НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна клінічна практика
СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008
ВСТУП
Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP) - міжнародний етичний та науковий стандарт якості планування та проведення клінічних випробувань лікарських засобів для застосуванні у людини, а також документального оформлення і наведення їх результатів. Дотримання правил належної клінічної практики для суспільства становить гарантію вірогідності результатів клінічних випробувань, безпеки суб'єктів випробувань, охорони їх прав і здоров'я відповідно до основних принципів Гельсінської декларації.
Метою керівництва ICH GCP було встановлення для країн Європейського Союзу (ЄС), Японії та Сполучених Штатів Америки єдиного стандарту, виконання якого має сприяти взаємному визнанню клінічних даних регуляторними уповноваженими органами різних держав.
Це керівництво розроблено з урахуванням чинних вимог Належної клінічної практики ЄС, Японії та Сполучених Штатів Америки, а також Австралії, Канади, Скандинавських країн і Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ).
Вимогам Належної клінічної практики необхідно дотримуватися при проведенні клінічних випробувань, результати яких планується надати до регуляторних уповноважених органів.
Крім того, принципи Належної клінічної практики можуть бути поширені на інші клінічні дослідження, при проведенні яких не можна виключити небажаний вплив на безпеку й благополуччя людини.
НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП
У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами й нормами Європейського Союзу (ЄС).
Перш ніж готовий лікарський засіб може бути виготовлений і розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений та зареєстрований. У ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - CTD). У CTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів.
Основним стандартом планування, організації та проведення клінічних досліджень на людині, а також оформлення і подання результатів цих випробувань є настанова CPMP/ICH/135/95 (E6) "Note for guidance on good clinical practice", на підставі якої і розроблена ця настанова.
У настанову внесено такі редакційні й структурні зміни:
а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Познаки та скорочення" і додаток "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6) наведені в таких розділах, пунктах і додатках цієї настанови:
- терміни і визначення з розділу 1 "Glossary" наведені в розділі 1 "Терміни та визначення понять" за англійським алфавітом, що дало можливість зберегти зіставну нумерацію термінів
- скорочення, що використовуються в настанові CPMP/ICH/135/95 (E6) і в цій настанові, містяться в розділі "Познаки та скорочення";
- основні положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), викладені у вступі (Introduction) і розділах 2-8;
б) посилання на нормативні документи, що зазначені в тексті, наведені в повному обсязі в розділі "Нормативні посилання". Поряд з посиланням на настанову з GMP, прийняту в ЄС, у тексті зроблено посилання на прийняту Мінздравом України відповідну гармонізовану настанову 42-01-2001. При наведенні в тексті настанов, прийнятих ЄС/ICH, у виносках у кінці відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку";
в) у настанові замінені слова: "настанова ICH GCP" - на "ця настанова";
"заявка на отримання торгової ліцензії" - на "заявка на реєстрацію";
"ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб";
"країна-учасниця (або регіон) ICH" - на "Україна чи відповідна держава";
"IRB/IEC" - на "експертна рада/незалежний етичний комітет";
г) замість слів "вимоги належної клінічної практики (GCP)" зазначено "принципи належної клінічної практики (GCP)". Це пов'язане з тим, що на момент введення цієї настанови її положення мають форму рекомендацій, інструкцій і повідомлень, а не вимог. Після того як на цю настанову буде зроблене відповідне посилання в технічному регламенті, її положення стануть вимогами.;
д) оскільки в Україні, на відміну.від деяких держав, що представляють сторони ICH, стоматологи мають таку ж кваліфікацію лікаря, як і фахівці в інших галузях медицини, за текстом цієї настанови, на відміну від настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), під словами "кваліфікований лікар" у відповідних випадках також слід розуміти і лікаря-стоматолога. Згідно з цим у тексті цієї настанови зроблені редакційні зміни, наприклад, замість слів "кваліфікований лікар (чи стоматолог)" зазначено "кваліфікований лікар (у тому числі стоматолог)" або "кваліфікований лікар". Якщо з тексту виключене згадування про стоматолога чи стоматологію, то у виносках в кінці відповідних сторінок наведено переклад оригінального тексту настанови.
СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ
Цей стандарт розповсюджується на всі види лікарських засобів для людини та встановлює загальні вимоги до планування, організації, проведення та документального оформлення результатів клінічних випробувань лікарських засобів для людини.
Цей стандарт рекомендується використовувати для спонсорів клінічних випробувань, контрактно-дослідницьких організацій, медичних закладів, у яких проводяться клінічні випробування, комісій з питань етики, осіб, які проводять аудит та інспектування клінічних випробувань, а також, експертів уповноваженого регуляторного органу, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів.
НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ
У цьому стандарті є посилання на такі нормативні документи:
Закон України Про лікарські засоби
Закон України Про ліцензування певних видів господарської діяльності
ДСТУ 2923-94 Засоби лікарські. Терміни та визначення
ДСТУ ISO 9001-2001 Системи управління якістю. Вимоги
ДСТУ 1.0:2003 Національна стандартизація. Основні положення
ДСТУ 1.1:2003 Національна стандартизація. Стандартизація та суміжні види діяльності. Терміни та визначення основних понять
ДСТУ 1.2:2003 Національна стандартизація. Правила розроблення національних нормативних документів
ДСТУ 1.5:2003 Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів
The ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting
(Керівництво ICH з поводження з даними щодо клінічної безпеки: Терміни і стандарти для термінової звітності)
CPMP/IGH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995
(CPMP/ICH/137/95 (E3) Керівництво щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)
CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 2002
(CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівництво з належної клінічної практики, 2002).
ПОЗНАКИ ТА СКОРОЧЕННЯ
ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я
ЄС - Європейський Союз
ADR - Adverse Drug Reaction (побічна реакція на ліки)
AE - Adverse Event (побічне явище)
CPMP - Committee for Proprietary Medicinal Products (Комітет з патентованих лікарських засобів)
CRF - Case Report Form (індивідуальна реєстраційна форма)
CRO - Contract Research Organization (контрактна дослідна організація)
GCP - Good Clinical Practice (належна клінічна практика)
GMP - Good Manufacturing Practice (належна виробнича практика)
IB - Investigator's Brochure (брошура дослідника)
ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)
IDMC - Independent Data-Monitoring Committee (комітет з незалежної оцінки результатів дослідження)
IEC - Independent Ethics Committee (незалежний етичний комітет)
IRB - Institutional Review Board (експертна рада медичного закладу)
QA - Quality Assurance (гарантія (забезпечення) якості)
QC - Quality Control (контроль якості)
SAE - Serious Adverse Event (серйозне побічне явище)
SOPs - Standard Operational Procedures (стандартні робочі методики)
WMA - World Medical Association (Всесвітня медична асоціація).
1. ТЕРМІНОЛОГІЯ
1.1 Побічна реакція на ліки (Adverse Drug Reaction - ADR)
У межах передреєстраційного клінічного дослідження нового лікарського засобу чи його вивчення за новими показниками, особливо у разі якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на ліки слід відносити всі негативні чи непередбачені реакції, пов'язані із введенням будь-якої дози лікарського засобу. Вираз "пов'язані із введенням лікарського засобу" означає, що існує хоча б мінімальна ймовірність причинно-наслідкового зв'язку між лікарським засобом і негативним проявом (побічним явищем), тобто взаємозв'язок не можна виключити.
Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні чи непередбачені ефекти, пов'язані із введенням лікарського засобу у звичайних дозах, що використовуються для профілактики, діагностики чи лікування захворювань, або з метою впливу на фізіологічні функції (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.2 Побічне явище (Adverse Event - AE)
Будь-які несприятливі клінічні прояви, виявлені у хворого чи суб'єкта випробування, якому було введено лікарський засіб, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з його застосуванням. Таким чином, побічним явищем може бути будь-який небажаний чи непередбачений симптом (включаючи патологічні зміни лабораторних показників), скарга чи захворювання, що в часі пов'язане із застосуванням лікарського (досліджуваного) препарату, незалежно від наявності причинного зв'язку з його застосуванням (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: Термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.3 Поправка (до протоколу) (Amendment (to the protocol)
Див. термін "поправка до протоколу".
1.4 Діючі регуляторні вимоги (Applicable Regulatory Requirement(s)
Будь-який(і) закон(и) і положення нормативних документів, що регулюють проведення клінічних випробувань досліджуваних препаратів.
1.5 Схвалення (експертної ради медичного закладу) (Approval (in relation to Institutional Review Boards)
Прийнятий експертною радою медичного закладу висновок, що підтверджує факт проведення експертизи клінічного випробування і є дозволом на його проведення в цьому медичному закладі згідно з інструкціями експертної ради медичного закладу, а також правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.
1.6 Аудит (Audit)
Систематична й незалежна перевірка документації та діяльності залучених у проведення клінічного випробування сторін, що проводиться для підтвердження факту здійснення цієї діяльності, а також для оцінки відповідності процедур збору, обробки й подання даних вимогам протоколу дослідження, стандартних операційних процедур спонсора, належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
1.7 Сертифікат аудита (Audit Certificate)
Документ, складений аудитором на підтвердження факту проведення аудита.
1.8 Звіт про аудит (Audit Report)
Письмовий висновок про результати аудита, складений аудитором спонсора.
1.9 Документальний слід (Audit Trail)
Документація, що дозволяє відновити хід подій.
1.10 Сліпий/замаскований метод (Blinding/Masking)
Метод, при якому одній чи більше стороні, що бере участь у клінічному випробуванні, не відомо, яке лікування призначене. Простий сліпий метод передбачає непоінформованість суб'єктів дослідження про призначений їм вид лікування, в той час як подвійний сліпий метод, як правило, передбачає непоінформованість суб'єктів випробування, дослідників, осіб, що здійснюють моніторинг, і в деяких випадках - осіб, які виконують статистичну обробку даних.
1.11 Індивідуальна реєстраційна форма (Case Report Form - CRF)
Друкований, електронний чи оптичний документ, призначений для внесення в нього всієї інформації, що передбачена протоколом дослідження й підлягає передачі спонсору, щодо кожного суб'єкта випробування.
