Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

Пояснювальна записка

Досліджувані лікарські засоби не повинні застосовуватись у клінічних дослідженнях в країнах-членах Європейської Економічної Зони до завершення двох-крокової процедури, вказаної в пункті 43 цього Додатку. Першим кроком є сертифікація кожної серії Уповноваженою Особою виробника чи імпортера щодо відповідності умовам статей 13.3(a), 19 (b) or (c) Директиви 2001/20/ЕС та документація відповідно ст. 13.4 цієї ж Директиви. Згідно з Директивою 2001/20/ЕС, серія досліджуваного лікарського засобу не повинна проходити подальші перевірки щодо умов статті 13.3(a), (b) or (c) цієї ж директиви при пересуванні між країнами-членами з наявною сертифікацією серії, підписаною Уповноваженою Особою. Заради сприяння вільному пересуванню досліджуваним лікарським засобам між країнами-членами вміст цих сертифікатів повинен відповідати узгодженому вище формату. Цей формат також можна використовувати для сертифікації серій, спрямованих на використання у країні-члену, звідки походить виробник чи імпортер.

Принцип

Для біологічних лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми, вихідною сировиною є такі матеріали як клітини або рідини, у тому числі кров або плазма. Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми, мають певні специфічні властивості, що пов'язані з біологічною природою вихідної сировини. Наприклад, вихідна сировина може бути контамінована інфікуючими агентами, головним чином, вірусами. Отже безпека таких препаратів залежить як від контролю вихідної сировини та джерела її походження, так і від подальших виробничих операцій, у тому числі видалення та інактивації вірусів.

Якщо не зазначено інше, на лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми, поширюються вимоги, що викладені в основних розділах частини 1 цієї настанови. Також можуть бути застосовні вимоги деяких додатків, наприклад, щодо виробництва стерильних лікарських засобів, використання іонізуючого випромінювання, виробництва біологічних лікарських засобів, комп'ютеризованих систем.

Оскільки на якість готової продукції впливають всі стадії її виробництва, включаючи взяття крові або плазми, всі операції слід здійснювати в рамках відповідної системи забезпечення якості і з дотриманням сучасних вимог належної виробничої практики.

(42) В ЄС такі заходи мають враховувати Рекомендацію Ради ЄС від 29 червня 1998 р. "On the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community" (98/463/EC), рекомендації Ради Європи (див. "Guide to the peparation, use and quality assurance of blood components", Council of Europe Press) і ВООЗ (див. доповідь Комітету експертів ВООЗ з біологічної стандартизації, серія технічних доповідей ВООЗ, 840, 1994).

Цей додаток слід використовувати разом з відповідними настановами, зокрема, документами "Note for guidance on plasma-derived medicinal products (СРМР/BWP/269/95 rev. 3)", "Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses", які опубліковано в томі 3А "The rules governing medicinal products in the European Union", та "Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation - control of starting materials for the production of blood derivatives" (III/5272/94). Зазначені документи регулярно переглядають, і для одержання настанов, що відповідають сучасному стану, слід звертатися до їх останніх видань.

Положення цього додатку застосовні до лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми. Вони не поширюються на компоненти крові, що застосовують у медицині для трансфузії. Однак багато з цих положень можуть бути застосованими до таких компонентів крові, а компетентні уповноважені органи можуть вимагати їх дотримання.

Управління якістю

1 Забезпечення якості має охоплювати всі стадії отримання готової продукції, починаючи від взяття крові (включаючи відбір донорів, ємності для крові, розчини антикоагулянтів і тест-набори) і закінчуючи зберіганням, транспортуванням, обробкою, контролем якості та постачанням готової продукції. Усі ці стадії слід проводити відповідно до встановлених вимог.

2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в спеціалізованих установах і випробовувати в лабораторіях, які підлягають інспектуванню та затверджені компетентним уповноваженим органом.

3 В установі із взяття крові слід документувати процедури визначення придатності конкретних осіб для здачі крові або плазми, використовуваної як сировина для виробництва лікарських засобів, а також результати тестування одержаної від них крові або плазми; відповідні документи мають бути доступні виробнику лікарського засобу.

4 Контроль якості лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми, слід проводити таким чином, щоб можна було виявити будь-які відхилення від специфікацій якості.

