• метаболічні порушення. ВІЛ-позитивні жінки мають вищий ризик накопичення вісцерального жиру, проте менший ризик підвищення тригліцеридів. Жінки мають підвищений ризик розвитку остеопорозу/остеопенії, особливо після менопаузи. ВІЛ-інфекція може поглиблювати ці порушення. Проте немає рекомендацій щодо зміни/відміни терапії внаслідок таких порушень.
12.3.1. Особливості медичного спостереження ВІЛ-інфікованих жінок під час вагітності
Таблиця 12. Особливості медичного спостереження ВІЛ-позитивних вагітних
| Характеристики | Особливості (відмінності) |
| Мета лікування у вагітних жінок | Повна супресія ВІЛ до третього триместру вагітності та, особливо, на момент пологів |
| Критерії для початку АРТ вагітної за станом власного здоров'я жінки | Аналогічно, як у не вагітної жінки |
| Сценарії призначення АРТ | |
| Вагітність настає на фоні проведення АРТ | Продовжувати АРТ, проте забезпечити заміну потенційно тератогенних препаратів |
| Вагітність настає у жінки, яка не отримувала АРТ, але має показання до її призначення за станом власного здоров'я | Розпочати АРТ на початку 2-го триместру вагітності |
| Вагітність настає у жінки, яка не отримувала АРТ та не має показань до її призначення за станом власного здоров'я | Розпочати АРТ на початку 24 тижня вагітності (не пізніше, ніж за 12 тижнів до пологів). У випадку високого ВН ВІЛ та ризику передчасних пологів розпочати АРТ раніше |
| Медичне спостереження вагітності розпочинається після 28 тижня | Негайно розпочати АРТ |
| Схема АРТ під час вагітності | Аналогічно як у не вагітних, за таких коректив:
• протипоказане застосування EFV;
• не розпочинати прийом ABC, NVP, TDF, проте прийом цих препаратів може бути продовжений, якщо їх застосування розпочато до настання вагітності;
• серед ІП перевагу слід надавати LPV/rtv;
• AZT є препаратом вибору серед НІЗТ для попередження передачі ВІЛ від матері до дитини і, за можливості, має входити до складу схеми АРТ |
| Препарати, протипоказані під час вагітності | EFV, ddI + d4T |
| В/в зидовудин під час пологів | Переваги застосування не є остаточно визначеними у випадку ВН ВІЛ < 50 копій/мл |
| Однодозовий прийом невірапіну під час пологів | Не рекомендується |
| Кесарів розтин | Показаний елективний плановий кесарів розтин на 38 - 39 тижні, за винятком випадків, коли ВН ВІЛ < 50 копій/мл на 34 - 36 тижнях вагітності. |
| Дослідження резистентності | Анатологічно як у не вагітних |
Жінкам репродуктивного віку, які планують завагітніти, та вагітним протипоказано призначати схему, яка містить EFV, оскільки існує небезпека його тератогенної дії на плід.
12.4. Лікування споживачів ін'єкційних наркотиків (СІН)
| Жоден хворий не повинен автоматично викреслюватися з кандидатів на АРТ тільки тому, що деякі особливості поведінки або інші характеристики можуть видатися підозрою для поганого прогнозу в плані прихильності до лікування. |
Залучення пацієнта СІН до програм комплексного лікування повинно починатись на базі програм та служб підтримки, які є доступними для СІН. Вони включають:
• програми зменшення шкоди (далі - ПЗШ);
• програми допомоги з використанням аутріч стратегій, за принципом "рівний-рівному";
• програми замісної підтримуючої терапії;
• реабілітаційні програми для СІН;
• групи підтримки;
• соціальні служби.
У випадку забезпечення лікування ВІЛ-інфікованих СІН слід пам'ятати про такі особливості:
• СІН можуть продовжувати вживати нелегальні наркотики після призначення АРТ та разом з прийомом препаратів ЗПТ;
• СІН часто мають супутні захворювання, передусім психічні розлади, зокрема депресію та алкогольну залежність;
• взаємодія ліків набагато складніша, зокрема, АРВ-препарати можуть взаємодіяти між собою, з препаратами замісної терапії та нелегальними наркотиками;
• у зв'язку з низкою соціальних проблем (відсутність житла, роботи тощо) контакт з СІН зазвичай утруднений;
• часто зустрічається ко-інфекція з вірусними гепатитами C та B і туберкульозом;
• проведення АРТ разом з антимікобактеріальною терапією потребує ретельного спостереження за пацієнтами через взаємодію рифампіцину та деяких АРВ-препаратів, необхідність прийому великої кількості таблеток, наявність токсичної дії препаратів, ризик розвитку СВІС;
• у СІН можливо, але значно важче досягти високого рівня прихильності, особливо при необхідності призначення одночасного лікування особам, хворим на туберкульоз або гепатит.
Наведені вище фактори варто враховувати під час вибору схеми лікування. Окрім того, під час вибору схем АРТ для СІН необхідно брати до уваги, що:
• невірапін здатний активізувати перебіг хронічного гепатиту частіше, ніж інші АРВ-препарати;
• ушкодження печінки може бути пов'язане як з гепатотоксичністю лікарських та/або наркотичних препаратів, так і з синдромом відновлення імунної системи у СІН, особливо з ко-інфекцією вірусних гепатитів;
• диданозин підвищує ризик панкреатиту у пацієнтів, які зловживають алкоголем;
• ставудин підвищує ризик полінейропатії у пацієнтів, які зловживають алкоголем;
• непереносимість ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), наявність активних захворювань печінки (гепатитів C та B) або психічних розладів є показаннями для призначення підсилених ритонавіром ІП або абакавіру у складі схем з трьох НІЗТ у першій лінії терапії.
Метадон метаболізується в печінці за допомогою ферментів цитохрому P450 (особливо CYP3A4). Таким чином, виникає можливість знизити рівень метадону при одночасному використанні препаратів, які стимулюють цитохромні ферменти (EFV, рифампіцин), що потребуватиме збільшення дози метадону. Навпаки, у випадку використання метадону та препаратів, що пригнічують цитохромні ферменти (флуконазол), концентрація метадону може підвищуватися, що потребуватиме зниження дози останнього.
Взаємодія АРВ-препаратів з бупренорфіном менш вивчена, ніж взаємодія з метадоном. Похідні морфіну та антагоністи опіоїдних рецепторів, такі як налтрексон, не призначають разом з бупренорфіном через частковий антагоністичний ефект. У деяких випадках на фоні прийому бупренорфіну зареєстровано підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ). На сьогодні дані про взаємодію бупренорфіну з АРВ-препаратами обмежені. Стосовно EFV та AZT є дані, що:
• у випадку спільного призначення EFV та бупренорфіну рівень останнього знижується, проте симптомів абстиненції не спостерігається;
• поєднання AZT з бупренорфіном не викликає абстиненції, рівень зидовудину не знижується на відміну від його використання з метадоном.
Склалося хибне уявлення, що СІН не можуть бути кандидатами для АРТ. Цю категорію пацієнтів помилково виключають з програм лікування, у той час як доведено, що:
• відсоток пацієнтів, які не дотримуються режиму лікування, однаковий серед СІН, які отримують ЗПТ, та інших груп пацієнтів;
• частота розвитку резистентності до АРВ-препаратів у СІН не вище, ніж у інших пацієнтів.
• СІН, які отримують кваліфіковану допомогу та адекватну підтримку досвідченого персоналу, здатні дотримуватися режиму АРТ та досягти таких самих успішних клінічних результатів, що й ВІЛ-інфіковані пацієнти, які не вживають наркотиків. Зокрема, показано, що участь у програмах ЗПТ із застосуванням метадону сприяє високій прихильності пацієнтів до АРТ.
