Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 6
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
АРВ-препарати і комбінації, не рекомендовані для початкової схеми
Антиретровірусний препарат або комбінація
(в алфавітному порядку) | Обґрунтування недоцільності застосування у складі початкової схеми АРТ |
| Абакавір/ламівудин/зидовудин (3НІЗТ) (BI) | Нижча вірусологічна активність. |
| Абакавір + диданозин (BIII) | Недостатньо доказових даних серед наївних пацієнтів. |
| Абакавір + тенофовіру дизопроксил (BIII) | Недостатньо доказових даних серед наївних пацієнтів. |
| Дарунавір (посилений ритонавіром) | Зважаючи на ефективність DRV + rtv проти ВІЛ з множинною лікарською стійкістю, той факт, що DRV + rtv є єдиним препаратом класу ІП, чутливість ВІЛ до якого зберігається навіть за наявності резистентності до інших посилених ІП, а також високу вартість лікування, доцільним є збереження DRV + rtv для пацієнтів з невдачею лікування схемами АРТ на основі посилених ІП в анамнезі. |
| Диданозин + тенофовіру дизопроксил (BII) | Висока частота ранньої вірусологічної невдачі.
Швидка селекція мутацій резистентності.
Ймовірність відсутності імунологічної відповіді/зниження CD4-лімфоцитів. |
| Етравірин (BIII) | Недостатньо доказових даних серед наївних пацієнтів. |
| Індинавір (посилений ритонавіром) (BIII) | Висока частота розвитку нефролітіазу. |
| Нелфінавір (BI) | Нижча вірусологічна ефективність. |
| Ралтегравір (BIII) | Недостатньо доказових даних серед наївних пацієнтів. |
| Ритонавір в терапевтичній дозі (BIII) | Велика кількість таблеток;
Непереносимість з боку ШКТ. |
| Ставудин + ламівудин (BI) | Високий ступінь токсичності, а саме: ліпоатрофія, периферична нейропатія, гіперлактатемія, в тому числі симптоматичний і смертельний лактацидоз; стеатоз печінки, панкреатит. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 7
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Схеми АРТ, не рекомендовані до застосування
| Схема АРТ | Обґрунтування недоцільності застосування в якості початкової схеми АРТ. |
| Монотерапія НІЗТ | Не демонструє потужної та постійної противірусної активності і не рекомендується до застосування (AII). Для ППВМД монотерапія AZT рекомендується до застосування у жінок з ВН < 1000 копій/мкл, хоча основною опцією є застосування комбінованої потрійної терапії (AIII). |
| Монотерапія посиленим ІП | Знаходяться на етапі досліджень і на сьогодні не є рекомендованими. |
| Подвійна терапія НІЗТ | Не рекомендуються через відсутність потужної і стійкої противірусної активності порівняно з потрійними схемами АРТ (AI). |
| Потрійна терапія НІЗТ | За винятком схеми ABC/3TC/AZT та, можливо, AZT/3TC + TDF, схеми на основі 3 НІЗТ не слід застосовувати у рутинній практиці через недостатню вірусологічну активність або нестачу даних (AI). |
| Комбінації АРВ-препаратів |
| Диданозин + ставудин | Застосування ставудину не є рекомендованим. Одночасне застосування диданозину і ставудину в якості НІЗТ основи схеми АРТ може зумовити високу частоту побічних ефектів, зокрема периферичної нейропатії, панкреатиту і лактацидозу. Таким чином, вона не є рекомендованою до застосування (AII). |
| Емтрицитабін та ламівудин | Обидва препарати мають близький профіль резистентності та не мають здатності до сумації противірусної активності. Їх не слід застосовувати одночасно (AIII). |
| Ставудин + зидовудин | Застосування d4T не є рекомендованим. Окрім того, зазначені препарати демонструють антагонізм in vitro, in vivo, тому не повинні застосовуватися одночасно (AII). |
| Комбінація 2 ННІЗТ | Застосування комбінації 2 ННІЗТ, за даними досліджень, асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку побічних ефектів. Окрім того, EFV і NVP індукують метаболізм ETR, зумовлюючи зниження його концентрації. Комбінація 2 ННІЗТ не рекомендується до застосування у складі будь-якої схеми (AI). |
| Ефавіренз у першому триместрі вагітності, а також у жінок з високою ймовірністю вагітності. | Асоціюється з виникненням вад розвитку нервової системи у плода (AI). Слід утримуватися від його застосування під час вагітності, особливо протягом першого триместру, а також у жінок з високим потенціалом вагітності, тобто тих, які намагаються завагітніти або не використовують на постійній основі надійних засобів контрацепції (AIII). |
| Етравірин та непосилений ІП | ETR може посилити метаболізм та значно знизити концентрацію непосилених ІП. Необхідні дози ІП не визначені (AII). |
| Невірапін у жінок з кількістю CD4-лімфоцитів до початку АРТ > 250 клітин/мкл, у чоловіків > 400 клітин/мкл | При застосуванні NVP у цій групі пацієнтів спостерігається підвищений ризик симптоматичних, потенційно летальних ускладнень з боку печінки. NVP не слід призначати у даній групі пацієнтів (BI), за винятком випадків, коли переваги однозначно перевищують ризики. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 8
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ
про окремі класи препаратів
Інгібітори інтегрази
Клас інгібіторів інтегрази ВІЛ на сьогодні представлений двома препаратами: ралтегравір (GS9137) і елвітегравір (МК-0518).
Ралтегравір (RAL)
Форма випуску: таблетки 400 мг.
Дозування: 400 мг 2 рази на добу.
Вимоги до прийому їжі: спеціальні застереження та рекомендації відсутні.
Період напіввиведення: приблизно 9 годин.