1.12 Клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study)
Будь-яке дослідження на людях - суб'єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних і/або інших фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/чи ефективності. Терміни "клінічне випробування" і "клінічне дослідження" - синоніми.
1.13 Звіт про клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study Report)
Наведені в письмовій формі результати випробування/дослідження на людині будь-якого терапевтичного, профілактичного чи діагностичного засобу. Звіт містить опис клінічних і статистичних методів, а також наведені. в наочній формі результати аналізу даних дослідження (див. керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування").
1.14 Препарат порівняння (Comparator (Product))
Досліджуваний препарат або препарат, що перебуває на ринку, тобто активний контроль, або плацебо, використовувані для порівняння в межах клінічного випробування.
1.15 Відповідність (щодо клінічних випробувань) (Compliance (in relating to trials)
Точне дотримання всіх вимог, пов'язаних із клінічним випробуванням, вимог належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
1.16 Конфіденційність (Confidentiality)
Збереження в таємниці від неуповноважених осіб інформації, що належить спонсорові чи дозволяє встановити особистість суб'єкта випробування.
1.17 Договір (Contract)
Письмова, датована й підписана угода між двома чи більше сторонами, що визначає будь-які домовленості щодо розподілу обсягу робіт і обов'язків, а також, якщо доречно, фінансових питань. Основою договору може бути протокол дослідження.
1.18 Координаційний комітет (Coordinating Committee)
Комітет, який може бути організований спонсором для координації проведення багатоцентрового клінічного випробування.
1.19 Дослідник-координатор (Coordinating Investigator)
Дослідник, який відповідає за координацію діяльності дослідників у різних центрах, що беруть участь у багатоцентровому клінічному випробуванні.
1.20 Контрактна дослідницька організація (Contract Research Organization - CRO)
Фізична особа чи організація (комерційна, науково-дослідна чи інша), яка в межах договору зі спонсором виконує один чи більше його обов'язків або одну чи більше функцію, пов'язані з проведенням клінічного випробування.
1.21 Прямий доступ (Direct Access)
Дозвіл на вивчення, аналіз, перевірку та копіювання будь-яких записів і звітів, необхідних для оцінки клінічного випробування. Всі особи, які мають право прямого доступу (наприклад, національні чи зарубіжні регуляторні уповноважені органи, особи, що здійснюють моніторинг, і аудитори спонсора), мають вживати оптимальних заходів обережності для дотримання нормативних вимог щодо збереження анонімності суб'єктів випробування та конфіденційності інформації, що належить спонсору.
1.22 Документація (Documentation)
Усі записи в будь-якій формі (наприклад, записи на паперових, електронних, магнітних або оптичних носіях, сканограми, рентгенівські плівки, електрокардіограми тощо), які описують або реєструють методи, проведення та/чи результати клінічного випробування, фактори, що вплинули на випробування, і виконані дії.
1.23 Основні документи (Essential Documents)
Документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення дослідження та якість отриманих даних (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").
1.24 Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP)
Стандарт планування, проведення, виконання, моніторингу, аудита і документального оформлення клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів. Він є гарантією вірогідності й точності отриманих даних і наведених результатів, захищеності прав і здоров'я суб'єктів дослідження, а також дотримання конфіденційності щодо них.
1.25 Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження (комітет з оцінки результатів і безпеки дослідження, комітет з моніторингу дослідження, комітет з оцінки результатів дослідження) (Independent Data-Monitoring Committee - IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)
Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження, що може бути організований спонсором для періодичного розгляду ходу клінічного випробування, даних щодо безпеки лікарського засобу, основних показників його ефективності, а також для підготовки рекомендацій для спонсора щодо продовження, зміни чи припинення випробування.
1.26 Незаінтересований свідок (Impartial Witness)
Фізична особа, непричетна до проведення клінічного випробування, на яку не можуть чинити тиску учасники клінічного випробування, і яка у разі якщо суб'єкт випробування чи його законний представник не вміють або не можуть читати, присутня під час отримання інформованої згоди й зачитує текст форми згоди та іншу інформацію, надану суб'єкту випробування.
1.27 Незалежний етичний комітет (Independent Ethics Committee - IEC)
Незалежний орган (експертна рада чи комітет, що діє на рівні медичного закладу, регіону, країни чи співтовариства держав), до складу якого входять медичні наукові фахівці та представники інших спеціальностей, і який відповідає за забезпечення прав, безпеки і благополуччя суб'єктів випробування; за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду й схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо протоколу випробування, відповідності дослідників, матеріально-технічного забезпечення медичного закладу, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та її документального оформлення.
Хоча правовий статус, склад, функції, діяльність незалежного етичного комітету, а також регуляторні вимоги щодо нього можуть відрізнятися в різних країнах, однак вони не повинні суперечити положенням належної клінічної практики, викладеному у цьому керівництві.
1.28 Інформована згода (Informed Consent)
Процедура, за допомогою якої суб'єкт добровільно підтверджує свою згоду на участь у певному клінічному випробуванні після ознайомлення з усіма особливостями дослідження, які можуть вплинути на його рішення. Інформована згода документально оформляється за допомогою підписання і датування форми згоди.