( Пункт 12.5 розділу 12 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я
№ 1039 від 31.12.2014 )
12.5. Лікування пацієнтів з хронічними гепатитами B і C
Наявність ко-інфекції ВІЛ у хворих на хронічні гепатити B і C підвищує швидкість прогресування ураження печінки у 4 - 5 разів порівняно з пацієнтами з моноінфекцією ВГВ або ВГС та підвищує показники смертності пацієнтів з ВІЛ/СНІД внаслідок розвитку термінальних стадій захворювання печінки у 10 разів. Доведено, що АРТ значно уповільнює прогресування захворювання печінки та формування цирозу та, відповідно, зменшує смертність пацієнтів з ко-інфекцією. З іншого боку, наявність супутнього ураження печінки вірусної етіології у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією ускладнює проведення АРТ та обмежує вибір препаратів через підвищений ризик розвитку реакцій гепатотоксичності. Очевидно, що ведення пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ і ВГС/ВІЛ має певні особливості як з точки зору проведення АРТ, так і з точки зору проведення специфічного лікування гепатитів B і C.
Слід уникати призначення невірапіну і ритонавіру у терапевтичній дозі (> 1000 мг/добу) у всіх пацієнтів з активним захворюванням печінки, в тому числі хронічними гепатитами B та C.
12.5.1. Лікування пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/гепатит B
Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам з активним гепатитом B (ПЛР ДНК ВГВ > 20000 МО/мл при позитивному результаті визначення HBeAg або ПЛР ДНК ВГВ > 2000 МО/мл при негативному результаті визначення HBeAg, або з цирозом печінки при позитивному результаті ПЛР ДНК ВГВ (> 200 МО/мл), або за наявності ознак гістологічної та/або біохімічної активності захворювання за відсутності інших причин) слід розпочинати АРТ із застосуванням препаратів з подвійною активністю проти ВГВ і ВІЛ, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів.
Усім пацієнтам, які одночасно потребують і АРТ, і лікування гепатиту B, слід призначати тенофовіру дизопроксил та ламівудин або емтрицитабін у складі стандартної схеми АРТ. Ламівудин та емтрицитабін не слід застосовувати в якості монотерапії або комбінувати один з одним. При зміні схеми АРТ внаслідок розвитку резистентності ВІЛ слід продовжити прийом тенофовіру дизопроксилу з ламівудином або емтрицитабіном, розпочавши нову схему АРТ з інших активних препаратів, відповідно з цим Протоколом.
Пацієнтам за наявності показань до лікування гепатиту B і кількістю CD4-лімфоцитів 350 - 500 клітин слід призначати АРТ із включенням до схеми препаратів з подвійною активністю проти ВГВ та ВІЛ.
У деяких випадках з метою лікування ВГВ-інфекції застосовується специфічна терапія із використанням телбівудину або адефовіру одночасно з належною схемою АРТ, що включає препарати з подвійною активністю проти ВГВ та ВІЛ або без неї. Ентекавір слід використовувати лише у поєднанні з АРТ, оскільки монотерапія швидко зумовлює розвиток мутації M184V, що також зумовлює резистентність до ламівудину та емтрицитабіну.
Препарати для лікування ко-інфекції ВГВ/ВІЛ
На сьогодні доступними є антиретровірусні препарати, що мають подвійну активність проти ВГВ та ВІЛ, а саме: тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін та ламівудин. Всі вони мають здатність пригнічувати реплікацію ВГВ, нормалізувати активність печінкових амінотрансфераз та зумовлювати сероконверсію за HBeAg, що, проте, спостерігається рідше, ніж у ВІЛ-негативних пацієнтів. При застосуванні ламівудину або емтрицитабіну в якості монотерапії дуже швидко відбувається розвиток резистентності ВГВ. Резистентність ВГВ до тенофовіру дизопроксилу спостерігається відносно рідко. Комбінація ламівудину або емтрицитабіну з тенофовіру дизопроксилом також знижує ймовірність розвитку резистентності до них вказаних лікарських засобів.
Таким чином, усі пацієнти з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ у складі схем АРТ мають отримувати тенофовіру дизопроксил у поєднанні з емтрицитабіном або ламівудином в якості НІЗТ компонентів схеми. Навіть у випадку розвитку резистентності ВІЛ до цих препаратів, невдачі лікування ВІЛ-інфекції зі зміною схеми лікування, з метою подальшого лікування ВГВ-інфекції слід зберегти прийом тенофовіру дизопроксилу та емтрицитабіну або ламівудину, розпочавши нову схему АРТ з інших активних препаратів, відповідно до цього Протоколу.
12.5.2. Лікування пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/гепатит C
За результатами досліджень доведено, що низький показник кількості CD4-лімфоцитів та високе ВН ВІЛ прискорюють прогресування захворювань печінки. Прогресування фіброзу печінки посилюється при кількості CD4-лімфоцитів < 500 клітин/мкл. Також є докази, що АРТ уповільнює прогресування захворювань печінки та знижує пов'язану з ними смертність на 50%.
Усім пацієнтам з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ АРТ має призначатися при кількості CD4-лімфоцитів < 350 клітин/мкл, незалежно від наявності симптомів. Слід обмірковувати початок лікування при кількості CD4-лімфоцитів 350 - 500 клітин/мкл.
При хронічному гепатиті C, за наявності відповідних показань, слід проводити комбіновану противірусну терапію ВГС-інфекції із застосуванням препаратів пегільованого інтерферону у поєднанні з рибавірином. Ефективність противірусної терапії ХГС у інфікованих ВІЛ оцінюється у 14 - 73%, залежно від генотипу та ВН ВГС. Ймовірність досягнення успіху лікування ХГС є вищою при вищому показнику кількості CD4-лімфоцитів. Успіху лікування гострого гепатиту C із застосуванням пегільованого інтерферону та рибавірину вдається досягти у 70% пацієнтів. Таким чином, у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ і кількістю CD4-лімфоцитів > 350 клітин/мкл слід обміркувати можливість проведення специфічної комбінованої противірусної терапії гепатиту C. Оптимальним є початок АРТ після завершення курсу лікування ВГС-інфекції.
Призначення АРВ-препаратів при ко-інфекції ВГС/ВІЛ
Внаслідок взаємодії з рибавірином, при одночасному проведенні лікування ВГС-інфекції із використанням специфічної комбінованої терапії слід утримуватися від призначення AZT (розвиток анемії), ddI та d4T (лактацидоз). Є дані щодо антагонізму рибавірину та ABC із зниженням ефективності АРТ.
Через ризик сумації нейротоксичних ефектів препарати пегільованого інтерферону не слід застосовувати одночасно з EFV.
13. Обмеження у досягненні ефективного та безпечного лікування
13.1. Взаємодії лікарських препаратів
При призначенні та проведенні АРТ необхідно враховувати потенційні взаємодії лікарських препаратів між собою та з прийомом їжі. Пацієнт повинен радитися з лікарем, який проводить АРТ, щодо будь-якого лікарського засобу, рекомендованого йому іншими лікарями, на предмет сумісності з АРВ-препаратами.
Медичні працівники мають бути обізнані з тим, які препарати протипоказані та поєднання яких підвищує ймовірність побічних реакцій, яким чином проявляється взаємодія тих чи інших лікарських засобів. Побічні реакції таких комбінацій потребують ретельного контролю. Особливості застосування ННІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами наведено у Додатку 10 до Протоколу.
З особливостями застосування ІП та їх взаємодією з іншими препаратами можна ознайомитися у Додатку 11 до Протоколу.
У Додатку 12 представлено особливості застосування НІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами.
Додаток 13 містить особливості застосування антагоністів CCR5 та інгібіторів інтегрази і їх взаємодія з іншими препаратами.