Метаболізм: глюкуронізація у печінці
Резистентність: резистентність до ралтегравіру може розвиватися двома шляхами з домінуванням мутації N155H або Q148K/R/H, та розвивається достатньо швидко після вірусологічної невдачі лікування.
Вимоги до зберігання: кімнатна температура.
Побічні ефекти:
• нудота;
• головний біль;
• діарея;
• підвищення температури тіла.
Антагоністи рецептора CCR5
Маравірок (MVC)
Клас препаратів: антагоніст рецептора CCR5 (наявність тропного до CCR5-рецептора вірусу є характерною особливістю ранніх стадій ВІЛ-інфекції, тоді як при прогресуванні ВІЛ-інфекції починають переважати тропні до рецептора CXCR4 віруси. Для призначення маравіроку має проводитися дослідження тропізму ко-рецепторів).
Форма випуску: таблетки 150 мг, 300 мг.
Дозування: 150 мг 2 рази на добу при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (з або без індукторів CYP3A), включаючи ІП (за винятком типранавіру/ритонавіру);
300 мг 2 рази на добу при застосуванні з НІЗТ, енфурвітидом, типранавіром/ритонавіром, невірапіном або іншими препаратами, що не є сильними інгібіторами CYP3A);
600 мг 2 рази на добу при застосуванні з індукторами CYP3A, включаючи EFV, етравірин, рифампіцин тощо (без інгібітора CYP3A).
Вимоги до прийому їжі: немає зв'язку з прийомом їжі.
Період напіввиведення: 14 - 18 годин.
Метаболізм: є субстратом ферментативної системи цитохрому P450 (CYP3A). Має клінічно значущу взаємодію з багатьма лікарськими засобами, в тому числі АРВ-препаратами. Інгібітори CYP3A, а саме: ІП (окрім типранавіру) значно підвищують сироваткову концентрацію маравіроку. Індуктори CYP3A, а саме: EFV, можуть значно знизити сироваткову коцентрацію маравіроку, якщо застосовуються без потужного інгібітора CYP3A. Для маравіроку не характерно впливати на зміну концентрацій інших лікарських препаратів.
Резистентність: маравірок неефективний при застосуванні у випадку інфекції, спричиненої тропним до CXCR4 ВІЛ або вірусом зі змішаною або подвійною тропністю. Існуючі на сьогодні методи дослідження не дозволяють виявити усі випадки подвійного або змішаного тропізму: за результатами наукових досліджень, у приблизно 8% пацієнтів, у яких під час скринінгу було виявлено лише тропний до CCR5 вірус, через 4 - 6 тижнів виявлялися віруси з подвійним або змішаним тропізмом. Це може бути результатом як прояву попередньо невиявленого тропізму до CXCR4 або зміни тропізму вірусу. Змішаний/подвійний тропізм виявлявся у 65% пацієнтів з невдачею лікування, порівняно з 5% у групі плацебо. Таким чином, було зроблено висновок, що невдача лікування із застосуванням маравіроку зумовлена переважно зміною тропізму вірусу, а не розвитком мутацій резистентності.
Вимоги до зберігання: кімнатна температура.
Побічні ефекти:
• біль у животі;
• кашель;
• запаморочення;
• симптоми з боку м'язів та кісток;
• підвищення температури тіла;
• висип;
• інфекції верхніх дихальних шляхів;
• гепатотоксичність;
• ортостатична гіпотензія.
ННІЗТ нової генерації
Етравірин (ТМС-125)
Клас препаратів: препарат класу ННІЗТ, ефективний як проти дикого типу ВІЛ, так і у випадку наявності резистентності до ННІЗТ.
Форма випуску: таблетки 100 мг та 25 мг (для застосування у педіатричній практиці).
Рекомендації до застосування: 200 мг двічі на день з їжею: прийом без їжі зменшує концентрацію препарату приблизно на 50%.
Фармакокінетика: етравірин є індуктором цитохрому P 450 3A4 та має клінічно значущу взаємодію з іншими АРВ-препаратами. З типранавіром/ритонавіром: зона під кривою AUC для етравірину зменшується на 76%. Застосування у комбінації з ралтегравіром не потребує модифікації дози жодного з препаратів. Без зміни дози етравірин може застосовуватися з аторвастатином, метадоном, пероральними контрацептивами на основі етиніл естрадіолу і норетиндрону, омепразолом, рифібутином і антагоністом H2 рецептору ранітидином.
Період напіввиведення 41 ± 20 годин.
Резистентність: етравірин відрізняється вищим за інші ННІЗТ генетичним бар'єром до резистентності, що потребує селекції не менше 3 мутацій, до яких не належить спільна для ННІЗТ мутація K103N.
Побічні ефекти:
• висип (під час проведення клінічних досліджень був причиною відміни препарату у 2% пацієнтів);
• можливий розвиток синдрому Стивенса-Джонсона;
• нудота.