1.29 Інспекція (Inspection)
Офіційна перевірка представником регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) документів, матеріально-технічних засобів, записів, а також інших матеріалів, які розглядаються представником уповноваженого органу як ті, що стосуються клінічного випробування, і які можуть перебувати в медичному закладі, у спонсора та/чи в контрактній дослідницькій організації, а також в інших закладах на розсуд регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
1.30 Медичний заклад (Institution (medical))
Будь-яке приватне або державне підприємство чи відомство, чи медичний (у тому числі стоматологічний) заклад, у якому проводиться клінічне випробування.
1.31 Експертна рада медичного закладу (експертна рада) (Institutional Review Board - IRB)
Незалежний орган, до складу якого входять медичні та наукові фахівці, а також представники інших спеціальностей, який відповідає за забезпечення прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування, в тому числі шляхом розгляду, схвалення і перегляду протоколу дослідження і поправок до нього, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та його документального оформлення.
1.32 Проміжний звіт про клінічне випробування/дослідження (Interim Clinical Trial/Study Report)
Звіт про проміжні результати та їх оцінку, оснований на аналізі, проведеному в ході клінічного випробування.
1.33 Досліджуваний препарат (Investigation Product)
Лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення чи використовується для контролю у межах клінічного випробування, в тому числі лікарський засіб, дозволений до медичного застосування, у разі, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняється від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням.
1.34 Дослідник (Investigator)
Фізична особа, яка несе відповідальність за проведення клінічного випробування в медичному закладі. Якщо випробування проводиться колективом співробітників медичного закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник колективу. Див. також термін "субдослідник".
1.35 Дослідник/медичний заклад (Investigator/Institution)
Термін, що означає "дослідник і/чи медичний заклад залежно від діючих регуляторних вимог".
1.36 Брошура дослідника (Investigator's Brochure - IB)
Реферативний виклад результатів клінічного і доклінічного вивчення лікарського засобу, значимих для його дослідження на людині (див. розділ 7 "Брошура дослідника").
1.37 Законний представник (Legally Acceptable Representative)
Фізична чи юридична особа чи інша організація, що має законне право дати від імені потенційного суб'єкта випробування згоду на участь у клінічному дослідженні.
1.38 Моніторинг (Monitoring)
Процедура нагляду за ходом клінічного випробування і забезпеченням його проведення, за збором даних і поданням результатів дослідження згідно з протоколом, стандартними операційними процедурами, належною клінічною практикою і діючими регуляторними вимогами.
1.39 Звіт щодо моніторингу (Monitoring Report)
Письмовий звіт монітора спонсору про кожний візит на клінічну базу і/чи переговори/переписку відповідно до стандартних операційних процедур спонсора.
1.40 Багатоцентрове клінічне випробування (Multicentre Trial)
Клінічне випробування, що проводиться за єдиним протоколом більше ніж на одній клінічній базі й, отже, більше ніж одним дослідником.
1.41 Неклінічне дослідження (доклінічне дослідження) (Nonclinical Study)
Біомедичні дослідження, що не включають експериментів на людині.
1.42 Рішення незалежного етичного комітету (Opinion (in relation to Independent Ethics Committee)
Висновок і/або рекомендації незалежного етичного комітету.
1.43 Вихідний (первинний) медичний документ (Original Medical Record)
Див. термін "первинні документи".
1.44 Протокол (Protocol)
Документ, що описує завдання, дизайн, методологію, статистичні аспекти та організацію випробування. Крім того, протокол звичайно містить отримані раніше дані й обґрунтування дослідження, однак ці розділи можуть бути наведені в інших документах, на які робляться посилання у протоколі випробування. У межах цього керівництва ICH GCP термін "протокол" означає як сам протокол, так і поправки до нього.
1.45 Поправка до протоколу (Protocol Amendment)
Письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу.
1.46 Забезпечення якості (Quality Assurance - QA)
Комплекс планомірних і систематичних заходів, передбачених для забезпечення дотримання правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог у ході проведення клінічного випробування, збору даних, документального оформлення (записів) і подання результатів дослідження.
1.47 Контроль якості (Quality Control - QC)
Методи і заходи, що є частиною системи забезпечення якості та використовуються для перевірки якості діяльності, здійснюваної в межах випробування.
1.48 Рандомізація (Randomization)
Процес розподілу суб'єктів випробування за основними і контрольними групами випадково, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість.
1.49 Регуляторні уповноважені органи (Regulatory Authorities)
Органи, що мають право здійснювати регуляторні функції. У межах цього керівництва ICH GCP термін "регуляторні уповноважені органи" означає регуляторні органи, уповноважені розглядати надані їм клінічні дані, а також проводити інспекції (див. пункт 1.29). Іноді їх називають компетентними уповноваженими органами.