5 Лікарські препарати, одержувані з донорської крові або плазми, що були повернені невикористаними, як правило, не слід видавати повторно (див. також п. 5.65 частини 1 цієї настанови).

Приміщення та обладнання

6 Необхідно, щоб приміщення, використовувані для взяття крові або плазми, мали відповідні розміри, планування та місцезнаходження, що сприяло б їх належному функціонуванню, полегшувало очищення та технічне обслуговування. Взяття, обробку та випробування крові або плазми не слід проводити в одній і тій же зоні. Необхідно також мати відповідне приміщення для бесіди з донором, щоб такі співбесіди проводилися конфіденційно.

7 Обладнання для виробничих операцій, взяття крові та випробувань слід проектувати, кваліфікувати й обслуговувати відповідно до його призначення і таким чином, щоб воно не становило будь-якої небезпеки. Регулярне технічне обслуговування і калібрування слід проводити й документувати відповідно до встановлених методик.

8 При виготовленні лікарських засобів, одержуваних із плазми, слід використовувати процедури інактивації чи видалення вірусів та вживати заходів щодо запобігання перехресній контамінації між обробленою та необробленою продукцією; для оброблених препаратів необхідно використовувати окремі, спеціально призначені для них приміщення та обладнання.

Взяття крові та плазми

9 Необхідно укласти стандартний контракт між виробником лікарського засобу, одержуваного з донорської крові або плазми, та установою із взяття крові/плазми або організацією, відповідальною за взяття крові(43).

(43) В ЄС настанови щодо змісту стандартного контракту містяться в документі "Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation - control of start-ing materials for the production of blood derivatives (III/5272/94).

10 Особистість кожного донора має бути ідентифікована при реєстрації під час відбору донорів і ще раз перед венепункцією(44).

(44) Див. також Рекомендацію Ради ЄС від 29 червня 1998 р. "On the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community" (98/463/EC).

11 Необхідно чітко встановити й довести ефективність методу, що використовується для дезінфекції шкіри донора, а також забезпечити суворе його дотримання.

12 Етикетки із зазначенням номерів донорських зразків слід піддавати незалежному повторному контролю, щоб пересвідчитися в їх ідентичності на упаковках із кров'ю, пробірках для проб і в протоколах взяття крові.

13 Ємності для крові та системи для аферезу перед використанням для взяття крові або плазми необхідно перевіряти щодо пошкоджень або забруднення. Для забезпечення відстеження слід реєструвати номери серій ємностей для крові та систем для аферезу.

Відстеження та заходи після взяття крові

14 Незважаючи на повну конфіденційність, має існувати система, що забезпечує можливість відстежити шлях кожної порції як від донора до готового лікарського засобу, так і в зворотному напрямку, включаючи споживача (лікарня чи медичний персонал). Як правило, ідентифікація реципієнта є обов'язком такого споживача.

15. Заходи, що виконуються після взяття крові.

Має бути стандартна робоча методика, що описує систему обміну інформацією між установою із взяття крові/плазми та підприємством із виробництва/фракціонування, щоб вони мали можливість інформувати одне одного, якщо після взяття крові:

виявлено, що здоров'я донора не відповідає встановленим для донорів критеріям;

отриманий позитивний результат щодо будь-якого вірусного маркера при наступному взятті крові в донора, у якого раніше реєструвався негативний результат щодо вірусних маркерів;

виявлено, що випробування щодо вірусних маркерів було виконане з порушенням затверджених методик;

у донора розвилося інфекційне захворювання, зумовлене збудником, що потенційно може передаватися через препарати, виготовлені з плазми (віруси гепатиту В (HBV), гепатиту С (HCV) і гепатиту А (HAV) та інші (ні А, ні В, ні С) віруси гепатиту, вірус імунодефіциту людини - ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2) та інші віруси, відомі сучасній науці);

у донора розвинулася хвороба Крейтцфельдта-Якоба (CJD або vCJD);

у реципієнта після трансфузії/інфузії крові або компонентів крові розвинулося інфекційне захворювання, яке може бути пов'язане з донором.

