпретація наявних даних, а також оцінка значимості цієї інформації для подальших клінічних випробувань.

Якщо це доречно, слід обговорити опубліковані звіти про подібні лікарські засоби. Це може надати допомогу досліднику щодо його готовності до можливих побічних реакцій на ліки чи до інших проблем при клінічних дослідженнях.

Основна мета цього розділу - допомогти досліднику отримати чітке уявлення про можливі ризики й побічні реакції, а також про спеціальні тести, спостереження та запобіжні заходи, які можуть знадобитися в ході клінічного випробування. Це чітке уявлення має бути основане на наявній інформації про фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні та клінічні властивості досліджуваного(их) препарату(ів). Клінічному досліднику також мають бути надані вказівки щодо діагностики й лікування у разі можливого передозування й побічних реакцій на ліки, що ґрунтуються на наявному клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного препарату.

7.4 Додаток 1

ЗРАЗОК ТИТУЛЬНОГО АРКУША БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)

Назва (ім'я) спонсора

Препарат:

Код дослідження:

Назва(и): хімічна, непатентована (якщо затверджена), торгова назви (якщо це допускається чинним законодавством і відповідає бажанню спонсора)

Номер видання:

Дата випуску:

Вводиться замість попереднього видання N:

Дата:

7.5 Додаток 2

ЗРАЗОК ЗМІСТУ БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)

- Гриф конфіденційності (необов'язково)

- Сторінка з підписами (необов'язково)

1. Зміст

2. Резюме

3. Вступ

4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад лікарської форми

5. Доклінічні дослідження

5.1 Доклінічна фармакологія

5.2 Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин

5.3 Токсикологія

6. Клінічні дослідження

6.1 Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини

6.2 Безпека і ефективність

6.3 Післяреєстраційний досвід застосування препарату

7. Висновок і вказівки для дослідника

NB: Посилання на 1. Публікації

2. Звіти

Посилання слід наводити в кінці кожного розділу.

Додатки (якщо є)

8.1 Вступ

Основні документи клінічного випробування - це документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення випробування та якість отриманих даних. Ці документи необхідні для доказу дотримання дослідником, спонсором і монітором положень GCP і діючих регуляторних вимог.

Основні документи необхідні також для виконання ряду інших важливих завдань. Зберігання основних документів дослідником/медичним закладом і спонсором значною мірою сприяє успішному керівництву клінічним випробуванням з боку дослідника, спонсора і монітора. Ці документи звичайно є об'єктом незалежного аудита з боку спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів у ході підтвердження правомірності проведення випробування і повноти зібраних даних.

Нижче наведено мінімальний перелік основних документів, які повинні бути розроблені. Дано пояснення мети кожного документа, зазначено, де необхідно зберігати документ: в архіві дослідника/медичного закладу та/чи в архіві спонсора. Ці документи розділяють на три категорії залежно від того, на якій стадії випробування їх необхідно створювати: 1) перед початком клінічної фази випробування; 2) у ході проведення клінічного випробування; 3) після завершення чи припинення випробування. Припустимим є об'єднання деяких документів, якщо при цьому окремі документи можуть бути легко ідентифіковані.

Основний архів (майстер-файл) випробування має бути створений на початку випробування як у дослідника/медичного закладу, так і в офісі спонсора. Випробування може бути офіційно завершене лише після того, як монітор перевірить архіви дослідника/медичного закладу й спонсора і підтвердить наявність всіх необхідних документів у відповідних архівах.

Документи (всі разом або кожен із них), зазначені в цьому керівництві, можуть бути об'єктом аудита спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів, для чого їх необхідно надавати.

8.2 Документи перед початком клінічної фази випробування

На цій стадії планування до офіційного початку клінічного випробування необхідно підготувати й розмістити документи, зазначені в таблиці 1.