1.50 Серйозне побічне явище чи серйозна побічна реакція на ліки
(Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)
Будь-який несприятливий клінічний прояв, незалежно від доз лікарського засобу:
- призводить до смерті;
- становить загрозу для життя;
- потребує госпіталізації чи її продовження;
- призводить до стійкої чи вираженої непрацездатності/інвалідності;
- є вродженою аномалією/вадою розвитку
(див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.51 Первинні дані (Source Data)
Уся необхідна для відтворення картини клінічного випробування та його оцінки інформація, що міститься у вихідних записах чи їх засвідчених копіях, які відображають результати клінічного обстеження, спостереження чи інших дій у межах дослідження. Первинні дані містяться в первинних документах (оригіналах або їх засвідчених копіях).
1.52 Первинні документи (Source Documents)
Дійсні документи, дані й записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні картки, лабораторні записи, службові записки, щоденники суб'єктів або контрольні таблиці для оцінки, журнали видачі медикаментів, роздруківки приладів, верифіковані й засвідчені копії чи розшифрування фонограм, мікрофіші, фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та відділенні інструментальної діагностики, які,. беруть участь у клінічному випробуванні).
1.53 Спонсор (Sponsor)
Фізична особа, компанія, установа чи організація, що приймає рішення про початок клінічного випробування і несе відповідальність за його організацію, контроль і/чи фінансування.
1.54 Спонсор-дослідник (Sponsor-Investigator)
Особа, що одноосібне чи у співробітництві з іншими особами організовує і проводить клінічне випробування, під безпосереднім керівництвом якої досліджуваний препарат вводиться чи видається суб'єкту випробування, або приймається останнім. Цей термін поширюється лише на фізичних осіб (не стосується компаній чи відомств). Обов'язки спонсора-дослідника включають як обов'язки спонсора; так і обов'язки дослідника.
1.55 Стандартні операційні процедури (СОП) (Standard Operating Procedures - SOPs)
Докладні письмові інструкції, що забезпечують однаковість виконання певних функцій.
1.56 Субдослідник (Subinvestigator)
Будь-який член дослідницького колективу (наприклад, інтерн, ординатор, науковий співробітник), що перебуває в підпорядкуванні у дослідника й уповноважений ним для виконання процедур клінічного випробування та/чи прийняття відповідальних рішень. Див. також термін "дослідник".
1.57 Суб'єкт/суб'єкт випробування/досліджуваний (Subject/Trial Subject)
Особа, яка бере участь у клінічному випробуванні, що або приймає досліджуваний препарат, або включається у групу контролю.
1.58 Ідентифікаційний код суб'єкта (Subject identification Code)
Унікальний ідентифікатор, що присвоюється дослідником кожному суб'єкту випробування для забезпечення його анонімності та використовується замість прізвища у звітах про побічні явища і/чи інших звітах щодо випробування.
1.59 Місце випробування (клінічна база) (Trial Site)
Місце(я), де виконується діяльність, що пов'язана з безпосереднім проведенням клінічного випробування.
1.60 Непередбачена побічна реакція на ліки (Unexpected Adverce Drug Reaction)
Побічна реакція, характер або тяжкість якої не відповідає наявній інформації про препарат (наприклад, брошурі дослідника у разі незареєстрованого досліджуваного препарату чи листку-вкладишу, інструкції з медичного застосування і стислій характеристиці у разі зареєстрованого лікарського засобу) (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.61 Вразливі суб'єкти (Vulnerable Subjects)
Особи, чия добровільна згода на участь у клінічному випробуванні може бути результатом їх надмірної заінтересованості, пов'язаної з обґрунтованими чи необґрунтованими уявленнями про переваги участі в дослідженні чи про санкції з боку керівництва у разі відмови від участі. До вразливих суб'єктів належать, зокрема, представники підлеглої ланки ієрархічних організацій: учні вищих і середніх медичних (у тому числі тих, що спеціалізуються в галузі стоматології) і фармацевтичних навчальних закладів, персонал клінік і лабораторій, співробітники фармацевтичних компаній, а також службовці збройних сил і ув'язнені. Крім того, до вразливих, суб'єктів належать пацієнти з невиліковними захворюваннями, особи, які проживають у будинках пристарілих, безробітні та малозабезпечені, пацієнти, які перебувають у стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, представники національних меншостей, бездомні, бродяги, біженці, неповнолітні, а також особи, не здатні дати інформовану згоду.
1.62 Благополуччя (суб'єктів випробування) (Well-being (of the trial subjects)
Фізичне і психічне благополуччя суб'єктів, які беруть участь у клінічних випробуваннях
2. ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ
2.1 Клінічні випробування слід проводити згідно з етичними принципами Гельсінської декларації, правилами належної клінічної практики. і діючими регуляторними вимогами.
2.2 До початку клінічного випробування має бути проведена оцінка співвідношення ризику, що передбачається, і незручностей з очікуваною користю для суб'єкта випробування та суспільства. Клінічне випробування може бути почате й продовжене лише в тому разі, якщо очікувана користь виправдовує ризик.
2.3 Права, безпека і благополуччя суб'єктів випробування важливіші - від інтересів науки і суспільства.
2.4 Наявних даних доклінічного і клінічного вивчення досліджуваного препарату має бути достатньо для обґрунтування клінічного випробування, що планується.
