Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

Невдача АРТ визначається за наступними критеріями: вірусне навантаження, рівень клітин CD4, а також на підставі клінічних даних.

Вірусологічна невдача

- Нездатність досягти зменшення вірусного навантаження до рівня нижче 50 копій/мл через 24 тижня лікування розцінюється як вірусологічна невдача.

- На ризик вірусологічної невдачі вказує ВН на рівні вище 1000 копій на 4-8 тижні АРТ.

- Якщо через 24 тижні лікування ВН лишається визначальною (вище 50 копій/мл), необхідно виключити наступні причини вірусолонічної невдачі лікування: низький рівень прихильності, недостатня концентрація АРВ препарату внаслідок порушення всмоктування чи лікарських взаємодій.

- При проведенні АРТ потрібен ретельний контроль та підтримка прихильного ставлення, оцінка та прогнозування лікарських взаємодій, а при можливості - здійснення моніторингу терапевтичних рівнів (МТР) антиретровірусних препаратів.

- Якщо вищенаведених причин вірусологічної невдачі не виявлено, слід розглянути можливість змінити схему АРТ, тобто призначити схему другого ряду.

- Треба взяти до уваги, що так звані "бліпи" ВН - незначні підвищення ВН з рівня нижче порога чутливості тест-системи приблизно до 1000 копій/мл, можуть мати місце без виникнення стійкого штаму вірусу, проте вказують на необхідність обговорення з пацієнтом прихильності до АРТ. У такій ситуації також може бути корисним МТР препаратів АРТ. "Бліп" підлягає контролю через 2-4 тижні.

- У випадку встановленої вірусологічної невдачі лікування ключовим питанням є, наскільки небезпечне продовження попередньої схеми АРТ. У першу чергу підлягають зміні схеми на підставі ННІЗТ: застосування неефективної схеми вже за кілька тижнів може спричинити розвиток стійкості до інших компонентів схеми (НІЗТ) і значно обмежити терапевтичний вибір щодо наступних схем лікування.

- ВН є найпершим індикатором успіху або невдачі лікування.

Дещо запізнюється по відношенню до ВН відповідь зростання кількості лімфоцитів CD4 (або його відсутність). Таким чином, ВН слід розглядати у сукупності з рівнем клітин CD4. У деяких випадках (особливо при застосуванні комбінації TDF + ddI) має місце парадоксальна реакція: наявність вірусологічної ефективності у поєднанні з погіршенням імунологічного показника CD4. У випадку вірусологічно ефективної АРТ на фоні імунологічної або клінічної невдачі лікування доцільність зміни схеми АРТ не є доведеною. Подібні випадки вимагають залучення національних експертів з АРТ для реалізації індивідуального підходу до лікування.

Імунологічна невдача

- Якщо визначення ВН не є доступним, як показник успіху або невдачі лікування, слід використовувати відповідь зростання кількості клітин CD4.

- Нездатність підвищити рівень клітин CD4 більше ніж на 50 клітин/куб. мм протягом першого року АРТ вважається імунологічною невдачею. (В середньому приріст рівня клітин CD4 становить 100-150 клітин/куб. мм на рік у пацієнтів, що раніше не отримували лікування, тобто "наївних").

- Якщо рівень клітин CD4 не підвищився протягом 9 місяців від початку АРТ, слід обміркувати можливість призначення АРТ другого ряду. У такій ситуації досить цінним є визначення ВН: ВН нижче порога чутливості тест системи свідчить про доцільність збереження призначеної схеми, ВН > 50 копій/мл вказує на імунологічну невдачу та необхідність призначення схеми другого ряду та/або перевірки прихильності пацієнта.

- Якщо рівень клітин CD4 не підвищився за шість місяців, слід повторно оцінити та забезпечити прихильне ставлення до лікування.

Клінічна невдача

- Про клінічну невдачу свідчить розвиток опортуністичої інфекції або пов'язаного з ВІЛ захворювання після достатньо тривалого проведення АРТ (обережно: протягом перших трьох місяців лікування це може бути проявом синдрому відновлення імунної системи (СВІС), особливо у разі початку АРТ при рівні CD4 < 50 клітин/мм, див. розділ 11). Велику цінність для прийняття рішення стосовно схеми другого ряду в подібних клінічних ситуаціях має показник ВН.