Додаток 14 містить особливості дозування АРВ-препаратів при нирковій та печінковій недостатності.
13.1.1. Терапевтичний лікарський моніторинг антиретровірусних препаратів
Проведення цього дослідження може надати надзвичайно цінну інформацію для оптимізації схеми АРТ. Водночас його загальна цінність та користь проведення цього дослідження не була вивчена повною мірою для пацієнтів, які отримують АРТ.
Терапевтичний моніторинг може застосовуватися в певних клінічних ситуаціях, зокрема, при веденні пацієнтів з особливих груп (наприклад, дітей, вагітних жінок, пацієнтів з високим ступенем ожиріння) або у складних клінічних ситуаціях (наприклад, ураження печінки, невдача лікування, передбачувані та непередбачувані лікарські взаємодії, синдром мальабсорбції, підозра щодо низької прихильності пацієнта до АРТ).
13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ
Важливим компонентом нагляду за хворим, який отримує АРТ, є консультування з приводу можливих побічних реакцій АРВ-препаратів та їх комбінацій, побічних реакцій лікарських засобів для профілактики та лікування ОІ, супутніх захворювань, виявлення та корекція побічних реакцій, що виникають у процесі лікування, інформування до системи фармаконагляду про будь-які побічні реакції лікарських засобів, що виникли у пацієнта під час лікування, включаючи наслідки взаємодії лікарських засобів.
Необхідно розрізняти несприятливі ефекти (побічні дії) лікарських засобів та побічні реакції. Під несприятливими ефектами (побічними діями) лікарського засобу розуміють будь-які негативні зміни у стані пацієнта на підставі скарг, результатів фізикального, лабораторного, інструментального обстеження під час прийому лікарського(-их) засобу(-ів), незалежно від того, чи є підозра на причинний зв'язок з призначеною терапією чи ні. Причинний зв'язок між прийомом лікарського засобу та будь-якими непередбачуваними побічними ефектами може бути виявлений у майбутньому.
Побічна реакція лікарського засобу - будь-яка передбачувана або непередбачувана небажана та шкідлива для організму людини реакція на підставі скарг, результатів фізикального, лабораторного, інструментального обстеження, яка виникла при застосуванні препарату у звичайних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики захворювання.
Передбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або тяжкість якої узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб, наприклад, з інструкцією для медичного застосування.
Побічні реакції лікарських засобів можуть бути серйозні та несерйозні.
Серйозні побічні реакції - реакції, які сталися при застосуванні лікарського засобу, що:
• становлять загрозу для життя пацієнта;
• призвели до втрати працездатності;
• потребують госпіталізації чи продовження її термінів;
• призводять до смерті;
• викликають розвиток новоутворень;
• викликають вроджені аномалії розвитку.
Несерйозні побічні реакції - будь-які побічні реакції, які не відповідають визначенню "серйозної" побічної реакції.
Застосування стандартизованих схем АРТ дозволяє лікарю і пацієнту бути готовими до виникнення найтиповіших побічних реакцій, обумовлених АРВ-препаратами та їх комбінаціями, передбачити можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами, які отримує пацієнт з метою профілактики та лікування ОІ, інших захворювань та станів.
Заходи, спрямовані на профілактику та корекцію побічних реакцій АРТ, є ключовим чинником забезпечення високого рівня прихильності до лікування.
До заходів, спрямованих на попередження та корекцію побічних реакцій АРВ-препаратів, відносяться:
• надання інформації пацієнту про поширені передбачувані побічні реакції, серйозні та несерйозні, при застосуванні препаратів призначеної йому схеми АРТ;
• надання інформації пацієнту про поширені передбачувані побічні реакції внаслідок взаємодії АРВ-препаратів з іншими лікарськими засобами, які призначені пацієнту;
• надання пацієнту чітких та зрозумілих інструкцій щодо дій, яких необхідно вжити у випадку появи симптомів побічних реакцій;
• неухильне дотримання графіка систематичного спостереження та обстеження пацієнта для своєчасного виявлення побічних реакцій та їх ризику;
• у випадку виникнення симптомів, підозрілих на прояви побічних реакцій, необхідно провести позапланове чи додаткове обстеження для з'ясування причини симптомів;
• своєчасне надання допомоги у необхідному обсязі у випадку виникнення побічних реакцій та несприятливих ефектів лікарських засобів.
Найчастіше достатньо провести консультування пацієнта та призначити симптоматичне лікування. Це стосується передусім найпоширеніших несерйозних побічних реакцій АРТ, наприклад, нетривалої нудоти і неважкої діареї. У випадку виникнення серйозних або неприйнятних для пацієнта побічних реакцій, необхідна заміна окремих препаратів АРТ на АРВ-препарати з іншим спектром передбачуваних побічних реакцій (див. Табл. 16). Можливою тактикою при виявленні непереносимості АРВ-препаратів може бути:
• застосування симптоматичної терапії (наприклад, антидіарейних препаратів або антиеметиків);
• заміна одного препарату на інший в межах одного класу (наприклад, заміна AZT на TDF або ABC у випадку розвитку анемії або розладів ШКТ, пов'язаних з AZT) з іншим спектром токсичності (AII); див. Табл. 15;
• заміна одного класу препаратів на інший (наприклад, ННІЗТ на ІП) з іншим спектром токсичності (AI), див. табл. 15, 16.
При виникненні серйозних побічних реакцій необхідним може бути негайне тимчасове переривання АРТ, відміна всієї схеми (див. табл. 16) та госпіталізація пацієнта для проведення патогенетичної і синдромальної терапії.
13.2.1. Передбачувані побічні реакції класів та окремих АРВ-препаратів
Антиретровірусним препаратам, залежно від їх класу, властиві наступні побічні реакції:
• НІЗТ: характерними є прояви мітохондріальної токсичності (3TC або FTC < TDF < ABC < AZT < ddI < d4T).
• ННІЗТ: найчастіше спричиняють висипку та прояви гепатотоксичності.
• ННІЗТ: типові ранні побічні реакції в перші тижні або місяці лікування, що зумовлює необхідність ретельного моніторингу в перші місяці АРТ.
• ІП можуть викликати діарею, що є ранньою побічною реакцією, проте важкі форми зустрічаються нечасто.
• ІП спричиняють порушення метаболізму ліпідів (підвищення рівнів тригліцеридів, холестерину, ЛПНЩ, ліпопротеїди дуже низької щільності (далі - ЛПДНЩ); зниження рівня ліпопротеідів високої щільності (далі - ЛПВЩ) та аномальний перерозподіл жирової клітковини (накопичення вісцерального жиру, надмірні жирові відкладення в ділянці передньої черевної стінки та задньої поверхні шиї). Порівняно з іншими ІП, ATV/rtv меншою мірою впливає на метаболізм ліпідів. EFV також може спричинити гіперхолестеринемію та аномальний перерозподіл жирової клітковини (накопичення вісцерального жиру), хоча є представником класу ННІЗТ.
• ІП можуть спричинити інсулінорезистентність і цукровий діабет.
• Оскільки метаболічні порушення є пізніми побічними реакціями, потрібне систематичне тривале спостереження за пацієнтом, виявлення факторів ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи при лікуванні ІП та НІЗТ.
Усі антиретровірусні препарати є потенційно гепатотоксичними, спричиняючи як ранні, так і відстрочені реакції гепатотоксичності. Для ННІЗТ характерні ранні прояви гепатотоксичності, тому необхідним є ретельний їх моніторинг у перші місяці лікування. Успішне лікування вірусного гепатиту знижує ризик розвитку реакцій гепатотоксичності.
Окремі АРВ-препарати, навіть в межах одного класу, розрізняються за спектром передбачуваних побічних реакцій, частотою та ступенем їх проявів.