Процедури, які необхідно виконувати в будь-якому з вищенаведених випадків, мають бути задокументовані в стандартній робочій методиці. Слід відстежити в зворотному порядку попередні взяття крові протягом щонайменше шести місяців перед останнім взяттям крові, що дало негативний результат. У будь-якій з описаних вище ситуацій завжди слід провести повторну оцінку документації серії. Слід ретельно розглянути питання про необхідність вилучення цієї серії, беручи до уваги такі критерії, як конкретний збудник, що передається, розмір пулу, період часу між взяттям і сероконверсією, сутність препарату та спосіб його виробництва. Якщо є ознаки того, що порція, внесена в пул плазми, інфікована ВІЛ або вірусами гепатиту А, В чи С, про це слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи, відповідальні за реєстрацію лікарського засобу; необхідно знати точку зору компанії щодо продовження виробництва лікарського засобу з цього пулу чи можливості відкликання препарату (препаратів). Більш специфічні правила наведені в чинній версії документу CPMP "Plasma-derived medicinal products"(45).

(45) Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонїзованої з ним настанови.

Виготовлення та контроль якості

16 Перед тим як будь-які порції донорської крові або плазми або будь-який препарат, виготовлений з них, будуть дозволені для випуску і/або фракціонування, необхідно провести їх випробування з використанням валідованого методу з відповідними чутливістю та специфічністю щодо наступних маркерів, специфічних для інфікуючих агентів:

HBsAg (поверхневий антиген гепатиту В);

антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2);

антитіл до HCV (вірусу гепатиту С);

Якщо при будь-якому з таких тестів отримані повторювані результати, що свідчать про наявність реактивності, порція вважається неприйнятною.

(Відповідно до чинного законодавства можуть бути потрібні додаткові тести).

17 Необхідно перевіряти та валідувати встановлені температури зберігання крові, плазми та проміжної продукції під час зберігання і транспортування з установ із взяття крові до виробників або між різними виробничими дільницями. Цю вимогу слід виконувати і при постачанні таких препаратів.

18 Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату) слід тестувати з використанням валідованого методу з відповідними чутливістю та специфічністю щодо наступних маркерів для виявлення інфікуючих агентів:

HBsAg (поверхневий антиген гепатиту В);

антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2);

антитіл до HCV (вірусу гепатиту С);

Пули, для яких підтверджений позитивний результат, мають бути відбраковані.

19 Має бути дозволений випуск лише серій, виготовлених із тих пулів плазми, які були випробувані й визнані нереактивними щодо РНК вірусу гепатиту С (HCV) за допомогою технології ампліфікації нуклеїнових кислот (nucleic acid amplification technology - NAT) при використанні валідованого методу дослідження з відповідною чутливістю та специфічністю.

20 Вимоги до випробувань щодо вірусів або інших інфікуючих агентів слід встановлювати з урахуванням появи нових знань про інфікуючі агенти і наявності відповідних методів тестування.

22 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію призначеної для фракціонування плазми чи внесення чужорідних речовин, об'єднання та відтавання плазми слід проводити в чистій зоні принаймні класу D з обов'язковим використанням персоналом відповідного одягу, масок і рукавичок. Слід регулярно контролювати методи, що застосовуються для відкривання ємностей, об'єднання та відтавання, наприклад, за допомогою контролю мікробіологічної чистоти. Чисті кімнати, в яких проводять інші маніпуляції з відкритими ємностями, мають відповідати вимогам додатка 1 до цієї настанови.

23 Мають бути методи чіткого розподілу препаратів або проміжної продукції, що пройшли процес видалення або інактивації вірусів і тих, що не пройшли цей процес.

24 Валідацію застосовуваних методів видалення або інактивації вірусів не слід проводити з використанням виробничих технічних засобів, щоб для рутинного виробництва не створювати ніякого ризику контамінації вірусами, застосовуваними при валідації.

Зберігання зразків

25 Щоб полегшити проведення будь-якої необхідної процедури відстеження у зворотному напрямку, слід зберігати зразки окремих порцій (якщо це можливо). Як правило, це є обов'язком установи із взяття крові. Зразки кожного пулу плазми слід зберігати у відповідних умовах не менше одного року після закінчення терміну придатності готової продукції, яка має найбільший термін зберігання.

Видалення відбракованої крові, плазми або проміжної продукції

26 Необхідно мати стандартну робочу методику безпечного й ефективного видалення крові, плазми або проміжної продукції.