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 9
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Шкала Таннера для визначення стадії періоду статевого дозрівання підлітків
Дівчатка
| Стадія | Розвиток молочних залоз, ознаки | Ріст волосся на лобку, ознаки |
| I | Передпубертатний; збільшення тільки соска | Препубертатне, відсутність волосся |
| II | Помітне або пальпується ущільнення молочних залоз; збільшення ареол | Рідке волосся, довге, пряме або ледь кучеряве, мінімум пігментованого волосся, в основному на статевих губах |
| III | Подальше збільшення молочних залоз та ареол без виділення їх контурів | Темніше та грубше волосся, поширюється на лобок |
| IV | Ареола та сосок вистоять над молочною залозою | Густе, дорослого типу волосся, не поширюється на медіальну поверхню стегон |
| V | Дорослі контури молочних залоз з вистоянням тільки сосків | Волосся дорослого типу, поширюється у формі класичного трикутника |
Хлопчики
| Стадія | Розвиток геніталій, ознаки | Ріст волосся на лобку, ознаки |
| I | Передпубертатна довжина яєчок менше 2,5 см | Препубертатне, відсутність волосся |
| II | Яєчко більше 2,5 см в довжину. Калитка (мошонка) тонка і червонувата | Рідкий ріст ледь пігментованого та ледь кучерявого волосся, переважно біля кореня статевого члена. |
| III | Ріст статевого члена у довжину та ширину і подальший ріст яєчок | Товстіше та кучеряве волосся з поширенням на лобок |
| IV | Подальше збільшення статевого члена, яєчка великі, пігментація калитки (мошонки) | Дорослий тип оволосіння, який не поширюється на медіальну поверхню стегон |
| V | Статеві органи дорослого чоловіка за розміром та формою | Оволосіння дорослого типу, поширюється на медіальну поверхню стегон |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 10
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Особливості застосування ННІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами
| Назва препарату або класу препаратів | ННІЗТ | Вплив на концентрацію ННІЗТ або препарату, що застосовується одночасно з ним | Рекомендації щодо дозування препаратів та клінічні коментарі |
| Протигрибкові засоби |
| Флуконазол | EFV | Значний вплив відсутній. | |
| ETR | ETR | Необхідності в корекції дози немає. |
| NVP | Максимальної концентрації (далі - Cmax), площі під кривою концентрації (далі - AUC), мінімальної концентрації (далі - Cmin) NVP 100%. | Підвищений ризик гепатотоксичності, що потребує ретельного моніторингу функції печінки. |
| Ітраконазол | NVP | Немає даних. Ймовірна двобічна взаємодія. | За можливості - моніторинг рівнів ННІЗТ і ітраконазолу. |
| EFV | |
V Cmax, AUC, Cmin ітраконазолу і ОН-ітраконазолу 34 - 44%. | Може бути потрібна корекція дози ітраконазолу. Рекомендовано моніторинг його рівня. |
| ETR | ETR
|
V ітраконазолу. | Може бути потрібна корекція дози ітраконазолу. Рекомендовано моніторинг його рівня. |
| Кетоконазол | EFV | Немає даних. | |
| ETR | ETR
|
V кетоконазолу. | Може бути потрібна корекція дози кетоконазолу залежно від того, які інші препарати одночасно отримує пацієнт. |
| NVP | |
V кетоконазолу 63%
NVP 15 - 30%. | Одночасне застосування не рекомендовано. |
| Вориконазол | EFV | EFV 44%
|
V вориконазолу 77%. | Комбінація протипоказана у стандартних дозах.
Рекомендовані дози: вориконазол - 400 мг 2 рази на добу, EFV - 300 мг на добу. |
| ETR | ETR
вориконазолу. | Може бути потрібна корекція дози вориконазолу залежно від того, які інші препарати одночасно отримує пацієнт.
Рекомендовано моніторинг його рівня. |
| NVP | Немає даних. | Можлива індукція метаболізму вориконазолу і пригнічення метаболізму NVP. Слід здійснювати моніторинг токсичності і протигрибкового ефекту. |
| Протисудомні засоби |
Карбамазепін
Фенобарбітал
Фенітоїн | EFV | Карбамазепін + EFV:
|
V AUC відповідно 27% і 36% при одночасному застосуванні.
Фенітоїн + EFV:
|
V концентрації EFV. | Рекомендований моніторинг рівнів протисудомних засобів.
За неможливості слід застосовувати альтернативні протисудомні засоби. |
| ETR | Немає даних. Ймовірне
|
V концентрацій ETR і протисудомних засобів. | Не слід застосовувати одночасно. Обміркувати призначення альтернативних протисудомних засобів. |
| NVP | Немає даних. | |
| Антибактеріальні засоби |
| Кларитроміцин | EFV | |
V кларитроміцину 39%. | Слід здійснювати моніторинг ефективності або обміркувати призначення альтернативного антибактеріального засобу (наприклад, азитроміцину). |
| ETR | ETR AUC 42%;
кларитроміцин
|
V AUC 39%, Cmin 53%, OH-кларитроміцин AUC 21%. | Слід обміркувати призначення альтернативного антибактеріального засобу (наприклад, азитроміцину). |
| NVP | NVP 26%,
Кларитроміцин
|
V 30%. | Здійснювати моніторинг ефективності або призначити альтернативний препарат. |
| Рифабутин | EFV | рифабутин
|
V 35%. | Рекомендовані дози: рифабутин 450 - 600 мг один раз на добу, або 600 мг 3 рази на тиждень, якщо EFV не застосовується одночасно з ІП. |
| ETR | ETR
|
V AUC 37% і
|
V Cmin 35%;
Рифабутин
|
V AUC 17% і
|
V Cmin 24%. | Рекомендовані дози: рифабутин 300 мг один раз на добу, якщо ETR застосовується не одночасно з ІП, посиленим ритонавіром.
Якщо ETR застосовується одночасно з DRV/r або SQV/r та є необхідність призначити рифабутин, слід обміркувати призначення альтернативного ETR антиретровірусного препарату.
Якщо ETR застосовується одночасно з LPV/r, слід застосовувати рифабутин у дозі 150 мг через день або тричі на тиждень. Повідомлялося про випадки розвитку резистентності до рифабутину у пацієнтів з недостатнім його рівнем, коли він призначався у дозі 150 мг двічі на добу при одночасному застосуванні з ІП, посиленим ритонавіром.