Показання до застосування схем лікування другого ряду:

- Доведена неефективність АРТ першого ряду, що визначається вірусологічними і/або імунологічними і/або клінічними критеріями.

Рішення про зміну АРТ приймає лікар, що лікує хворого на підставі:

- Результатів ВН* (якщо проводиться);

- Результатів визначення кількості CD4* у динаміці;

- Аналізу результатів клініко-лабораторного обстеження.

- Схема АРТ другого ряду рекомендована тільки у разі доведеної невдачі лікування (див. розділ 8).

- Початок лікування за схемою другого ряду має супроводжуватися наполегливими зусиллями щодо повторної оцінки та підтримки прихильності (див. розділ 4.3)

- Доцільною є заміна всіх препаратів схеми, тобто зміна всієї схеми лікування (за винятком схем першого ряду з LPV/rtv).

- Мінімальною зміною для схеми другого ряду є два нові препарати. У разі підозрюваної стійкості ніколи не слід обмежуватися заміною лише одного препарату (за винятком схем першого ряду з LPV/rtv).

- Для застосування в якості схеми АРТ другого ряду рекомендована комбінація препарату класу ІП, який характеризується високим генетичним бар'єром щодо резистентності, як правило, з двома іншими препаратами класу НІЗТ.

- Якщо схеми другого ряду починають одразу, без переривання АРТ, ризику виникнення нових точкових мутацій немає.

- У випадку переривання АРТ при одночасному припиненні прийому всіх препаратів схеми на підставі ННІЗТ через тривалий період напіввиведення EFV та NVP, концентрації вищезазначених препаратів у крові лишатимуться на вимірюваних рівнях, в той час, коли НІЗТ вже еліміновані з організму, що, в свою чергу, може зумовити виникнення точкових мутацій.

- У випадку переривання схеми на підставі ННІЗТ, рекомендовано припинити спочатку ННІЗТ, а через сім днів - НІЗТ.

- Якщо схема першого ряду включала ZDV + ЗТС, в схемі другого ряду може бути використана комбінація ddI + ABC, TDF + ABC (або ddI + TDF за умов ретельного моніторингу, враховуючи підвищений ризик розвитку панкреатиту, причому доза ddI у комбінації з TDF має бути зменшена до 250 мг/добу).

- Якщо попередня схема включала TDF або ABC, в схемі другого ряду може бути використана комбінація ZDV + ЗТС. Обгрунтуванням цієї заміни є підвищення чутливості до ZDV внаслідок виникнення мутації K65R під впливом TDF та ABC.

- Застосування ЗТС може бути доцільним навіть у разі розвитку стійкості, оскільки регулярно набута мутація 184V зменшує реплікацію ВІЛ та підвищує його чутливість до ZDV.

- Якщо схема першого ряду включала ННІЗТ, АРТ другого ряду повинна містити препарат з класу ІП.

- Більшість препаратів класу ІП застосовуються підсиленими ритонавіром (що також належить до ІП) у низькій дозі (2 x 100 мг на день, 100 мг тільки для ATV). Механізм підсилючої дії ритонавіру (rtv) полягає в інгібуванні ізоферменту цитохрому p450 cyp3A4, завдяки чому підвищується рівень основного ІП. Виняток становить нелфінавір - NFV, який підсилюється не хімічно, а при прийомі з їжею.

- Відмінність між окремими препаратами класу ІП полягає у кількості мутацій, що необхідні для розвитку стійкості, та у профілі побічних ефектів.

- Найвищий рівень генетичного бар'єра щодо розвитку резистентності задокументований для LPV/rtv.

- LPV/rtv є ІП вибору завдяки його підтвердженій ефективності.

- Перед призначенням LPV/rtv капсули слід показати пацієнту та наголосити на важливості дотримання температурного режиму зберігання препарату (у холодильнику).

- Вірусологічна невдача схеми першого ряду з LPV/rtv зустрічається вкрай рідко. Якщо на фоні прийому схеми першого ряду з LPV/rtv розвивається вірусологічна невдача, зазвичай немає розвитку стійкості до ІП. Найчастіше в цьому випадку зустрічається мутація M184V, пов'язана з ЗТС і FTC. Там також спостерігаються рідко. Тому при невдачі лікування за схемою, яка включає LPV/rtv, протрібні максимально наполегливі зусилля щодо повторної оцінки та підтримки прихильності. При невдачі схеми з LPV/rtv можливо продовження тієї ж схеми лікування при активній підтримці прихильності.