Кваліфікація і валідація

Принцип

1 У цьому додатку описані принципи кваліфікації та валідації, застосовні до виробництва лікарських засобів. Згідно з вимогами GMP виробники повинні визначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, що проводяться ними. Значні зміни, що вносяться в технічні засоби, обладнання та процеси, які можуть вплинути на якість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення галузі проведення й обсягу валідації слід використовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.

Планування валідації

2 Усю діяльність щодо валідації слід планувати. Ключові елементи програми валідації слід чітко визначити та задокументувати в основному плані валідації (validation master plan - VMP) або відповідних документах.

3 Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, лаконічним, точним і чітким.

4 Основний план валідації має містити щонайменше наступну інформацію:

a) політика валідації;

b) організаційна структура діяльності щодо валідації;

c) короткий опис технічних засобів, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;

d) форма документації; форма, яку слід використовувати для протоколів і звітів;

e) планування та складання графіка;

f) контроль змін;

g) посилання на існуючі документи.

5 У разі великих проектів може виникнути необхідність складання окремих основних планів валідації.

Документація

6 Слід розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином буде проведена кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.

7 Має бути підготовлений звіт із перехресними посиланнями на протокол кваліфікації і/або валідації, що узагальнює отримані результати та містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для виправлення недоліків. Будь-які зміни, внесені до плану, наведеному у протоколі, слід документувати з відповідним обґрунтуванням.

8 Після завершення кваліфікації із задовільними результатами слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступної стадії кваліфікації та валідації.

Кваліфікація

Кваліфікація проекту

9 Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту (Design Qualification - DQ).

10 Слід довести та задокументувати відповідність проекту вимогам GMP.

Кваліфікація монтажу

11 Кваліфікацію монтажу (Installation Qualification - IQ) слід проводити для нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.

12 Кваліфікація монтажу має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;

b) підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботи, а також вимог до технічного обслуговування;

c) вимоги до калібрування;

d) верифікацію матеріалів, використаних в конструкціях.

Кваліфікація функціонування

13 Кваліфікація функціонування (Operational Qualification - OQ) має відбуватися після кваліфікації монтажу.

14 Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;

b) випробування, що включають умову чи ряд умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов "найгіршого випадку".

15 Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт та очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить офіційно "випустити" технічні засоби, системи й обладнання.

Кваліфікація експлуатаційних властивостей

16 Кваліфікація експлуатаційних властивостей (Performance Qualification - PQ) має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

17 Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;

b) випробування, що включають умову або ряд умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.

18 Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей (PQ) описана як окремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно проводити її разом із кваліфікацією функціонування (OQ).

Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, систем та обладнання

19 Необхідно мати дані, які обґрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змінних обладнання, що експлуатується. Крім того, слід задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.

Валідація процесу

Загальні положення

20 Вимоги та принципи, стисло викладені в цьому додатку, застосовні до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і ревалідацію.

21 Валідація процесу, як правило, має бути завершена до дистрибуції та продажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, може бути потрібно валідувати процеси під час серійного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).

22 Технічні засоби, системи й обладнання, що використовуються, мають бути кваліфіковані, а аналітичні методи випробувань - валідовані. Персонал, що бере участь у роботі з валідації, повинен бути відповідним чином навчений.

23 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання і процесів для підтвердження того, що вони продовжують функціонувати затвердженим чином.

Перспективна валідація

24 Перспективна валідація має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

a) короткий опис процесу;

b) коротке зведення критичних етапів процесу, що підлягають дослідженню;

c) перелік обладнання/технічних засобів, що використовуються (включаючи вимірювальне/контролююче/реєструюче обладнання), а також статус їх калібрування;

d) специфікації на готову продукцію при випуску;

e) перелік аналітичних методів, якщо необхідно;

f) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;

g) за необхідності додаткові випробування, які слід провести, разом із критеріями прийнятності й аналітичною валідацією;

h) план відбору проб;

i) методи реєстрації та оцінки результатів;

j) функції та обов'язки;

k) пропонований часовий графік.

25 За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям) можна виготовити ряд серій готової продукції за рутинних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайну міру варіації і тенденції, а також забезпечити необхідну кількість даних для оцінки. Звичайно допускається, що для належної валідації процесу достатні три послідовні серії/цикли в межах остаточно узгоджених параметрів.

26 Серії, виготовлені для валідації процесу, мають бути такого ж розміру, що і серії, які плануються для промислового виробництва.