Слід здійснювати моніторинг рівня препарату та коригувати його дозу відповідно до результатів. |
| NVP | |
V NVP
рифабутину. | Необхідності в корекції дози немає. |
| Рифампіцин | EFV | |
V EFV 25%. | Слід підтримувати дозу EFV 600 мг/добу та здійснювати моніторинг вірусологічної відповіді.
Деякі експерти рекомендують підвищувати дозу EFV до 800 мг/добу у пацієнтів з масою тіла > 60 кг. |
| ETR | Можливість значного
|
V рівня ETR. | Не слід застосовувати одночасно. |
| NVP | |
V NVP 20 - 58%. | Не слід застосовувати одночасно. |
| Бензодіазепіни |
| Алпразолам | NVP, EFV, ETR | Немає даних. | Здійснювати моніторинг терапевтичної ефективності алпразоламу. |
| Діазепам | EFV, NVP | Немає даних. | |
| ETR | діазепаму. | Може бути потрібно зменшити дози діазепаму. |
| Лоразепам | ETR, NVP | Немає даних. | |
| EFV | Лоразепам Cmax 16%, відсутність значного впливу на AUC. | Необхідності в корекції дози немає. |
| Мідазолам | EFV | Немає даних.
Можливо мідазоламу. | Не слід застосовувати одночасно з пероральною формою мідазоламу.
Парентеральну форму мідазоламу слід застосовувати з обережністю, однократно, за умови ретельного моніторингу, для досягнення седативного ефекту перед процедурами. |
| ETR, NVP | Немає даних. | |
| Тріазолам | EFV | Немає даних.
Можливо тріазоламу. | Не слід застосовувати одночасно. |
| ETR, NVP | Немає даних. | |
| Пероральні контрацептиви |
| Гормональні контрацептиви | EFV | етиніл-естрадіолу. | Слід використовувати альтернативні або додаткові методи. Дані щодо інших компонентів відсутні. |
| ETR | етиніл-естрадіолу.
Відсутність впливу на рівні нонретиндрону. | Необхідності в корекції дози немає. |
| NVP | |
V етиніл-естрадіолу 20%. | Слід використовувати додаткові або альтернативні методи. |
| Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази |
| Аторвастатин | EFV | Аторвастатин
|
V AUC 37 - 43% | Слід коригувати дозу аторвастатину відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну, проте не перевищувати максимальну рекомендовану дозу. |
| ETR | Аторвастатин
|
V AUC 37% | Рекомендована доза: стандартна, корекція дози відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну. |
| NVP | Відсутність даних. Можлива індукція метаболізму аторвастатину. | Рекомендована доза: стандартна, корекція дози відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну. |
| Флувастатин | EFV, NVP | Немає даних. | |
| ETR | флувастатину. | Може бути необхідною корекція дози флувастатину. |
Ловастатин
Симвастатин | EFV | Симвастатин
|
V AUC 68%. | Слід коригувати дозу відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну, проте не перевищувати максимально рекомендованої дози. |
| ETR | |
V симвастатин
|
V ловастатин | Слід коригувати дозу відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну, проте не перевищувати максимально рекомендованої дози.
При одночасному застосуванні з ІП, посиленим ритонавіром, слід уникати призначення симвастатину та ловастатину. |
| Правастатин | NVP | Немає даних. | |
| EFV | Правастатин
|
V AUC 44% | Слід коригувати дозу відповідно до ефективності з боку ліпідного обміну, проте не перевищувати максимально рекомендованої дози. |
| ETR | Відсутність впливу. | Рекомендована доза: стандартна. |
| Метадон |
| Метадон | EFV | Метадон
|
V 60% | Ризик виникнення абстинентного синдрому.
Часто необхідне дози метадону. |
| ETR | Відсутність впливу. | Рекомендована доза: стандартна. |
| NVP | |
V метадону.
Відсутність впливу на NVP | Часто розвивається абстинентний синдром та необхідне дози метадону. |
| Пероральні антикоагулянти |
| Варфарин | EFV, NVP | Немає даних. | Можливе підвищення або зниження рівнів варфарину, тому рекомендовано здійснювати моніторинг. |
| ETR | варфарину | Слід здійснювати моніторинг рівнів варфарину та корекцію дози на основі його результатів. |
| Специфічні взаємодії окремих ННІЗТ |
| ETR | Антиаритмічні | |
V антиаритмічних засобів | З антиаритмічними засобами слід застосовувати з обережністю. За можливості - проводити моніторинг їх рівнів. |
| | Дексаметазон | |
V ETR | Системне застосування дексаметазону потребує обережності. Для довготривалого застосування слід обміркувати альтернативний препарат кортикостероїдних гормонів. |
| | Силденафіл | |
V силденафілу | Залежно від клінічного ефекту може бути потрібно збільшити дозу силденафілу. Рівні: силденафіл
|
V AUC 57%. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 11
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Особливості застосування ІП та їх взаємодія з іншими препаратами
| Назва препарату або класу препаратів | ІП | Вплив на концентрацію ІП або препарату, що застосовується одночасно з ним | Рекомендації щодо дозування препаратів та клінічні коментарі |
| Препарати для зниження шлункової кислотності |
| Антациди | ATV + rtv | Немає даних. | При одночасному прийомі очікується
|
V ATV. ATV слід приймати як мінімум за 2 години до або через 1 годину після прийому антацидів або препаратів, що містять буферні речовини. |
FPV + rtv
LPV/rtv
DRV + rtv
NFV | Немає даних. | |
| Н2-блокатори | ATV + rtv | |
V ATV | Доза блокаторів H2-рецепторів не має перевищувати дозу, еквівалентну 40 мг фамотидину двічі на добу для наївних до лікування пацієнтів або 20 мг двічі на добу для пацієнтів з анамнезом лікування.