2.5 Клінічне випробування має бути науково обґрунтоване, докладно і чітко описане у протоколі.
2.6 Випробування слід проводити відповідно до протоколу, щодо якого заздалегідь отримане схвалення/позитивне рішення експертної ради медичного закладу/незалежного етичного комітету.
2.7 Лише кваліфікований лікар або стоматолог може взяти на себе відповідальність за надання суб'єктам випробування медичної допомоги і прийняття рішень медичного характеру.
2.8 Усі особи, що беруть участь у проведенні клінічного випробування, повинні мати освіту, професійну підготовку й досвід, що відповідають виконуваним функціям.
2.9 До включення суб'єкта у клінічне випробування необхідно отримати його добровільну інформовану згоду.
2.10 Реєструвати, обробляти і зберігати всю інформацію, що отримують в ході клінічного випробування, слід таким чином, щоб забезпечити коректне подання, інтерпретацію та верифікацію даних.
2.11 Необхідно забезпечити конфіденційність документів, що дозволяють установити особистість суб'єкта, при дотриманні прав на недоторканність приватного життя та конфіденційність згідно з відповідними регуляторними вимогами.
2.12 Виробництво й зберігання досліджуваних препаратів, а також поводження з ними слід здійснювати відповідно до правил належної виробничої практики (GMP). Препарати необхідно застосовувати відповідно до затвердженого протоколу.
2.13 Слід використовувати систему процедур, що забезпечують якість клінічного випробування у всіх його аспектах.
3. ЕКСПЕРТНА РАДА МЕДИЧНОГО ЗАКЛАДУ/НЕЗАЛЕЖНИЙ ЕТИЧНИЙ КОМІТЕТ
3.1. Обов'язки
3.1.1 Основним завданням експертної ради/незалежного етичного комітету є захист прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування. Особливу увагу слід приділяти тим випробуванням, учасниками яких можуть бути вразливі суб'єкти.
3.1.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має отримувати на розгляд такі документи:
протокол(и) випробування/поправку(и) до протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та її (їх) подальші редакції, які пропонує дослідник для використання при випробуванні, методики залучення суб'єктів (наприклад, рекламні оголошення) та інші надавані суб'єктам письмові матеріали, брошуру дослідника (IB), наявну інформацію щодо безпеки, інформацію про виплати й компенсації суб'єктам,curriculum vitae дослідника на даний момент і/чи іншу документацію, що підтверджує його кваліфікацію, а також будь-які інші документи, що можуть знадобитися експертній раді/незалежному етичному комітету для виконання своїх обов'язків.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має обов'язок розглянути питання про проведення клінічного випробування в оптимальний термін і дати висновок у письмовому вигляді, однозначно зазначаючи назву дослідження, розглянуті документи й дату одного із можливих рішень:
- схвалення/позитивного рішення;
- вимоги про внесення змін для отримання схвалення/позитивного рішення;
- відмови у схваленні/негативного рішення;
- скасування/призупинення даного раніше схвалення/позитивного рішення.
3.1.3 Експертна рада/незалежний етичний комітет має оцінити кваліфікацію дослідника на підставі його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншої необхідної документації, отриманої за запитом експертної ради/незалежного етичного комітету.
3.1.4 У процесі дослідження експертна рада/незалежний етичний комітет має періодично розглядати документацію з частотою, що залежить від ступеня ризику, якому піддаються суб'єкти випробування, але не рідше одного разу на рік.
3.1.5 Експертна рада/незалежний етичний комітет може вимагати, щоб суб'єктам випробування, крім інформації, зазначеної в п. 4.8.10, були надані додаткові дані про дослідження, якщо на думку експертної ради/незалежного етичного комітету це необхідно для захисту прав, безпеки та/чи благополуччя суб'єктів.
3.1.6 Якщо згоду на участь суб'єкта в нетерапевтичному випробуванні дає його законний представник (див. п. 4.8.12 і 4.8.14), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до подібних клінічних випробувань.
3.1.7 Якщо в протоколі зазначено про неможливість отримання згоди на участь у дослідженні в суб'єкта випробування чи його законного представника (див. п. 4.8.15) до моменту включення суб'єкта в дослідження (наприклад, терапія станів, що потребують невідкладної медичної допомоги), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до таких клінічних випробувань.
3.1.8 Експертна рада/незалежний етичний комітет має розглядати порядок і суми виплат суб'єктам випробування, щоб переконатися у відсутності як необґрунтованої заінтересованості, так і примусу суб'єктів. Суми виплат мають бути пропорційні тривалості участі суб'єкта у випробуванні й не можуть повністю залежати від того, чи брав суб'єкт участь у дослідженні протягом усього встановленого протоколом терміну.
3.1.9 Експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що інформація щодо матеріальної винагороди суб'єктів, включаючи методи, суми й порядок виплат, повністю відображена у формі письмової інформованої згоди та/чи іншій письмовій інформації, що надається суб'єктам. Необхідно зазначити, на яких етапах дослідження будуть проводитися виплати, і навести їх суми.