Передбачувані побічні реакції АРВ-препаратів схем АРТ першого і другого ряду, профілактика та моніторинг побічних реакцій, тактика ведення пацієнтів при їх виникненні наведено у Табл. 15.
Серйозні побічні реакції АРВ-препаратів, при розвитку яких виникає необхідність тимчасового переривання АРТ: клінічні прояви, діагностика і тактика ведення пацієнтів наведено у Табл. 16.
Таблиця 15. Поширені передбачувані реакції АРВ-препаратів схем першого і другого ряду. Тактика ведення пацієнтів при їх виникненні
| Препарат | Побічні реакції | Примітки | Профілактика/моніторинг | Дії |
| Нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази |
| AZT | Супресія кісткового мозку:
• анемія та/або нейтропенія/або тромбоцитопенія | Зазвичай анемія розвивається у перші 4 - 6 тижнів прийому препарату, а нейтропенія - після 12 - 24 тижнів лікування. У більшості пацієнтів з початковою ВІЛ-асоційованою анемією на фоні АРТ, що включає AZT, рівень гемоглобіну підвищується, але не так інтенсивно, як при застосуванні інших НІЗТ. | Уникати застосування у пацієнтів з факторами ризику;
уникати застосування у поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами;
контроль загального аналізу крові через 2 тижні від початку терапії, потім - щомісяця протягом 6 місяців, далі - 1 раз на 3 місяці (якщо ситуація стабільна). | При вираженій анемії (Hb менше або дорівнює 80 г/л) та /або лейкопенії (загальна кількість лейкоцитів менше або дорівнює 1,5 - 2 х 10-9/л) заміна AZT на TDF або ABC з урахуванням переносимості.
Для корекції анемії застосовувати еритропоетин; лейкопенії - гранулоцитарний або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор.
Для корекції анемії у зв'язку з токсичною дією AZT на кістковий мозок, якщо показник гемоглобіну становить 60 г/л та менше, застосовувати переливання одногрупної еритроцитарної маси. |
Розлади ШКТ:
• нудота
• блювання
• діарея | Розлади ШКТ легкого ступеня розвиваються відносно часто, але майже завжди після першого місяця прийому препарату стан пацієнта покращується. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. Рекомендації щодо дієтичного харчування.
Зменшенню симптомів сприяє прийом препаратів з їжею. Іноді доцільним є прийом препаратів проти нудоти (метокплопрамід) перед прийомом зидовудину. | Пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту, симптоматичне лікування.
Визначати рівень АЛТ через 2 тижні, потім щомісячно протягом 6 місяців від початку терапії, надалі - кожні 3 місяці для диференційної діагностики нудоти, блювання як проявів гепатотоксичності. |
Розлади ЦНС:
• головний біль
• міалгії
• втомлюваність
• безсоння | 90% пацієнтів здатні переносити ці побічні реакції. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Якщо пацієнт не може їх переносити, замініть AZT на TDF або ABC з урахуванням переносимості. |
| Потемніння нігтьових пластинок | Немає уражень шкіри. Чорна смужка біля основи нігтів, що виникає через 2 - 6 тижнів від початку лікування. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Рекомендувати спробувати не надавати цьому значення. |
| 3TC | Добре переноситься |
| FTC | Добре переноситься |
| d4T | Периферична нейропатія | Ризик підвищується у поєднанні з ddI, поєднання категорично не рекомендується. | Застосування d4T у схемах АРТ на сьогодні не є рекомендованим через високу токсичність препарату.
Рекомендується заміна d4T на інші препарати класу НІЗТ, а саме - TDF або ABC або AZT з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій. | Симптоми звичайно зникають протягом 2 - 3 тижнів після відміни препарату. В якості патогенетичної та симптоматичної терапії рекомендоване застосування вітамінів групи B, габапентину.
Призначити інший препарат класу НІЗТ, якому не властива нейротоксичність (наприклад, TDF, ABC або AZT).
У випадку вираженості проявів див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції. |
| Ліпоатрофія | Є побічним ефектом препаратів класу НІЗТ, однак d4T з найбільшою імовірністю викликає ліпоатрофію, у другу чергу цей ефект властивий ddI і AZT, у третю - ABC, 3TC і TDF | Застосування d4T у схемах АРТ на сьогодні не є рекомендованим через високу токсичність препарату.
Рекомендується заміна d4T на інші препарати класу НІЗТ, а саме: TDF або ABC з урахуванням переносимості.
Слід уникати застосування аналогів тимідину, особливо у поєднанні з EFV. | Рекомендовано заміну d4T на TDF або ABC. У ряді випадків симптоми ліпоатрофії є незворотніми. |
| ddI | Панкреатит | Ризик підвищується у поєднанні з d4T, TDF, препаратами гідроксисечовини, рибавірином; поєднання категорично не рекомендується.
Ризик підвищується при зловживанні алкоголем. | ddI не слід застосовувати у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі;
ddI не слід застосовувати у поєднанні з d4T, TDF, препаратами гідроксисечовини, рибавірином.
Рутинний моніторинг амілази/ліпази у безсимптомних пацієнтів не є рекомендованим.
Необхідне лікування гіпертригліцеридемії.
Консультування щодо небезпеки поєднання з алкоголем. | У випадку вираженості див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції.
Призначити інший препарат класу НІЗТ, позбавлений панкреатотоксичної дії (наприклад, TDF, ABC, AZT). |
| Периферична нейропатія | Ризик підвищується у поєднанні з d4T (поєднання категорично не рекомендується), у випадку розвиненої ВІЛ-інфекції, у поєднанні з препаратами гідроксисечовини, рибавірином. | ddI не слід застосовувати у пацієнтів з факторами ризику та проявами нейропатії та не слід поєднувати з препаратами, що можуть підвищувати цей ризик.
Слід опитувати пацієнтів щодо симптомів периферичної нейропатії під час кожного візиту. | Симптоми звичайно зникають протягом 2 - 3 тижнів після відміни препаратів.
Призначити інший препарат класу НІЗТ, позбавлений нейротоксичної дії (наприклад, TDF, ABC, AZT).
У випадку вираженості див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції. |
| ABC | Серцево-судинні розлади:
• інфаркт міокарда | Спостерігається у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань (куріння, старший вік, гіперліпідемія, гіпертензія, родинний або індивідуальний анамнез ураження коронарних судин). | При призначенні абакавіру слід проводити оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань.
Слід рекомендувати пацієнту змінити спосіб життя з метою зменшення факторів ризику. | У випадку наявності підвищеного ризику серцево-судинних захворювань слід надавати перевагу іншим препаратам класу НІЗТ. |
Розлади ШКТ:
• нудота
• блювання
• діарея
• анорексія | Розлади ШКТ легкого ступеня розвиваються досить часто, але майже завжди після першого місяця прийому препарату стан пацієнта покращується. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Рекомендації щодо дієтичного харчування.
Зменшенню симптомів сприяє прийом препаратів з їжею.
Іноді доцільним є прийом препаратів проти нудоти (метокплопрамід) перед прийомом абакавіру. | Пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту, симптоматичне лікування, препарати ферментів підшлункової залози, у випадку діареї - препарати кальцію.
Визначати рівень АЛТ через 2 тижні, потім щомісячно протягом 6 місяців від початку терапії, надалі - кожні 3 місяці для диференційної діагностики нудоти, блювання як проявів гепатотоксичності |
Розлади ЦНС:
• головний біль | 90% пацієнтів здатні переносити ці побічні реакції. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Якщо пацієнт не може їх переносити, замініть ABC на інші НІЗТ. |
Реакція гіперчутливості:
• підвищення температури тіла в поєднанні з гострим порушенням дихання та розладом ШКТ | Серйозна побічна реакція!