ATV 300 мг + RTV 100 мг мають призначатися одночасно з і/або більше або дорівнює 10 годин після H2-блокатора.
У пацієнтів з анамнезом лікування, якщо застосовується TDF з H2-блокатором, слід застосовувати ATV 400 мг + RTV 100 мг. |
LPV/rtv
DRV + rtv | Немає впливу. | |
FPV + rtv
NFV | Немає даних. | |
| Блокатори протонної помпи | ATV + rtv | |
V ATV | Доза блокаторів протонної помпи не має перевищувати дозу, еквіваленту омепразолу 20 мг/добу для наївних до лікування пацієнтів.
Блокатори протонної помпи слід приймати за більше або дорівнює 12 годин до прийому ATV/r.
Блокатори протонної помпи не рекомендують застосовувати у пацієнтів з анамнезом лікування. |
DRV + rtv
FPV + rtv LPV/rtv | Немає впливу. | |
| NFV | NFV AUC
|
V 36%
M8 AUC
|
V 92% | Не слід застосовувати блокатори протонної помпи у поєднанні з прийомом NFV. |
| SQV + rtv | SQV AUC 82% | Слід здійснювати моніторинг побічних ефектів SQV. |
| Протигрибкові засоби |
| Флуконазол | ATV + rtv | Немає впливу. | |
DRV + rtv
FPV + rtv
LPV/rtv
NFV | Немає даних. | |
| SQV + rtv | Немає даних з посиленням RTV. SQV AUC 50%, Cmax 56% з SQV 1200 мг тричі на добу. | |
| NFV | Немає даних. | |
| Ітраконазол | ATV + rtv
DRV + rtv
FPV + rtv | Немає даних. | Можливий двобічний інгібуючий вплив між ітраконазолом і ІП. Слід обміркувати можливість здійснення моніторингу рівня ітраконазолу для корекції дози. Високі дози ітраконазолу (> 200 мг/добу) не є рекомендованими. |
| LPV/rtv | ітраконазолу | Не слід перевищувати дозу ітраконазолу 200 мг/добу або застосувати моніторинг рівня ітраконазолу. |
| SQV + rtv | Спостерігалася двобічна взаємодія. | Рекомендовану дозу не визначено, проте може бути доцільним застосування зниженої дози ітраконазолу. Слід обміркувати можливість моніторингу рівня ітраконазолу. |
| NFV | Немає даних. | Можливим є двобічний інгібуючий вплив між ітраконазолом і ІП. Для корекції дози слід обміркувати можливість моніторингу рівня ітраконазолу. |
| Кетоконазол | ATV + rtv
FPV + rtv | кетоконазолу | Слід застосовувати з обережністю. Не перевищувати дозу кетоконазолу 200 мг/добу.
Можливість двобічної взаємодії між кетоконазолом і SQV/r. |
| DRV + rtv | DRV AUC 42%
кетоконазолу у 3 рази |
| LPV/rtv | Можливе або
|
V LPV,
кетоконазолу у 3 рази |
| SQV + rtv | SQV у 3 рази (у випадку застосування з не посиленим SQV) |
| NFV | | Немає необхідності в корекції дози. |
| Вориконазол | ATV + rtv
FPV + rtv
LPV/rtv
DRV + rtv
SQV + rtv | Вориконазол AUC
|
V 82% з ритонавіром у дозі 400 мг 2 рази на добу та
|
V 39% з ритонавіром у дозі 100 мг 2 рази на добу. | Призначення вориконазолу у поєднанні з ритонавіром у дозі 100 мг 1 або 2 рази на добу не є рекомендованим за винятком випадків, коли користь переважає ризик. Слід обміркувати можливість моніторингу рівня вориконазолу.
Призначення вориконазолу у поєднанні з ритонавіром у дозі 400 мг 2 рази на добу або вищій є протипоказаним. |
| NFV | | |
| Протисудомні препарати |
Карбамазепін
Фенобарбітал
Фенітоїн | ATV + rtv
LPV/rtv
DRV + rtv
SQV + rtv | Карбамазепін
ІП
|
V | Слід обміркувати можливість призначення альтернативних антиконвульсантів або здійснювати моніторинг рівнів обох препаратів. |
| FPV + rtv | |
V фенітоїну
APV | Слід здійснювати моніторинг рівня антиконвульсанта і відповідну корекцію дози. Не рекомендується змінювати дозу FPV/r. |
| LPV/rtv | |
V фенітоїну
|
V фенобарбіталу
|
V LPV/r
Може
|
V рівні інших ІП. | Слід обміркувати можливість призначення іншого антиконвульсанта або здійснювати моніторинг рівнів обох препаратів. |
| NFV | |
V фенітоїну. | Слід здійснювати моніторинг рівня антиконвульсанта. Слід обміркувати можливість призначення альтернативного антиконвульсанта. |
| Антимікобактеріальні препарати |
| Кларитроміцин | ATV + rtv | Кларитроміцин AUC 94%. | Може зумовити подовження інтервалу QT за даними ЕКГ.
Знизити дозу кларитроміцина на 50%.
Обміркувати можливість призначення альтернативної терапії. |
LPV/rtv
DRV + rtv
SQV + rtv | DRV/r кларитроміцин AUC 57%.
LPV/r кларитроміцин AUC 77%.
SQV кларитроміцин AUC 45%.
Кларитроміцин SQV 177%. | Знизити дозу кларитроміцину на 50% у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 - 60 мл/хв.
Знизити дозу кларитроміцину на 75% у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. |
| NFV | Немає даних. | |
| Рифабутин | ATV + rtv
FPV + rtv
LPV/rtv
DRV + rtv
SQV + rtv | ATV AUC рифабутину у 2,5 разу
FPV/r, DRV/r: немає фармакокінетичних даних, очікується рифабутину.