27 Якщо передбачається продаж чи постачання серій, виготовлених при валідації, то умови, за яких вони виготовлені, мають цілком відповідати реєстраційному досьє та вимогам належної виробничої практики, включаючи задовільний результат валідації.

Супутня валідація

28 У виняткових випадках допускається не завершувати програму валідації до початку серійного виробництва.

29 Рішення щодо проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, задокументоване та затверджене уповноваженим персоналом.

30 Вимоги до документації для супутньої валідації є такими ж, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.

Ретроспективна валідація

31 Ретроспективна валідація застосовна лише для добре відпрацьованих процесів і є неприйнятною, якщо недавно були внесені зміни до складу препарату, робочих методик або обладнання.

32 Валідація таких процесів має засновуватися на ретроспективних даних. Необхідним етапом є складання спеціального протоколу та звіту з результатів огляду даних із подальшою видачею висновку та рекомендацій.

33 Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними): протоколи обробки та пакування серії, діаграми контролю процесу, журнали технічного обслуговування, протоколи заміни персоналу, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі таблиці, що відображають тенденції, а також результати вивчення стабільності при зберіганні.

34 Серії, обрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених протягом періоду, що перевіряється, включаючи всі серії, що не відповідають специфікаціям; їх кількість має бути достатньою для доказу постійності процесу. Щоб ретроспективно затвердити процес, можуть знадобитися додаткові випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.

35 При ретроспективній валідації для оцінки постійності процесу, як правило, слід вивчити дані для 10-30 послідовних серій, проте за наявності відповідного обгрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.

Валідація очищення

36 Валідацію очищення слід проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обґрунтування вибраних меж для залишків препарату, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінації має логічно грунтуватися на властивостях матеріалів, що застосовуються. Межі мають бути такими, щоб їх можна було досягти і перевірити.

37 Для виявлення залишків або забруднювальних речовин слід використовувати валідовані аналітичні методи. Межа виявлення для кожного аналітичного методу має бути достатньою для того, щоб визначити встановлений допустимий рівень залишку або забруднювальної речовини.

38 Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують з продукцією. Проте слід приділяти увагу і ділянкам, що не контактують із продукцією. Відрізки часу між використанням і очищенням, а також між очищенням і повторним використанням обладнання мають бути валідовані. Необхідно визначити час і способи очищення.

39 Для процедур очищення, пов'язаних із дуже схожими препаратами та процесами, вважається допустимим вибрати репрезентативний ряд схожих препаратів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційне дослідження з використанням підходу "найгірший випадок", при якому враховані всі критичні питання.

40 Для доказу того, що спосіб валідований, як правило, слід тричі послідовно виконати процедуру очищення і показати, що всі спроби виявилися успішними.

41 Практика "випробовувати доти, доки не буде чисто" не вважається альтернативою валідації очищення.

42 Якщо речовини, що видаляються, є токсичними чи небезпечними, то як виняток замість них можна використати продукти, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.

Контроль змін

43 Необхідно мати письмові методики з описом дій, яких слід вжити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів препарату, технологічного обладнання, навколишнього середовища (або дільниці), способу виробництва або методу випробування чи будь-яка інша зміна, яка може вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін мають забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дозволяє отримувати продукцію бажаної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.

44 Усі зміни, які можуть вплинути на якість продукції чи відтворюваність процесу, необхідно вимагати офіційно; вони мають бути задокументовані та затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив зміни технічних засобів, систем і обладнання на продукцію, у тому числі провести аналіз ризиків. Слід визначити необхідність і обсяг рекваліфікації і ревалідації.

Ревалідація

45 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання та процесів, включаючи очищення, для підтвердження, що вони залишаються в тому стані, який був затверджений. Якщо у технічні засоби, системи, обладнання та процеси не було внесено значних змін, то для ревалідації необхідно провести перевірку, що доводить їх відповідність встановленим вимогам.

1.1 У цьому додатку до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (далі - Настанова з GMP) наведені вказівки щодо сертифікації Уповноваженою особою (Qualified Person - Q.P.) і випуску в межах Європейського Співтовариства (European Community - ЕС) або Європейської економічної зони (European Economic Area - ЕЕА) серій лікарських препаратів, на які видана торгова ліцензія, або вироблених для експорту. Відповідні законодавчі вимоги викладені у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС або статті 55 Директиви 2001/82/ЕС.