В середньому розвивається через 9 днів прийому препарату, у 90 % пацієнтів- протягом перших 6 тижнів прийому. При поновленні прийому препарату у пацієнтів з реакцією гіперчутливості в анамнезі - протя-гом кількох годин. Асоціюється з наявністю у пацієнта HLA-B*5701. | Скринінг пацієнтів на HLA-B*5701 перед призначенням абакавіру.
Не слід призначати абакавір пацієнтам з позитивним результатом скринінгу на HLA-B*5701.
Ніколи не слід повторно призначати абакавір пацієнтам з підозрою на реакцію гіперчутливості в анамнезі, навіть у випадку негативного результату дослідження на HLA-B*5701.
Слід попередити пацієнтів про симптоми реакції гіперчутливості та наголосити на необхідності негайного звернення по медичну допомогу у випадку їх появи. | Негайно припинити прийом ABC та всіх препаратів APT.
При своєчасній відміні ABC симптоми реакції гіперчутливості звичайно зникають протягом 48 годин після відміни абакавіру.
Див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції. |
| TDF | Розлади ШКТ | Розлади ШКТ розвиваються нечасто, мало даних. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту, симптоматичне лікування |
| Нефротоксична дія | Звичайно розвивається протягом перших тижнів-місяців лікування.
Частіше в осіб із попереднім ураженням нирок, початковим підвищенням рівня креатиніну сироватки крові, а також в осіб похилого віку, з низькою масою тіла, з низькою кількістю CD4.
Рідко: побічна реакція може бути серйозною (тубулярна недостатність).
Лабораторно спостерігається підвищення рівня креатиніну сироватки крові, протеїнурія, гіпофосфатемія, глюкозурія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз. Клінічно перебіг від безсимптомного до нефрогенного діабету або синдрому Фанконі. | Враховувати анамнез захворювань нирок.
Визначати кліренс креатиніну перед початком схеми АРТ, яка містить TDF.
Уникати застосування у поєднанні з іншими нефротоксичними препаратами.
Забезпечити моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові, а також показників загального аналізу сечі. У пацієнтів з підвищеним ризиком- додатково здійснювати моніторинг показників натрію і фосфору у сироватці крові. | Контролювати рівні креатиніну в крові, кліренс креатиніну, враховувати анамнез.
Проводити симптоматичну терапію.
В разі необхідності зробити корекцію дози: TDF через день (потрібне визначення кліренсу креатиніну).
Відміна TDF необхідна у випадку важкої ниркової тубулярної недостатності).
Див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції.
На підставі результатів спостереження кількох хворих є повідомлення про необхідність гемодіалізу у випадку виникнення ускладнень. |
| Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
| EFV | Розлади ЦНС:
• запаморочення
• безсоння
• патологічні сновидіння
• зміни особистості | За даними досліджень, токсичні прояви з боку ЦНС спостерігаються у 52% пацієнтів, а у 2 - 5% випадків зумовлюють необхідність заміни препарату.
Зазвичай послаблюються і зникають протягом 2 - 3 тижнів. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Не рекомендовано приймати перед сном важку їжу з високим вмістом жирів. | Рекомендувати прийом препарату перед сном.
У випадку важких або тривалих розладів ЦНС, важкої депресії, суїцидальних тенденцій показана заміна EFV на NVP або LPV/rtv або інший посилений ІП в межах основних або альтернативних схем. |
| Висип | Виникає в 15 - 27% випадків, клінічні прояви виникають в середньому протягом 11 днів від початку лікування.
Відміна необхідна в 1,7% випадків.
Рідкісні випадки синдрому Стивенса-Джонсона. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту.
Необхідно диференціювати з алергічною реакцією на інші препарати (котримоксазол, антибіотики та ін.)
При появі макульозної, папульозної висипки або сухого лущення шкіри прийом EFV можна продовжувати та призначити антигістамінні засоби.
При появі пухирців, виразок, мокнучих ділянок з лущенням або вогнищ ураження слизових оболонок, або лихоманки слід припинити APT,
див. Табл. 16. Серйозні побічні реакції.
В подальшому заміна EFV на LPV/rtv або інший посилений ІП в межах основних або альтернативних схем. |
| Токсична дія на печінку | У 2 - 8% пацієнтів спостерігається підвищення АЛТ у 5 разів вище норми.
Частота при ко-інфекції або застосування інших гепатотоксичних препаратів зростає.
Може розвиватися гепатит, зумовлений гіперчутливістю до препарату. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Визначати рівень АЛТ через 2 тижні, потім щомісячно протягом 6 місяців від початку терапії, надалі - кожні 3 місяці за відсутності клінічних ознак гепатиту та нормальних біохімічних показників. | Якщо АЛТ підвищується > норми в 3 - 8 разів - рекомендувати застосування гепатопротекторів.
Якщо АЛТ підвищується > норми в 8 - 10 разів, необхідно тимчасово припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів, доки АЛТ не знизиться до прийнятного рівня, потім розпочати нову схему АРТ на підставі LPV/rtv або іншого посиленого ІП в межах основних або альтернативних схем. |
| NVP | Токсична дія на печінку | Реєструється у 12,5% пацієнтів, які приймають NVP.
При наявності у пацієнта вірусних гепатитів B і C ризик гепатотоксичних ефектів значно зростає.
| Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Визначати рівень АЛТ через 2 тижні, потім щомісячно протягом 6 місяців від початку терапії, надалі - кожні 3 місяці. | Приймати початкову дозу протягом перших двох тижнів (1 таблетка на день), після чого збільшити її до терапевтичної.
Якщо АЛТ підвищується > норми в 8 - 10 разів, необхідно тимчасово припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів, доки АЛТ не знизиться до прийнятного рівня, потім розпочати нову схему АРТ на підставі ІП.
Можна спробувати схему з EFV.
Для корекції порушень застосовувати гепатопротектори. |
| Висип | Виникає в 15 - 30% випадків.
Відміна необхідна в 7% випадків.
Рідкісні випадки синдрому Стивенса-Джонсона. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | Пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту.
Необхідно диференціювати з алергічною реакцією на інші препарати (котримоксазол, антибіотики та ін.)
При появі макульозної, папульозної висипки або сухого лущення шкіри прийом NVP слід продовжувати, але не збільшувати дозу до зникнення висипки.
При появі пухирців, виразок, мокнучих ділянок з лущенням або вогнищ ураження слизових оболонок, або лихоманки слід припинити АРТ, див. Табл. 17. Серйозні побічні реакції, в подальшому заміна NVP на ІП. |
| ETR | Висип | Зустрічається у 17% пацієнтів.
Висип найчастіше виникав на 2-му тижні лікування, тривав в середньому 11 днів та зникав самостійно (лише у 2% випадків виникала необхідність перервати лікування). Частіше спостерігався у жінок. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій. | У разі виникнення висипу слід диференціювати з алергічною реакцією на інші препарати та здійснювати ретельний моніторинг.
У разі розвитку синдрому Стивенса-Джонсона слід негайно відмінити препарат.
У разі виникнення важких побічних ефектів показана заміна препарату на препарат з іншим профілем токсичності (наприклад, посилений ІП). |
Розлади ШКТ:
• нудота
• діарея | Нудота реєструвалася у 14% пацієнтів, діарея у 15%.
Дані про безпечність препарату у пацієнтів з помірним або важким ураженням печінки, нирок, пацієнтів похилого віку недостатні. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Рекомендації щодо дієтичного харчування.
Зменшенню симптомів сприяє прийом препаратів з їжею.