LPV/r AUC рифабутину у 3 рази, 25-O-дезацетил метаболіту у 47,5 разу.
Рифабутин
|
V не посилений SQV на 40%. | Рифабутин 150 мг через день або 3 рази на тиждень.
Є повідомлення про випадки набутої стійкості до рифампіцину у пацієнтів з недостатніми рівнями рифабутину при його застосуванні у дозі 150 мг 2 рази на тиждень у поєднанні з ІП, посиленим ритонавіром.
Слід обміркувати можливість моніторингу рівнів препарату і здійснення відповідної корекції дози. |
| NFV | рифабутину у 2 рази
|
V NFV 32%. | Рифабутин 150 мг щоденно або 300 мг 3 рази на тиждень. |
| Рифампіцин | Усі ІП | |
V концентрацій ІП приблизно > 75%. | Не слід одночасно застосовувати рифампіцин і ІП. |
| Бензодіазепіни |
Алпразолам
Діазепам | Усі ІП | Можуть рівні бензодіазепінів. | Слід обміркувати можливість призначення альтернативних бензодіазепінів, наприклад, лоразепаму, оксазепаму або темазепаму. |
Лоразепам
Оксазепам
Темазепам | Усі ІП | Немає даних. | Метаболізм даних банзодіазепінів без участі CYP450 знижує лікарські взаємодії порівняно з іншими бензодіазепінами. |
| Мідазолам | Усі ІП | мідазоламу
SQV/r мідазоламу (пероральної форми) AUC 1144%, Cmax 327%. | Не слід призначати пероральну форму мідазоламу у поєднанні з ІП.
Парентерально мідазолам може застосовуватися з обережністю, однократно, під наглядом, для досягнення седативного ефекту перед проведенням процедур. |
| Тріазолам | Усі ІП | Немає даних. Можуть значно концентрацію тріазоламу. | Не слід застосовувати тріазолам у поєднанні з ІП. |
| Блокатори кальцієвих каналів |
| Дигідропіридин | ATV + rtv | Немає даних. | Застосовувати ATV необхідно з обережністю. Слід розглянути можливість титрування дози, а також моніторингу ЕКГ |
DRV + rtv;
FPV + rtv;
NFV | Немає даних. | |
LPV/rtv
SQV + rtv | дигідропіридину | Слід застосовувати з обережністю.
Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів. |
| Дилтіазем | ATV + rtv | дилтіазем AUC 125% | Знизити дозу дилтіазему на 50%. Рекомендується моніторинг ЕКГ. |
DRV + rtv;
FPV + rtv;
LPV/rtv;
NFV | Немає даних | Можливе рівня дилтіазему. |
| SQV + rtv | дилтіазему | Слід застосовувати із обережністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів. |
| Гормональні контрацептиви |
| Гормональні контрацептиви | ATV + rtv | |
V етиніл естрадіолу
прогестину | Пероральні контрацептиви повинні містити не менше 35 мкг етиніл естрадіолу.
Пероральні контрацептиви, які містять інші прогестини, ніж норетиндрон або норгестимат, не вивчалися. |
| DRV + rtv | Немає даних. | Через можливість взаємодії слід використовувати альтернативний або додатковий метод. |
| FPV + rtv | |
V етиніл естрадіолу AUC 37%
|
V норетиндрону AUC 34%
APV: без змін | Слід використовувати альтернативний або додатковий метод. |
| LPV/rtv | |
V етиніл естрадіолу 42% | Слід використовувати альтернативний або додатковий метод. |
| SQV + rtv | |
V етиніл естрадіолу | Слід використовувати альтернативний або додатковий метод. |
| NFV | |
V етиніл естрадіолу 47%
|
V норетиндрону 18% | Слід використовувати альтернативний або додатковий метод. |
| Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази |
| Аторвастатин | Усі ІП | аторвастатину;
DRV/r + аторвастатин 10 мг подібно до аторвастатину 40 мг;
FPV AUC аторвастатину 150%;
LPV AUC аторвастатину у 5,88 разу;
NFV AUC 74%;
SQV/r рівні аторвастатину 450%. | Слід використовувати якомога нижчу початкову дозу з ретельним моніторингом або обміркувати можливість застосування іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази з меншим потенціалом взаємодії. |
| Ловастатин | Усі ІП | Значне рівня ловастатину. | Протипоказаний. Не слід застосовувати. |
| Правастатин | DRV + rtv | Середнє AUC правастатину 81% і до 5 разів у деяких пацієнтів. | Слід застосовувати найменшу можливу початкову дозу з ретельним моніторингом. |
| LPV/rtv | правастатину | Немає необхідності в корекції дози. |
NFV;
SQV + rtv | |
V правастатину | Немає необхідності в корекції дози. |
| Симвастатин | Усі ІП | NFV AUC симвастатину 505% | |
| Метадон |
| Метадон | ATV + rtv
FPV + rtv
LPV/rtv
DRV + rtv
SQV + rtv | |
V рівнів метадону:
ATV/r
|
V AUC R-метадону 16%;
DRV/r
|
V AUC R-метадону 16%
LPV/r
|
V AUC R-метадону 26 - 53%
FPV/r
|
V AUC R-метадону 18%
SQV/r
|
V AUC R-метадону 19%. | Розвиток синдрому відміни опіатів є малоймовірним, але можливим. Звичайно немає необхідності у корекції дози метадону, однак рекомендовано здійснювати моніторинг синдрому відміни опіатів з підвищенням дози метадону за клінічними показаннями.