- За ефективністю та рівнем генетичного бар'єра щодо розвитку резистентності NFV поступається іншим ІП. Проте у разі невдачі лікування із застосуванням NFV звичайно розвивається мутація D30N, яка не зумовлює перехресної стійкості до інших ІП. Таким чином, NFV у неефективній схемі АРТ першого ряду доцільно замінювати на LPV/rtv.

- Для здійснення вибору ІП слід враховувати можливі побічні ефекти терапії, супутні захворювання, взаємодії лікарських препаратів та особисті уподобання пацієнта. Порівняно з іншими ІП, ATV та ATV/rtv меншою мірою впливають на метаболізм ліпідів. ATV/rtv може застосовуватися у схемах другого ряду.

Нижче в таблиці 6 наведено варіанти комбінацій АРТ для схем другого ряду.

(1) Невдача в лікуванні за схемою, яка містить в якості основи ННІЗТ: NVP- або EFV, у наведеній таблиці розглядається як результат класової стійкості до препаратів ННІЗТ.

(2) ЗТС та FTC вважаються взаємозамінними препаратами через їхні профілі активності, переносимості та мутацій. Кожен з них наведений у цій таблиці як відображення широкодоступних фіксованих комбінацій.

(3) LPV/rtv наведений як підсилений rtv ІП, якому віддають перевагу. Проте, виходячи з пріоритетів індивідуальної програми, він може бути замінений на інший ІП. Можна також розглядати ATV/rtv.

(4) AZT + ЗТС наведені з метою "стратегічного" використання, оскільки передбачено, що стійкість до обох препаратів розвивається після невдачі в лікуванні за відповідною наведеною схемою першого ряду. AZT може попередити або відстрочити появу мутації K65R; ЗТС сприяє збереженню мутації M184V, яка може зменшити здатність вірусу до реплікації, а також деякою мірою індукувати ресенсибілізацію вірусу до AZT.

(5) Концентрація ddI в присутності TDF збільшується, тому доза ddI у комбінації з TDF має бути зменшена до 250 мг/добу, комбінація ddI + TDF має застосовуватись обережно, за умови ретельного моніторингу, враховуючи підвищений ризик розвитку панкреатиту.

(6) Дозу LPV/rtv в комбінації з EFV необхідно збільшити до 533 мг/133 мг двічі на добу (4 капсули кожні 12 годин).

- У разі підтвердження невдачі в лікуванні за схемою АРТ другого ряду за вірусологічними, імунологічними та клінічними критеріями, слід обміркувати схему порятунку.

- Схема порятунку передбачає комбінацію тих лікарських засобів, які ймовірно будуть пригнічувати реплікацію ВІЛ, незважаючи на його часткову стійкість до препаратів.

- Будь-яка схема лікування після терапії другого ряду є назвичайно складною для лікаря та вимагає від нього високого рівня професійних знань та навичок. Вкрай бажаним є проведення тесту на стійкість (генотипування або фенотипування).

- Інколи перед початком терапії порятунку доцільно зачекати кілька місяців. З іншого боку, ця стратегія може становити певну небезпеку, особливо для пацієнтів з низьким рівнем клітин CD4.

- При можливості слід додати два ефективних препарати, наприклад, інгібітор фузії "Енфурвітид" для підшкірного введення двічі на добу та новий ІП "Типранавір (TPV)" 2 х 500 мг/добу, підсилений ритонавіром 2 х 200 мг, або новий ІП TMC 114.

- Генетичний бар'єр TPV видається навіть вищим, ніж у LPV/rtv. Згідно з наявними даними, за ефективністю він може порівнюватися з LPV/rtv. Оскільки досвід його застосування TPV поки є обмеженим, на сьогодні TPV розглядається як ІП для схем порятунку.

- Ще одним можливим варіантом є комбінація двох ІП (за винятком TPV, який не рекомендується поєднувати з іншими ІП внаслідок складних небажаних взаємодій; див. розділ 13 "Взаємодія ІП").