Іноді доцільним є прийом препаратів проти нудоти (метокплопрамід) або протидіарейних препаратів (лоперамід) перед прийомом ETR. | Зменшенню побічних ефектів з боку ШКТ та поліпшення всмоктування препарату сприяє його призначення після їжі |
| Інгібітори протеази |
ІП:
ATV/rtv,
DRV/rtv,
FPV/rtv.
LPV/rtv,
NFV та інші | Розлади ШКТ:
• діарея
• нудота, блювання
• біль у животі | Виникнення симптомів з боку ШКТ найчастіше спостерігається вже після прийому перших доз препаратів.
Найчастіше діарея спостерігається при застосуванні NFV.
Частота виникнення діареї дещо відрізняється у різних препаратів класу, проте важка діарея зустрічається рідко.
Специфічні фактори ризику відсутні.
Дана група побічних ефектів може спостерігатися у всіх пацієнтів. | Консультування пацієнта з приводу побічних реакцій.
Рекомендації щодо дієтичного харчування.
Зменшенню симптомів сприяє прийом препаратів з їжею.
Іноді доцільним є прийом препаратів проти нудоти (метокплопрамід) або протидіарейних препаратів (лоперамід) перед прийомом ІП. | З метою зменшення нудоти рекомендується застосовувати протинудотні засоби перед прийомом чергової дози препарату.
Для зменшення діареї можна застосовувати препарати на основі:
• насіння подорожника (Plantago ovata);
• кальцію;
• речовин, що зменшують перистальтику (лоперамід);
• ферментів підшлункової залози;
• L-глутамату (глутамінової кислоти).
У випадку діареї - приймати достатньо рідини, не допускати зневоднення, застосовувати антидіарейні препарати. |
Гепатотоксичність
• Підвищення активності печінкових трансаміназ
• жовтяниця | Звичайно розвивається через кілька тижнів - місяців прийому препарату.
Клінічно виражені форми гепатиту спостерігалися при застосуванні ІП з різним ступенем важкості.
Звичайно ураження печінки перебігає безсимптомно, проте може проявлятися анорексією, схудненням, жовтяницею тощо.
Підвищення непрямого білірубіну зустрічається у 50% пацієнтів, які приймають ATV. | До факторів ризику належать наступні:
• ко-інфекції ВГВ, ВГС/ВІЛ;
• зловживання алкоголем;
• одночасний прийом інших гепатотоксичних препаратів;
• початкове підвищення активності АЛТ, АСТ.
Рекомендований контроль активності печінкових трансаміназ кожні 3 місяці або частіше - у пацієнтів з наявністю факторів ризику та/або показань. | У випадку виникнення проявів ураження печінки слід перш за все виключити інші причини, окрім реакції гепатотоксичності (гострий вірусний гепатит, алкогольний гепатит, загострення хронічного вірусного гепатиту як прояв СВІС тощо).
У симптоматичних пацієнтів та/або пацієнтів з підвищенням активності амінотрансфераз > 8 - 10 разів ВМН слід обміркувати можливість/доцільність припинення АРТ або у разі її продовження забезпечити ретельний моніторинг та гепатопротекторну терапію, а також здійснити заміну одного ІП на інший в межах основних і альтернативних схем.
Якщо при прийомі ATV рівень білірубіну підвищується > норми в 5 - 6 разів, необхідно відмінити ATV та замінити препарат на інший ІП в межах основних і альтернативних схем. |
Порушення обміну ліпідів:
• гіперліпідемія. | Є характерним для усіх препаратів класу.
Звичайно розвивається через кілька місяців від початку лікування.
Для усіх ІП характерним є рівнів ЛПНЩ, загального холестерину, ТГ,
|
Також V ЛПВЩ - при застосуванні ATV, DRV, FPV, LPV, SQV, посилених RTV.
Для LPV/r, FPV/r - диспропорційне ТГ.
ЗХ і ТГ у 1,7 - 2,3 рази частіше виникає у пацієнтів, які отримують ІП (не ATV), за даними Швейцарської когорти. | Початкова гіперліпідемія є фактором ризику.
Перед початком лікування слід оцінити ризик розвитку серцево-судинних захворювань.
Показники ліпідного обміну натщесерце рекомендується визначати перед початком лікування та кожні 6 місяців під час лікування. | З метою зменшення впливу на ліпідний обмін рекомендовано корекцію способу життя (дієта, фізичні вправи, відмова від куріння).
Слід розглянути можливість заміни препарату ІП на інший ІП з меншим впливом на ліпідний обмін в межах основних і альтернативних схем.
Іноді необхідно призначити препарати для зниження ліпідів, проте слід врахувати лікарські взаємодії. |
Ліподистрофія:
• ліпогіпертрофія. | Проявами ліпогіпертрофії є збільшення жирової клітковини у ділянці живота, розміру грудної клітки, спинно-шийної жирової "подушки".
Частота розвитку зростає зі збільшенням тривалості застосування препарату.
Остаточну частоту виникнення даного побічного ефекту не встановлено; відрізняється для різних схем. | Фактором ризику є початково низький ІМТ.
Ступінь вираженості і частота виникнення зменшуються у разі застосування програм дієтичного харчування/фізичних вправ перед початком лікування. | З метою корекції проявів ліпогіпертрофії рекомендовано застосування:
• дієти і фізичних вправ;
• ліпосакції жирової клітковини у ділянці спинно-шийної жирової "подушки" (проте частими є рецидиви);
• застосування рекомбінантного людського гормону росту (під медичним спостереженням). |
| Інсулінорезистентність і цукровий діабет | Розвивається після тривалого застосування препаратів (місяці).
Клінічними проявами є поліурія, полідипсія, поліфагія, загальна слабкість; підвищення рівня глюкози у крові. | Фактором ризику є родинна схильність до цукрового діабету.
Рекомендується визначати рівень глюкози натщесерце перед початком лікування, через 1 - 3 місяці після його початку та кожні 3 - 6 місяців у подальшому або частіше за наявності показань. | З метою корекції рекомендуються наступні заходи:
• дієта і фізичні вправи;
• заміна ІП на препарат того ж класу з меншим впливом на вуглеводний обмін або ННІЗТ;
• медикаментозна терапія цукрового діабету (під спостереженням ендокринолога). |
Серцево-судинні захворювання:
• інфаркт міокарда;
Порушення мозкового кровообігу (інсульт) | Розвиваються через кілька місяців - років лікування.
Проявами є ранній розвиток ІХС або ураження судин мозку.
Частота виникнення ІМ - 3 - 6 на 1000 пацієнто-років;
інсультів - 1 на 1000 пацієнто-років. | Ймовірність розвитку даних побічних ефектів підвищується у випадку наявності інших факторів ризику: куріння, літній вік, гіперліпідемія, гіпертензія, цукровий діабет, родинна схильність до ІХС.
З метою попередження рекомендується:
• проводити оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань;
• здійснювати моніторинг з метою виявлення пацієнтів з гіперліпідемією та гіпертригліцеридемією;
• коригувати стиль життя (харчування, фізичні вправи, відмова від куріння). | Необхідною є своєчасна діагностика та медикаментозна терапія інших факторів ризику серцево-судинних захворювань: гіпертензії, гаперліпідемії, цукрового діабету/інсулінорезистентності; корекція стилю життя.
Слід обміркувати можливість заміни препарату на ІП з меншим впливом на ліпідний обмін в межах основних і альтернативних схем або ННІЗТ. |
| | Кровотечі | Препарати класу ІП можуть підвищувати ризик кровотечі у пацієнтів з гемофілією: крововиливи у суглоби, м'язи, м'які тканини, гематурія. | Для пацієнтів з гемофілією власне застосування ІП є фактором ризику.
Слід утримуватися від застосування ІП у пацієнтів з гемофілією, віддаючи перевагу схемам АРТ на основі ННІЗТ. | У пацієнтів з гемофілією при виникненні кровотеч може бути необхідним застосування препаратів на основі фактора зсідання крові VIII.