R-метадон є активною формою метадону. |
| NFV | NFV
|
V AUC метадону на 40% | Іноді виникає синдром відміни опіатів. Слід здійснювати моніторинг і титрування дози відповідно до клінічних показань. Може знадобитися дози метадону. |
| Інгібітори фосфодіестерази 5 типу |
| Силденафіл | Усі ІП | силденафілу;
APV AUC силденафілу у 2 - 11 разів
DRV/r + силденафіл 25 мг подібно до силденафілу 100 мг;
LPV/r силденафіл у 11 разів;
NFV силденафіл у 2 - 11 разів | Силденафіл: слід починати застосування з дози 25 мг кожні 48 годин і здійснювати моніторинг побічних ефектів силденафілу. |
| Специфічна взаємодія окремих препаратів |
| DRV + rtv | Пароксетин
Сертралін | |
V пароксетину
|
V сертралін | Слід здійснювати ретельний моніторинг антидепресантного ефекту. Слід здійснювати ретельне титрування дози інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на основі клінічного спостереження. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 12
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Особливості застосування НІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами
| Назва препарату або класу препаратів | НІЗТ | Вплив на концентрацію ННІЗТ або препарату, що застосовується одночасно з ним | Рекомендації щодо дозування препаратів та клінічні коментарі |
| Противірусні |
Ганцикловір (GCV)
Валганцикловір | ddI | ddI AUC 50 - 111%
|
V GCV AUC 21% при прийомі ddI за 2 години до перорального прийому GCV. При в/в введенні GCV зміни концентрації не спостерігалися. | Належні дози для поєднаного застосування ddI і GCV встановлено не було. Слід здійснювати моніторинг побічних ефектів ddI. |
| TDF | Немає даних. | Може відбуватися підвищення сироваткових концентрацій TDF і цих препаратів. Слід здійснювати моніторинг дозо-залежних побічних ефектів. |
| AZT | Відсутні значні фармакокінетичні ефекти. | Можливе посилення токсичного впливу на систему кровотворення. |
| Рибавірин | ddI | внутрішньоклітинної концентрації ddI. | |
| AZT | Рибавірин пригнічує фосфорилювання AZT. | |
| Метадон |
| Метадон | ABC | |
V метадону. | Слід здійснювати моніторинг синдрому відміни опіатів і титрування дози метадону. Може знадобитися дози метадону. |
| d4T | |
V d4T | Немає потреби у корекції дози. |
| AZT | AZT AUC 43%. | Слід здійснювати моніторинг побічних ефектів AZT. |
| НІЗТ |
| ddI | d4T | Немає значного впливу. | Слід уникати одночасного застосування. При поєднаному застосуванні цих препаратів спостерігаються периферична нейропатія, лактацидоз і панкреатит. |
| TDF | ddI-EC AUC і Cmax 48 - 60%. | При кліренсі креатиніну > 60 мл/хв.: ddI-EC 250 мг/добу, якщо вага пацієнта > 60 кг і ddI-EC 200 мг/добу, якщо вага пацієнта < 60 кг. Слід здійснювати моніторинг побічних ефектів ddI. |
| ІП |
| ATV | ddI | Одночасне застосування ddI - EC + ATV (з їжею)
|
V ddI AUC 34%, ATV - без змін. | ATV (з їжею) має призначатися за 2 години до або через 1 годину після прийому диданозину. |
| TDF | |
V ATV AUC 25% і Cmin 23% - 40% (вища Cmin з RTV ніж без нього).
TDF AUC 24% - 30%. | Доза: ATV/r 300/100 мг/добу при поєднаному застосуванні з TDF 300 мг/добу. Слід уникати застосування без ритонавіру. Слід здійснювати моніторинг токсичності TDF. |
| AZT | |
V AZT Cmin 30%, немає змін AUC. | Клінічне значення невідоме. |
| DRV | TDF | TDF AUC 22%, Cmax 24%, Cmin 37%. | Немає необхідності в корекції дози. |
| LPV/rtv | TDF | |
V LPV/r AUC 15%
TDF AUC 34%. | Клінічне значення невідоме. Слід здійснювати моніторинг токсичності TDF. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 13
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Особливості застосування антагоністів CCR5 та інгібіторів інтегрази і їх взаємодія з іншими препаратами
| Назва препарату або класу препаратів | Антагоніст CCR5 / інгібітори інтегрази | Вплив на концентрацію ННІЗТ або препарату, що застосовується одночасно з ним | Рекомендації щодо дозування препаратів та клінічні коментарі |
| Протигрибкові засоби |
| Флуконазол | MVC | Немає даних. | |
| Ітраконазол | MVC | Немає даних.
Можливе рівнів MVC. | Рекомендована доза MVC - 150 мг 2 рази на день. |
| Кетоконазол | MVC | MVC AUC у 5 разів. | Рекомендована доза MVC - 150 мг 2 рази на день. |
| Вориконазол | MVC | Немає даних.
Можливе рівнів MVC. | Обміркувати можливість зниження дози MVC до 150 мг 2 рази на день. |
| Протисудомні засоби |
Карбамазепін
Фенобарбітал
Фенітоїн | MVC | Немає даних.
Можливе
|
V рівнів MVC. | У випадку застосування без сильного інгібітора CYP3A MVC слід призначати у дозі 600 мг 2 рази на добу або застосовувати альтернативний антиконвульсантний засіб. |
| Протимікобактеріальні засоби |
| Кларитроміцин | MVC | Немає даних.
Можливе рівнів MVC. | Рекомендована доза MVC 150 мг 2 рази на добу. |
| Рифабутин | MVC | Немає даних.