Більшість медичних працівників, які надають допомогу ВІЛ-інфікованим пацієнтам, категорично заперечують проти перерв у терапії ("вірусу непотрібні канікули!"). З іншого боку, при певних обставинах можливість переривання потребує серйозного обмірковування: якщо кількість CD4 постійно перевищує 500 клітин/мкл і при цьому протягом років зберігається повна супресія вірусу (ВН < 50 копій/мл). Хоча дійсної потреби у перериванні АРТ немає, цей крок становить меншу небезпеку для хворого, ніж погрішення прихильності до лікування із відповідною загрозою появи стійких штамів вірусу.

Якщо прийнято рішення перервати АРТ, то пацієнт повинен бути поінформований про теоретичні переваги припинення прийому всіх антиретровірусних компонентів схеми одночасно у порівнянні з ситуацією, коли продовжується лікування одним чи двома препаратами; ця рекомендація зменшує імовірність появи резистентних форм вірусу.

У випадку переривання схеми АРТ на підставі ННІЗТ при одночасному припиненні прийому всіх препаратів схеми, через тривалий період напіввиведення EFV та NVP, концентрації вищезазначених препаратів у крові лишатимуться на вимірюваних рівнях, в той час коли НІЗТ вже еліміновані з організму, що в свою чергу, може зумовити виникнення точкових мутацій. У випадку переривання схеми на підставі ННІЗТ, рекомендовано припинити спочатку ННІЗТ, а через сім днів - НІЗТ.

Під час СПТ кількість клітин CD4 звичайно швидко знижується до рівнів, що реєструвалися до початку АРТ, тому воно вимагає ретельного контролю (спочатку щомісяця, потім раз на три місяці). У деяких осіб достатній рівень CD4 (звичайно понад 350 клітин/мкл) та порівняно низькі показники ВН (1000-5000 копій/мл) зберігаються протягом місяців або років. Оскільки наукові дослідження цієї проблеми поки не завершені, медичними працівниками та членами груп самодопомоги висловлюються та обговорюються різноманітні точки зору, проте жодна з них на сьогодні не може вважатися остаточно доведеною.

СВІС, який ще називають запальний синдром відновлення функції імунної системи, розвивається на протязі перших тижнів - до 3 місяців після початку АРТ, частіше у випадку низького початкового рівня CD4 (< 50-100 клітин/мкл). Вважається, що причиною виникнення цього синдрому є реактивація імунної системи. Основою для його розвитку стає латентна опортуністична інфекція, що не була діагностована до початку АРТ через відсутність клінічних проявів. На фоні розпочатої АРТ має місце запальна реакція, спричинена активізацією імунної відповіді, внаслідок чого з'являються прояви ОІ. Проте замість типових клінічних проявів ОІ нерідко мають місце незвичні, атипові прояви хвороби. Так, наприклад, МАК може спричинити появу абсцесу, а ТБ, або пневмоцистна пневмонія - супроводжуватися атиповою рентгенологічною картиною.

Спостерігаються два основні варіанти СВІС:

Частота СВІС становить приблизно 10%, хоча цей показник варіює в різних літературних джерелах. Найчастішими ОІ вважаються МАК та ЦМВ-інфекція, може спостерігатись погіршення перебігу вже пролікованої пневмоцистної пневмонії, в Україні існує велика ймовірність активного ТБ в якості клінічних проявів СВІС.

СВІС не є ознакою неефективності АРТ, не є показанням до зміни схеми АРТ.

Як правило, у випадках СВІС доцільним є продовження АРТ у поєднанні з початком/продовженням лікування ОІ, призначенням низьких доз преднізолону (20-60 мг/добу). Припинення АРТ може бути доцільним через побічні ефекти лікування ОІ, у випадках недотримання режиму прийому АРВ-препаратів, на фоні вираженого больового синдрому при езофагіті (ЦМВ, герпетичному).

При проведенні АРТ необхідно враховувати взаємодії лікарських препаратів. Пацієнт повинен радитися з лікарем, який проводить АРТ, щодо будь-якого лікарського засобу, рекомендованого йому іншими лікарями, на предмет сумісності з препаратами АРТ.