При наявності гемофілії або серйозних порушеннях зсідання крові слід здійснити заміну ІП на препарат іншого класу. |
| Інгібітори інтегрази |
| RAL | Загальні симптоми:
• головний біль;
• підвищення температури тіла;
Розлади ШКТ:
• нудота;
• діарея або закреп, здуття живота | Більшість побічних ефектів за результатами досліджень були легкими.
Частота та вираженість побічних реакцій при застосуванні RAL, за даними досліджень, були порівнюваними як при застосуванні плацебо.
Віддалені побічні реакції вивчені недостатньо. | Слід інформувати пацієнтів про найбільш типові побічні реакції. | У більшості випадків побічні реакції є легкими.
Для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ можна застосовувати патогенетичні засоби, за показаннями (регулятори моторики, антифлатуленти, прокінетики, антидіарейні засоби тощо).
Для зменшення головного болю та нормалізації температури тіла можуть застосовуватися препарати групи нестероїдних протизапальних засобів. |
| Блокатори хемокінових рецепторів CCR5 |
| MVC | • Інфекції верхніх дихальних шляхів (до 20% пацієнтів);
• кашель;
• серцево-судинні захворювання;
• запаморочення;
• гострий біль у животі;
• гепатотоксичність;
• симптоми з боку м'язів та кісток (некроз кісток - 9,6%);
• висип. | Серйозні побічні реакції (в т.ч. серцево-судинні ускладнення) спостерігалися у < 2% випадків.
Інші з зазначених побічних реакцій визначено як найбільш поширені, які спостерігалися у > 8% випадків.
У 6,8% пацієнтів спостерігалася реактивація герпетичної інфекції.
Підвищений ризик розвитку реакцій гепатотоксичності спостерігався у пацієнтів з тривалим анамнезом АРТ.
Віддалені побічні реакції вивчені недостатньо. | Слід інформувати пацієнтів про найпоширеніші побічні реакції маравіроку та мотивувати звернутися до лікаря у разі появи будь-яких незвичних проявів при застосуванні препарату.
У пацієнтів слід здійснювати моніторинг АЛТ, АСТ, загального білірубіну до початку лікування, через 1 - 3 міс. від початку та кожні 3 - 6 місяців у подальшому.
Ймовірність розвитку побічних ефектів з боку серцево-судинної системи підвищується у разі наявності інших факторів ризику: куріння, літній вік, гіперліпідемія, гіпертензія, цукровий діабет, родинна схильність до ішемічної хвороби серця (далі - ІХС). | Необхідною є своєчасна діагностика та медикаментозна терапія інфекцій верхніх дихальних шляхів, герметичної інфекції.
Оцінка ризику серцево-судинних захворювань: гіпертензії.
При появі висипу слід пояснити причину та розповісти про особливості цього побічного ефекту.
Необхідно диференціювати з алергічною реакцією на інші препарати (котримоксазол, антибіотики та ін.) |
Таблиця 16. Серйозні побічні реакції АРВ-препаратів, при розвитку яких виникає необхідність припинити прийом препарату: клінічні прояви, діагностика і тактика ведення пацієнтів
| Побічна реакція | Препарат(и), які викликають таку побічну реакцію | Клінічні прояви | Тактика ведення пацієнта |
| Гострий гепатит, некроз печінки (становить загрозу для життя) | NVP (2%), частіше якщо CD4-лімфоцити > 250 мкл--1 у жінок та > 400 мкл--1 у чоловіків, рідше EFV;
ще рідше AZT, ddI, d4T (< 1%);
з найменшою частотою - інгібітори протеази (ІП). | Жовтяниця, гепатомегалія, симптоми розладів ШКТ, втомлюваність, втрата апетиту; підвищення АЛТ/АСТ у 10 разів і вище, порівняно з ВМН.
Гепатит, спричинений прийомом NVP, може супроводжуватися симптомами алергічної реакції (висипка, загальні симптоми, лихоманка, еозинофілія).
Зазвичай розвивається в перші 6 - 18 тижнів лікування, зрідка - через 48 тижнів. | • Слід регулярно визначати рівень АЛТ, АСТ, білірубіну - через два тижні після початку лікування, потім щомісячно протягом 6 місяців, потім - кожні 3 місяці або частіше за наявності показань. Негайно припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів, а також усіх інших потенційно гепатотоксичних препаратів, до зникнення симптомів.
• Патогенетична і симптоматична терапія.
• Слід здійснити заміну NVP і ніколи не поновлювати його застосування. В подальшому, коли клінічний стан хворого та лабораторні показники повернуться до норми, розпочати нову схему АРТ на основі посиленого ІП в межах основних і альтернативних схем.
• Безпечність призначення інших ННІЗТ (в тому числі ефавірензу, етравірину) у пацієнтів з анамнезом серйозних побічних реакцій з боку печінки невідома. |
| Гострий панкреатит | ddI + d4T > ddI > d4T
ddI - 1 - 7%, рідше за умов підбору дози;
ризик підвищується при зловживанні алкоголем, одночасному застосуванні з d4T, препаратами гідроксисечовини, рибавірином або TDF. | Може розвиватися від кількох тижнів до кількох місяців від початку АРТ.
Нудота, блювання, біль в животі, підвищений рівень ліпази і амілази у сироватці крові. | • ddI не слід застосовувати у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі, а також одночасно з препаратами, що підвищують ризик розвитку панкреатиту.
• Слід визначити рівень панкреатичних амілази і ліпази у сироватці крові.
• Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів.
• Патогенетична і симптоматична терапія, знеболення, парентеральне харчування.
• Після поліпшення клінічного стану хворого слід розпочати нову схему АРТ з новим НІЗТ, який не чинить токсичної дії на підшлункову залозу (наприклад, TDF, ABC; AZT). |
| Лактацидоз (становить загрозу для життя) | ddI + d4T > ddI > d4T > AZT > ABC
Всі нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ). | Перші клінічні прояви лактацидозу можуть бути найрізноманітнішими: у продромальному періоді можуть розвиватися загальна слабкість та втомлюваність, розлади ШКТ (нудота, блювання, діарея, біль в животі, гепатомегалія, втрата апетиту і немотивована втрата ваги), розлади дихання (прискорене дихання, задишка) або неврологічні симптоми (включаючи м'язову слабкість), панкреатит, поліорганні ураження.
Лабораторними проявами є наступні: підвищення рівня лактату у сироватці крові (звичайно > 5 ммоль/л), підвищення активності сироваткових амінотрансфераз, протромбінового часу, рівня білірубіну, амілази і ліпази (у пацієнтів з панкреатитом), зниження рівня альбуміну.
Ризик підвищується при одночасному застосуванні ddI і d4T, тривалому застосуванні НІЗТ, у жінок, пацієнтів з ожирінням, під час вагітності, при одночасному застосуванні ddI з препаратами гідроксисечовини або рибавірином.
1 - 10 на 1000 пацієнто-років для ddI та d4T.
Летальність може сягати 50%, особливо у пацієнтів з рівнем лактату у сироватці крові > 10 ммоль/л. | • Контроль рівня молочної кислоти за наявності клінічних симптомів.
• Додатковий контроль рівня ЛДГ, АЛТ, електролітів за наявності симптомів.
• Слід припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів та нормалізації стану хворого; після повного припинення АРТ симптоми можуть зберігатися тривало (місяці) або посилюватися.
• Патогенетична синдромальна терапія (бікарбонат натрію, інфузійна терапія, ШВЛ при вираженій дихальній недостатності, гемодіаліз).
• Тіамін і рибофлавін в/в.