Можливе
|
V рівнів MVC. | У випадку застосування без сильного інгібітора CYP3A MVC слід призначати у дозі 300 мг 2 рази на добу. У разі застосування з сильним інгібітором CYP3A MVC призначають у дозі 150 мг на добу. |
| Рифампіцин | MVC | |
V MVC AUC 64%. | У разі застосування без сильного інгібітора CYP3A MVC слід призначати у дозі 600 мг 2 рази на добу. У разі застосування з сильним інгібітором CYP3A MVC призначають у дозі 300 мг на добу. |
| Гормональні контрацептиви |
| Гормональні контрацептиви | MVC | Немає значного ефекту. | Безпечна для застосування комбінація. |
| Антимікобактеріальні засоби |
| Рифампіцин | RAL | |
V RAL AUC 40%, Cmin 61%. | Доза: RAL 800 мг 2 рази на добу. |
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
Додаток 14
до Клінічного протоколу
антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
у дорослих та підлітків
Корекція дозування АРВ-препаратів при нирковій та печінковій недостатності
| Назва препарату | Дозування при нирковій недостатності | Дозування при печінковій недостатності. |
| Кліренс креатиніну 30 - 59 мл/хв. | Кліренс креатиніну 10 - 29 мл/хв. | Кліренс креатиніну < 10 мл/хв. |
| Нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази |
| Абакавір, ABC | Стандартне дозування | Стандартне дозування. |
| Диданозин, ddI | > 60 кг : 200 мг/добу
< 60 кг : 125 мг/добу | > 60 кг : 125 мг/добу
< 60 кг : 100 мг/добу | > 60 кг : 125 мг/добу
< 60 кг : 75 мг/добу | Стандартне дозування. |
| Емтрицитабін, FTC у комбінації з TDF | 200 мг кожні 48 годин
120 мг 1 раз на добу (р-н для прийому внутрішньо) | 200 мг кожні 72 години
80 мг 1 раз на добу (р-н для прийому внутрішньо) | 200 мг кожні 96 годин-20
60 мг 1 раз на добу (р-н для прийому внутрішньо) | Стандартне дозування. |
| Зидовудин, AZT | 300 мг 2 рази на добу | 300 мг 2 рази на добу | 300 мг 1 раз на добу | Стандартне дозування. |
| Ламівудин, 3TC | 150 мг 1 раз на добу | 150 мг однократно, далі - 100 мг 1 раз на добу | 150 мг однократно, далі 25 - 50 мг 1 раз на добу | Стандартне дозування. |
| Ставудин, d4T | > 60 кг : 20 мг кожні 12 год.
< 60 кг : 15 мг кожні 12 год. | > 60 кг : 20 мг кожні 24 год.
< 60 кг : 15 мг кожні 24 год. | > 60 кг : 20 мг кожні 24 год.
< 60 кг : 15 мг кожні 24 год. | Стандартне дозування. |
| Тенофовіру дизопроксил, TDF | 300 мг кожні 48 годин | 300 мг 2 рази на тиждень | 300 мг 1 раз на тиждень-21 | Стандартне дозування. |
| Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
| Ефавіренз (ефавіренц), EFV | Стандартне дозування. | Необхідно частіше контролювати стан пацієнта. Рішення про заміну препарату приймають індивідуально-22. |
| Етравірин, ETR | Стандартне дозування. | Клас C по ШЧП: немає даних.
Клас A і B по ШЧП: стандартне дозування. |
| Невірапін, NVP | Стандартне дозування. | Стандартне дозування. Приймати після діалізу. | Не призначати при захворюваннях печінки помірного і важкого ступеня важкості. |
| Інгібітори протеази |
| Атазанавір, ATV | Стандартне дозування. | ШЧП-23 7 - 9 балів: 300 мг 1 раз на добу; ШЧП > 9 балів: не застосовувати. |
| Дарунавір, DRV | Стандартне дозування. | Легкий/помірний ступінь важкості: стандартна доза; важка печінкова недостатність: не застосовувати. |
| Лопінавір/ритонавір, LPV/rtv | Стандартне дозування. | Застосовувати з обережністю-24. |
| Нелфінавір, NFV | Стандартне дозування. | Застосовувати з обережністю. |
| Ритонавір, RTV | Стандартне дозування. | Застосовувати з обережністю. |
| Саквінавір, SQV | Стандартне дозування. | Застосовувати з обережністю. |
| Фосампренавір, FPV | Стандартне дозування. | ШЧП 5 - 8 балів: 700 мг 2 рази на добу; ШЧП > 9 балів: не застосовувати. |
| Інгібітори злиття |
| Енфувіртид, ENF | Стандартне дозування. | Стандартне дозування. |
| Антагоністи рецепторів CCR5 |
| Маравірок, MVC | Стандартне дозування. Приймати після діалізу. | Стандартне дозування, концентрація. |
| Інгібітори інтегрази |
| Ралтегравір, RAL | Стандартне дозування. Приймати після діалізу. | Стандартне дозування. |
__________
-20 Слід приймати після діалізу.
-21 Приймати з обережністю. Деякі експерти рекомендують взагалі утриматися від використання в таких випадках.
-22 Невірапін не рекомендується призначати в якості початкової схеми лікування жінкам з кількістю CD4-лімфоцитів > 250 кл/мкл і чоловікам з кількістю CD4-лімфоцитів > 400 кл/мкл через високий ризик розвитку медикаментозного гепатиту (11% у жінок і 6% у чоловіків).
-23 ШЧП - Шкала Чайлд-Пью (шкала оцінки важкості печінкової недостатності).
-24 Необхідно контролювати стан пацієнта. Рішення про зміну дози або заміну препарату приймають індивідуально, враховуючи ризик розвитку резистентності при застосуванні недостатньої дози препарату.
Голова Комітету з питань
протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу
та іншим соціально
небезпечним хворобам |
С.О. Черенько |