Взаємодії лікарських препаратів є однією з головних проблем АРТ. Супутні захворювання або клінічні прояви ВІЛ-інфекції змушують хворого приймати велику кількість різноманітних лікарських препаратів. Тому вкрай важливим є індивідуальний підбір медикаментозної терапії для кожного пацієнта з урахуванням можливих лікарських взаємодій та наслідків поєднання різних препаратів.

Медичні працівники мають бути обізнані з тим, які препарати взагалі протипоказані та поєднання яких підвищує ймовірність побічних явищ, яким чином проявляється взаємодія тих чи інших призначуваних лікарських засобів. Побічні ефекти таких комбінацій вимагають ретельного контролю. Важливо пам'ятати про можливість зменшення або нівелювання бажаного ефекту лікування на фоні прийому контрацептивів.

Ліки, що не слід застосовувати з ІП чи ННІЗТ, наведені в Додатку 9.

Взаємодії лікарських препаратів, що вимагають модифікації доз або обережності, наведені в Додатку 10.

Препарати, які застосовуються при ВІЛ-інфекції та мають токсичні ефекти, що підсумовуються та посилюються, наведені в Додатку 11.

Після встановлення діагнозу ВІЛ-інфекції пацієнту слід забезпечити необхідну допомогу та моніторинг стану його здоров'я (див. розділ 3 "Супровід пацієнтів, які живуть з ВІЛ/СНІДом").

14.1. Моніторинг лабораторних показників перед початком проведення АРТ

Кількість клітин CD4

- Повторні визначення слід проводити один раз на шість місяців, якщо кількість CD4 клітин перевищує 350 кл/мкл, та один раз на три місяці, якщо кількість CD4 клітин менше 350 кл/мкл, у тому випадку, коли немає неочікуваних результатів обстеження або небажаних відхилень у стані здоров'я пацієнта (наприклад, швидке зменшення кількості CD4, а саме - на 30-50% від попереднього результату і/або виникнення/загострення опортуністичної інфекції або іншого ВІЛ-асоційованого захворювання).

- Якщо кількість CD4 клітин зменшилась на 30-50% від попереднього результату за відсутності гострого інфекційного захворювання, необхідним є повторне визначення кількості CD4 через 2 тижні.

- У разі вирішення питання щодо початку АРТ (CD4 350 кл/мкл або менше) визначення CD4 слід проводити раз на три місяці. За статистикою, щорічно кожен пацієнт втрачає в середньому 50 клітин CD4/мкл, але в деяких випадках спостерігається більш швидке зниження цього показника, особливо за наявності супутньої інфекції. Кількість клітин CD4 слід визначати після згасання симптомів гострого інфекційного захворювання (як правило, через 4 тижні).

Вірусне навантаження

- За можливості визначення ВН його бажано проводити з такою самою частотою, як кількість клітин CD4. Отримані результати дають можливість оцінити активність реплікації ВІЛ та прогнозувати швидкість прогресії ВІЛ-інфекції: низьке ВН (1 000-5 000 копій/мл) свідчить про її повільне прогресування, високе ВН (> 100 000 копій/мл) - вказує на небезпеку швидкого прогресування.

Загальноклінічні і біохімічні лабораторні дослідження

- При відсутності обтяжуючих обставин (супутніх захворювань вагітності тощо) загальноклінічні лабораторні дослідження слід проводити один раз на шість місяців.

- Перед початком АРТ загальноклінічні лабораторні дослідження слід провести за 2-4 тижні перед призначенням схеми першого ряду.

14.2. Моніторинг лабораторних показників під час проведення АРТ

Кількість клітин CD4

- Протягом першого року лікування визначення цього показника слід проводити раз на три місяці.

- У подальшому, коли кількість CD4 клітин перевищить 350 клітин/мкл, визначення цього показника слід проводити один раз на шість місяців, якщо немає неочікуваних результатів обстеження чи погіршення стану хворого (наприклад, стрімке зменшення кількості CD4 на 30-50% від попереднього рівня і/або виникнення/загострення опортуністичної інфекції або іншого ВІЛ-асоційованого захворювання, що вказує на клінічну невдачу лікування).

Вірусне навантаження

- Для ранньої оцінки ефективності схеми АРТ ВН слід визначити через 8 тижнів після початку лікування.