1.2 Цей додаток, зокрема, поширюється на випадки, коли різні стадії технологічного процесу або випробування серії проведені на різних ділянках або різними виробниками, а також коли серію проміжної або нерозфасованої продукції розділяють на декілька серій готової продукції. Він також поширюється на випуск серій, імпортованих в ЕС/ЕЕА незалежно від того, чи укладено угоду про взаємне визнання між ЄС і третьою країною чи ні. Ця настанова може бути також застосована до досліджуваних лікарських препаратів, на які поширюються інші законодавчі положення і спеціалізовані правила, наведені у додатку 13 до даної настанови з GMP.

1.3 Цей додаток, зрозуміло, не описує всі можливі заходи, прийняття яких допустиме з погляду законодавства. Воно не торкається і дозволу офіційним уповноваженим органом випуску серії, яке може бути специфічне для деяких препаратів крові і імунобіологічних препаратів відповідно до статті 11 пункт 5.4 і статей 109(46) і 110 Директиви 2001/83/ЕС.

(46) З поправками, внесеними Директивою 2002/98/ЕС Європейського Парламенту і Ради ЄС від 27 січня 2003, що встановлює стандарти якості і безпеки при заборі, випробуванні, обробці, зберіганні і дистрибуції донорської крові і компонентів крові і доповює Директиву 2001/83/ЕС (OJ L 33, 8.2.2003, p. 30).

1.4 Основні умови для випуску серії препарату визначені в його торговій ліцензії. Жодне з положень даного додатку не скасовує ці умови.

2.1 Кожна серія готової продукції перед випуском для продажу або поставки в ЕС/ЕЕА, або для експорту має бути сертифікована Уповноваженою особою на території ЕС/ЕЕА.

2.2 Мета такого регулювання випуску серії - гарантувати:

що серія була вироблена і перевірена згідно вимогам торгової ліцензії на даний препарат, принципам і правилам GMP ЄС або належної виробничої практики іншої країни, що визнані еквівалентними за угодою про взаємне визнання, і будь-яким іншим відповідним законодавчим вимогам перед її розміщенням на ринку, і

що у разі потреби дослідити дефект або відкликати серію можуть бути легко ідентифіковані Уповноважена особа, що сертифікувала серію, і відповідні протоколи.

3.1 Виробництво серії лікарських препаратів, включаючи випробування з контролю якості, здійснюють по стадіях, які можуть виконуватися на різних дільницях і різними виробниками. Кожна стадія має бути виконана відповідно до торгової ліцензії, що має відношення до справи, згідно з належною виробничою практикою і законодавством відповідної держави ЄС, що повинна враховувати Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском для продажу.

3.2 В умовах промислового виробництва, як правило, одна Уповноважена особа не має нагоди ретельно вивчити кожну стадію виробництва. Отже, Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може частково довіряти повідомленням і рішенням інших осіб. Заздалегідь Уповноважена особа має упевнитися в обґрунтованості такого довір'я або виходячи з особистого досвіду, або на підставі підтвердження іншими Уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.

3.3 Якщо деякі стадії виробництва здійснюють в третій країні, то все одно діє вимога, згідно з якою виробництво і випробування мають відповідати торговій ліцензії, виробник повинен мати ліцензію відповідно до законів заінтересованої країни, а при виробництві необхідно дотримуватись правил належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентним таким в ЄС.

3.4 Деяким словам, що використовуються в цьому додатку, надані конкретні значення, наведені в глосарії.

4.1 Різні стадії виробництва, ввезення, випробувань і зберігання однієї серії готової продукції перед її випуском можуть здійснюватися на різних дільницях. На кожній дільниці має бути одна або декілька ліцензій на виробництво; її повинна обслуговувати, як мінімум, одна Уповноважена особа. Проте належне виробництво конкретної серії продукції, незалежно від числа задіяних дільниць, має знаходитися під загальним контролем Уповноваженої особи, яка сертифікує цю серію готової продукції перед випуском.

4.2 Різні серії продукції можуть бути вироблені або імпортовані і випущені на різних дільницях, розташованих на території ЕС/ЕЕА. Наприклад, як в торговій ліцензії ЄС можуть бути вказані дільниці випуску серій в декількох державах ЄС, так і в національній ліцензії можуть бути вказані декілька дільниць випуску серій. В такій ситуації власник торгової ліцензії і кожної дільниці, затвердженої для випуску серії препарату, має бути здатний ідентифікувати як дільницю, на якій випущена будь-яка конкретна серія, так і Уповноважену особу, відповідальну за сертифікацію цієї серії.