• При поновленні АРТ заміна на інші НІЗТ: ABC TDF, 3TC, FTC (за умови ретельного моніторингу рівня лактату після поновлення НІЗТ) або призначення схеми, що не містить НІЗТ (посилений ІП + ННІЗТ або посилений ІП + ІІ або посилений ІП + ННІЗТ + ІІ). |
| Реакція гіперчутливості (становить загрозу для життя) | ABC та NVP | ABC: Гострий початок: спектр клінічних проявів включає підвищення температури, втомлюваність, міалгії, нудоту й блювання, діарею, біль в животі, фарингіт, кашель, задишку; може з'являтися висипка; оскільки такі симптоми характерні для більшості поширених інфекційних захворювань, розвиток реакції гіперчутливості перш за все слід припустити у випадку, коли після початку прийому ABC гостро виникають порушення дихання, що супроводжуються розладом ШКТ. При продовженні прийому препарату розвивається гіпотензія, респіраторний дистрес-синдром, судинний колапс.
90% реакцій виникають у перші 6 тижнів лікування, середній термін виникнення становить 9 днів від початку лікування. При повторному призначенні - протягом кількох годин, більш виражені, ніж первинна реакція, подібні до анафілаксії.
NVP: загальні симптоми: підвищення температури, міалгії, артралгії, гепатит, еозинофілія, можлива висипка. | • З метою попередження розвитку реакції гіперчутливості на абакавір перед початком лікування рекомендовано провести скринінг на HLA-B*5701. У разі отримання позитивного результату дослідження слід взагалі утримуватися від застосування абакавіру у даного пацієнта та зробити відповідний запис про наявність медикаментозної алергії у медичній документації.
• Не починайте разом з іншими препаратами, які можуть спричинити висипку (ННІЗТ).
• Нагляд за станом шкірних покривів.
• Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів. На фоні прийому препарату реакція гіперчутливості посилюється і може призвести до смерті хворого.
• Призначити підтримуючу терапію (антигістамінні препарати, кортикостероїди).
• Не можна ніколи надалі поновлювати прийом ABC (або NVP) через небезпеку анафілактичних реакцій та смерті хворих. Прийом ABC не слід поновлювати у подальшому навіть у пацієнтів з негативним результатом дослідження на HLA-B*5701: на сьогодні описано випадки гіперчутливості у негативних за HLA-B*5701 пацієнтів.
• Після зникнення симптомів поновлюють АРТ, замінивши ABC на інший НІЗТ: TDF, AZT, якщо реакція гіперчутливості пов'язана з ABC.
• Якщо реакція гіперчутливості пов'язана з NVP, слід здійснити заміну NVP на ІП в межах основних та альтернативних схем, або призначити схему на основі НІЗТ (3 НІЗТ). |
| Виражена висипка/ синдром Стивенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз | Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ): NVP > EFV > ETR
NVP - 1%
EFV - 0,1%
ETR < 0,1 | Висипка звичайно з'являється в перші 2 - 4 тижні лікування. Характерна еритематозна, макулопапульозна висипка із злиттям елементів, найбільш виражена на тулубі та руках, може супроводжуватися сверблячкою. Ураження слизових оболонок супроводжується утворенням виразок. Може швидко прогресувати з утворенням пухирів і бул та з епідермальним відшаруванням та/або некрозом. Температура підвищується не у всіх пацієнтів. Синдром Стивенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз, що становить загрозу для життя хворого, розвивається в 1% хворих, які отримують NVP. | • Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів.
• Моніторинг стану шкіри, температури тіла, внутрішньовенна гідратація, парентеральне харчування, знеболення, зниження температури тіла, емпіричне призначення антибіотиків широкого спектра дії.
• Слід здійснити заміну NVP і ніколи не поновлювати його застосування.
• Після зникнення симптомів відновити АРТ, призначивши препарати іншого класу (2 НІЗТ і 1 посилений ІП в межах основних і альтернативних схем). Не слід повторно застосовувати препарати класу ННІЗТ. |
| Важка периферична нейропатія (може бути незворотною, якщо не припинити прийом цих препаратів) | ddI, d4T
У 10% випадків виникає через кілька місяців лікування.
Після декількох років лікування із застосуванням
ddI - 12 - 34%; d4T - 52%. | Може спостерігатися інтенсивний біль, втрата чутливості дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок, втрата периферичних рефлексів, м'язова слабкість. Верхні кінцівки уражуються рідше. Може бути незворотною навіть після відміни препаратів, які зумовили її розвиток. Ризик розвитку зростає з подовженням тривалості лікування, за попередньої наявності у пацієнта периферичної нейропатії, у випадку розвиненої ВІЛ-інфекції та при одночасному застосуванні з іншими лікарськими препаратами, які можуть зумовлювати периферичну нейропатію. | • Здійснювати контроль стану периферичної нервової системи.
• Призначити нейралгін.
• Призначити лідокаїн місцево.
• Призначити антидепресанти.
• Призначити тіамін і рибофлавін.
• При відновленні лікування призначити інший препарат.
• Може виникнути необхідність припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів.
• Слід здійснити заміну ddI або d4T на препарат класу НІЗТ, позбавлений нейротоксичної дії (TDF, ABC).
• За наявності стійких виражених симптомів нейропатії слід розглянути можливість призначити схему АРТ без НІЗТ. |
Підвищення рівня трансаміназ
> норми в 5 - 6 разів | Всі ННІЗТ (особливо NVP)
Більшість НІЗТ
Всі ІП
Маравірок. | Звичайно перебігає безсимптомно або з неспецифічними симптомами.
Може розвиватися при відміні препаратів TDF і FTC/3TC у пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ внаслідок загострення ВГВ-інфекції.
AZT, ddI, d4T можуть зумовлювати реакції гепатотоксичності, асоційовані з лактацидозом, з мікро- або макровезикулярним стеатозом печінки внаслідок мітохондріальної токсичності.
Ризик розвитку підвищується за наявності ко-інфекції ВГВ або ВГС/ВІЛ, алкоголізму зловживання алкоголю, одночасного прийому інших гепатотоксичних лікарських засобів (рифампіцин). | • Здійснювати контроль АЛТ через два тижні після початку лікування, потім щомісяця протягом 6 місяців, потім кожні 3 місяці або частіше при наявності відхилень у біохімічних показниках крові.
• Виключити інші причини порушення: прийом гепатотоксичних лікарських препаратів, наркотиків; загострення або гостру ВГВ або ВГС-інфекцію.
• Слід здійснити заміну ННІЗТ на посилені ІП в межах основних і альтернативних схем або призначити схему на основі 3 НІЗТ, а також здійснити відміну інших потенційно гепатотоксичних не АРВ-препаратів.
• У ряді випадків, за умови ретельного лабораторного моніторингу, можливе індивідуальне рішення щодо продовження прийому ІП. |
| Важка тубулярна ниркова недостатність | TDF. Частіше в осіб із попереднім ураженням нирок в анамнезі. | Розвивається протягом перших тижнів-місяців від початку лікування.
Лабораторно проявляється підвищенням рівня креатиніну сироватки крові, протеїнурією, глюкозурією, гіпокаліємією, метаболічним ацидозом. Клінічні прояви можуть бути відсутні або нагадувати Синдром Фанконі зі слабкістю та міалгіями.
Факторами ризику є старший вік, низька маса тіла і низька кількість CD4-лімфоцитів. | • Відміна TDF та інших препаратів схеми АРТ необхідна у випадку важкої ниркової тубулярної недостатністі.
• Призначення патогенетичної терапії із введенням розчинів електролітів.
• На підставі результатів спостереження кількох хворих є повідомлення про необхідність гемодіалізу у випадку виникнення ускладнень.
• Кількість відомостей лишається недостатньою. |