- Для оцінки ефективності схеми АРТ ВН слід визначити через 24 тижні після початку лікування. Протягом перших 16-24 тижнів АРТ ВН знижується до невизначального рівня - нижче порога чутливості тест-системи (нижче 50 копій/мл).

- Протягом першого року лікування подальший контроль ВН рекомендується проводити раз на 3-4 місяці.

- Якщо показник ВН досяг рівня, що не перевищує порога чутливості тест-системи, він має лишатися нижчим 50 копій/мл, контроль ВН здійснюється один раз на шість місяців.

Загальноклінічні і біохімічні лабораторні дослідження

- На початку АРТ при відсутності змін у схемі АРТ або інших обтяжуючих обставин (супутніх захворювань, вагітності тощо) загальноклінічні та основні біохімічні (функціональні печінкові проби: білірубін крові, АЛТ, АСТ; креатинін, сечовина; глюкоза) лабораторні дослідження слід проводити протягом першого місяця - один раз на два тижні, протягом шести наступних місяців - щомісячно, далі - один раз на три місяці.

- У випадках виникнення ускладнень АРТ загальноклінічні та необхідні біохімічні дослідження проводяться позачергово - за показаннями (див. таблиці 3, 4).

- Інші біохімічні дослідження (холестерин, тригліцериди, ЛПВЩ, ЛПНС, ЛПДНЩ; загальний білок, альбумін крові) слід проводити один раз на шість місяців (регулярне дослідження показників ліпідного обміну рекомендоване при лікуванні ІП).

- ЛДГ, амілаза або ліпаза, електроліти, С-реактивний білок визначаються за показаннями.

У таблиці 12 наведені узагальнені дані щодо оптимальної частоти лабораторних досліджень, залежно від АРВ-препаратів, що використовуються для лікування.

Х, х - позначається лабораторне дослідження, яке слід виконати, незалежно від АРВ препаратів, що приймаються і застосовуються згідно з схемами першого та другого рядів цього протоколу.

X (ARV) - вказує лабораторні дослідження, які є критичними в разі застосування певного АРВ-препарату, вказаного у дужках.

14.3. Моніторинг прихильності

Заходи з моніторингу та підтримки прихильності до АРТ слід вживати, починаючи АРТ, змінюючи АРТ та під час рутинного систематичного нагляду за станом здоров'я пацієнта.

- Необхідно встановити готовність пацієнта (і/чи підготувати його) до початку лікування.

- У початковий період АРТ препарати доцільно видавати не більш ніж на 4 тижні.

- Якщо пацієнт чітко дотримується режиму лікування протягом 6 місяців, препарати АРТ можна видати на 12 тижнів.

- Необхідно рекомендувати пацієнту приносити із собою препарати і їхні упакування на кожен візит до лікаря.

- Необхідно оцінювати якість виконання призначень при кожному візиті пацієнта (підрахунок таблеток). Якість виконання призначень можна оцінити за формулою: (A - B) : A x 100%, де

А - кількість таблеток, які необхідно було прийняти за 4 тижні;

В - кількість прийнятих таблеток за 4 тижні.

Оцінка: дотримання режиму на 95% і більше вважається гарною ознакою.

Дотримання режиму на 80% і менше вважається поганим, тому що швидко призводить до розвитку лікарської резистентності.

- Рекомендувати пацієнту використовувати допоміжні засоби і пристрої: спеціальні контейнери для таблеток і капсул, картинки, календарі, пейджери, сигналізатори.

- Підвищення ВН має завжди розцінюватися лікарем як показання до обговорення з пацієнтом його прихильності до лікування.

- Відкриті питання, що зазвичай виявляють низьку прихильності, полегшують обговорення та допомогають отримати від пацієнта повну відповідь.

- Моніторинг та активна підтримка прихильного ставлення до АРТ у перші місяці (4-6 місяців) лікування є необхідною для забезпечення тривалої імунологічної та вірусологічної ефективності АРТ.

- Рішення щодо початку лікування за схемою другого ряду має супроводжуватися наполегливими зусиллями щодо повторної оцінки та підтримки прихильного ставлення.

- Співробітники, які здійснюють супровід пацієнта, повинні надавати хворим індивідуальну підтримку щодо прихильного ставлення, виходячи з потреб кожного окремого пацієнта у будь-який час протягом його лікування.