3.2. Склад, функції та діяльність
3.2.1 До експертної ради/незалежного етичного комітету має входити достатня кількість осіб, які мають необхідний сумарний досвід і кваліфікацію для експертної оцінки наукових, медичних і етичних аспектів планованого випробування. Рекомендується включення до складу експертної ради/незалежного етичного комітету:
а) принаймні, п'яти членів;
б) принаймні, одного члена, який не є науковцем;
в) принаймні, одного члена, який не є співробітником медичного закладу/місця випробування.
Лише члени експертної ради/незалежного етичного комітету, що не залежать від дослідника або спонсора випробування, можуть брати участь у голосуванні при ухваленні рішення щодо цього дослідження.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має вести список своїх членів із зазначенням їх кваліфікації.
3.2.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має здійснювати свої функції відповідно до письмових стандартних операційних процедур, вести письмові протоколи в ході своєї діяльності й протоколювати свої засідання. Його діяльність повинна відповідати правилам належної клінічної практики і діючим регуляторним вимогам.
3.2.3 На своїх офіційних засіданнях експертна рада/незалежний етичний комітет має приймати рішення за наявності кворуму, визначеного у відповідній стандартній процедурі.
3.2.4 Лише ті члени експертної ради/незалежного етичного комітету, які беруть участь у розгляді та обговоренні, можуть брати участь у голосуванні/висловлювати свої думки та/чи давати рекомендації.
3.2.5 Дослідник може надавати інформацію щодо будь-яких аспектів випробування, однак він не повинен брати участь ні в дебатах експертної ради/незалежного етичного комітету, ні в голосуванні/ухваленні рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.
3.2.6 Експертна рада/незалежний етичний комітет може звертатися за допомогою до незалежних експертів щодо спеціальних питань.
3.3 Процедури
Експертна рада/незалежний етичний комітет має розробити, документально оформити і дотримуватися стандартних операційних процедур, які мають включати:
3.3.1 Склад експертної ради/незалежного етичного комітету (прізвища і кваліфікацію осіб, які входять до нього) із зазначенням уповноваженого органу, що його заснував.
3.3.2 Складання графіка засідань, оповіщення про них членів і проведення засідань.
3.3.3 Первинний і повторний розгляд документації щодо випробування.
3.3.4 Визначення періодичності розгляду документації щодо дослідження за необхідності.
3.3.5 Розгляд за спрощеною процедурою та схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо незначного(их) зміни (змін) у ході дослідження, раніше схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом.
3.3.6 Зазначення того, що жоден суб'єкт не може бути включений у випробування раніше, ніж експертна рада/незалежний етичний комітет видасть письмове схвалення/позитивне рішення щодо клінічного випробування.
3.3.7 Зазначення щодо неприпустимості відхилень від протоколу чи його змін без попереднього письмового схвалення/позитивного рішення щодо відповідних поправок експертною радою/незалежним етичним комітетом, за винятком тих випадків, коли зміни спрямовані на усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, або коли вони стосуються лише адміністративних і матеріально-технічних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону) (див. п. 4.5.2)
3.3.8 Зазначення того, що дослідник повинен вчасно повідомляти експертну раду/незалежний етичний комітет про такі події:
а) про відхилення від протоколу чи зміни протоколу з метою усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування (див. п. 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);
б) про обставини, що підвищують ступінь ризику для суб'єктів і/чи істотно впливають на проведення клінічного випробування (див. п. 4.10.2);
в) про всі серйозні й непередбачені побічні реакції на ліки;
г) про появу нових даних, які можуть свідчити про несприятливий вплив на безпеку суб'єктів випробування або вплинути на хід дослідження в цілому.
3.3.9 Зазначення того, що експертна рада/незалежний етичний комітет має вчасно в письмовому вигляді повідомити дослідника/медичний заклад:
а) про свої рішення/висновки щодо випробування;
б) про причини цих рішень/висновків;
в) про процедури оскарження цих рішень/висновків.
3.4 Документи
Експертна рада/незалежний етичний комітет має зберігати всі документи, що стосуються дослідження (наприклад, письмові стандартні операційні процедури, списки членів із зазначенням роду діяльності та місця роботи, подані на розгляд документи, протоколи засідань і кореспонденцію) протягом, принаймні, трьох років після завершення дослідження і надавати їх на вимогу регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
Дослідники, спонсори, регуляторні уповноважені органи можуть запросити в експертної ради/незалежного етичного комітету його письмові стандартні операційні процедури і списки його членів.
4. ДОСЛІДНИК
4.1 Кваліфікація та обов'язки дослідника
4.1.1 Дослідник(и) повинен (повинні) мати освіту, професійну підготовку та досвід, що дозволяють йому (їм) взяти на себе відповідальність за належне проведення клінічного випробування. Дослідник повинен мати кваліфікацію, що відповідає діючим регуляторним вимогам і підтверджується його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншими необхідними документами, що пред'являються на вимогу спонсора, експертної ради/незалежного етичного комітету і/чи регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
4.1.2 Дослідник повинен уважно ознайомитися зі способом належного застосування досліджуваного(их) препарату(ів) відповідно до протоколу, поточної редакції брошури дослідника, інформації про препарат та інших джерел інформації, отриманих від спонсора.
4.1.3 Дослідник повинен знати й дотримуватися правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
4.1.4 Дослідник/медичний заклад не повинні перешкоджати проведенню моніторингу й аудита спонсором, а також інспекції з боку відповідного(их) регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
4.1.5 Дослідник повинен вести список відповідних кваліфікованих співробітників, яким він передає важливі обов'язки, пов'язані із проведенням випробування.
4.2 Можливості дослідника
4.2.1 Дослідник повинен мати можливість довести (наприклад, на підставі ретроспективних даних) свою здатність набрати протягом встановленого терміну необхідну кількість суб'єктів, які відповідають критеріям відбору.
4.2.2 Дослідник повинен мати достатньо часу, щоб належним чином провести і завершити дослідження протягом встановленого терміну.
4.2.3 Дослідник повинен мати у своєму розпорядженні достатню кількість кваліфікованих співробітників і відповідні матеріально-технічні засоби протягом усього передбачуваного терміну дослідження для проведення його належним чином і безпечно.
4.2.4 Дослідник має гарантувати, що весь персонал, який бере участь у випробуванні, ознайомлений із протоколом, інформацією про. досліджуваний(і) препарат(и), а також зі своїми функціями й обов'язками у випробуванні.
4.3 Медична допомога суб'єктам випробування
4.3.1 Кваліфікований лікар (або стоматолог), що є дослідником або субдослідником, повинен відповідати за всі рішення з питань щодо надання відповідної медичної допомоги у межах дослідження.
4.3.2 Протягом і після закінчення участі суб'єкта у випробуванні дослідник/медичний заклад повинні забезпечити надання суб'єкту необхідної медичної допомоги у разі будь-яких виявлених у ході дослідження негативних проявів, включаючи клінічно значимі зміни лабораторних показників. Дослідник/медичний заклад зобов'язані повідомити суб'єкта про необхідність лікування інтеркурентного(их) захворювання(нь), виявленого(их) у ході випробування.
4.3.3 Досліднику рекомендується повідомити участкового лікаря (лікуючого лікаря) про участь суб'єкта у випробуванні, якщо суб'єкт перебуває під наглядом цього лікаря і не заперечує проти повідомлення. останнього.
4.3.4 Хоча суб'єкт випробування і не зобов'язаний повідомляти про причини, що спонукали його достроково перервати участь у випробуванні, дослідник повинен спробувати з'ясувати ці причини, не порушуючи при цьому прав суб'єкта.
4.4 Контакти з експертною радою/незалежним етичним комітетом
4.4.1 Дослідник/медичний заклад можуть починати випробування лише після того, як експертна рада/незалежний етичний комітет дасть письмове схвалення/позитивне рішення із зазначенням дати щодо протоколу випробування, форми письмової інформованої згоди, її нових редакцій, методик залучення суб'єктів до участі в дослідженні (наприклад, рекламні оголошення) та іншої письмової інформації, призначеної для суб'єктів випробування.
4.4.2 Разом з іншими документами дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету копію брошури дослідника в поточній редакції. Якщо брошура дослідника актуалізується в процесі випробування, дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету примірник брошури дослідника в новій редакції.
4.4.3 Під час проведення дослідження дослідник/медичний заклад повинні надавати експертній раді/незалежному етичному комітету всі документи, що підлягають розгляду.
4.5 Дотримання протоколу
4.5.1 Дослідник/медичний заклад повинні проводити випробування відповідно до протоколу, погодженого зі спонсором і, за необхідності, з регуляторним(и) уповноваженим(и) органом(ами) і схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом. Дослідник/медичний заклад і спонсор на підтвердження досягнутої домовленості підписують протокол або окремий договір.
4.5.2 Дослідник не повинен допускати ніяких відхилень від протоколу чи вносити в нього зміни без згоди спонсора і без попереднього розгляду та документально оформленого схвалення/позитивного рішення щодо поправки експертної ради/незалежного етичного комітету, крім випадків, коли необхідно усунути безпосередню небезпеку, що загрожує суб'єктам випробування, або коли зміни стосуються лише матеріально-технічних чи адміністративних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону).
4.5.3 Дослідник або призначена ним особа зобов'язані реєструвати і пояснювати будь-яке відхилення від затвердженого протоколу.
4.5.4 Дослідник може відхилитися від протоколу або внести в нього зміни для усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, без попереднього схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. У найкоротший термін опис допущеного відхилення чи зміни,, їх причини й, за необхідності, пропонована(і) поправка(и) до протоколу повинні бути надані:
а) експертній раді/незалежному етичному комітету для розгляду і схвалення/позитивного рішення;
б) спонсору для узгодження;
в) регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам), якщо потрібно.
4.6 Досліджуваний(і) препарат(и)
4.6.1 Відповідальність за облік досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування покладається на дослідника/медичний заклад.
4.6.2 Якщо це дозволено/необхідно, дослідник/медичний заклад можуть/повинні передати деякі чи всі обов'язки щодо обліку досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування відповідному фармацевту чи іншій особі, що перебуває під контролем дослідника/медичного закладу.