4.3 Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском, може при цьому спиратися на власне знання всіх застосовуваних технічних засобів і процедур, рівня кваліфікації осіб, що мають відношення до справи, а також системи якості, в рамках якої вони працюють. Уповноважена особа може також покладатися на підтвердження відповідності проміжних стадій виробництва, видане однією або декількома Уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.

Таке підтвердження, що видається іншими Уповноваженими особами, має бути документовано з вказівкою, з яких питань видано підтвердження. Вживані для виконання цієї задачі систематичні заходи мають бути вказані в письмовій угоді.

4.4 Завжди, коли Уповноважена особа має намір покладатися на підтвердження, видане іншою Уповноваженою особою, потрібна вищезазначена угода. Необхідно, щоб ця угода в цілому відповідала розділу 7 настанови. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, повинна гарантувати, що заходи, вказані в угоді, виконуються. Форма такої угоди має відповідати взаємостосункам сторін; наприклад, вона може бути стандартною робочою методикою компанії або офіційним контрактом між різними компаніями, навіть якщо вони входять до тієї самої групи.

4.5 Угода має містити зобов'язання сторони-постачальника нерозфасованої або проміжної продукції повідомляти одержувача (одержувачів) про будь-які відхилення, результати випробувань, що виходять за межі, вказані в специфікації, невідповідності GMP, розслідування, рекламації та інші питання, які повинна брати до уваги Уповноважена особа, відповідальна за сертифікацію серії готової продукції.

4.6 Якщо для реєстрації сертифікації і випуску використовується комп'ютеризована система, слід звернути особливу увагу на вказівки, наведені у додатку 11 до цієї настанови.

4.7 Сертифікацію серії готової продукції на відповідність умовам торгової ліцензії, проведену Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА, немає необхідності повторювати для тієї ж серії за умови, що вона залишиться в межах ЕС/ЕЕА.

4.8 Які б конкретні заходи не були проведені при сертифікації і випуску серій, завжди має бути можливість негайно ідентифікувати і відкликати всі препарати, які могли б представляти небезпеку внаслідок дефекту якості в серії.

5.1 Якщо все виробництво здійснюється на одній ліцензованій дільниці

Якщо всі стадії технологічного процесу і контролю здійснюються на одній дільниці, то проведення певних перевірок і контрольних операцій може бути передано іншим особам, але особиста відповідальність за них, як правило, зберігається за Уповноваженою особою цієї дільниці, яка сертифікує серію готової продукції в рамках певної системи якості. Проте Уповноважена особа може брати до уваги також підтвердження відносно проміжних стадій, видане іншими Уповноваженими особами на дільниці, які несуть відповідальність за ці стадії.

5.2 Різні стадії виробництва здійснюються на різних дільницях тієї ж самої компанії

Якщо різні стадії виробництва серії здійснюються на різних дільницях тієї самої компанії (незалежно від того, чи поширюється на них одна ліцензія на виробництво чи ні), Уповноважена особа повинна нести відповідальність за кожну стадію. Сертифікацію серії готової продукції має проводити Уповноважена особа власника торгової ліцензії, відповідальна за випуск серії на ринок, яка може нести персональну відповідальність за всі стадії або враховувати підтвердження відносно початкових стадій, видане Уповноваженими особами, відповідальними за ці стадії.

5.3 Деякі проміжні стадії виробництва здійснює за контрактом інша компанія

Одна або декілька проміжних стадій технологічного процесу і контролю можуть бути передані за контрактом власнику ліцензії на виробництво в іншій компанії. Уповноважена особа замовника може враховувати підтвердження відповідної стадії, видане Уповноваженою особою виконавця, проте вона несе відповідальність за гарантію того, що дана робота проведена відповідно до умов письмової угоди. Серія готової продукції має бути сертифікована Уповноваженою особою власника ліцензії на виробництво, відповідальною за випуск серії на ринок.

5.4 Декілька серій готової продукції, що випускаються за однією торговою ліцензією, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, у разі національної торгової ліцензії, якщо всі дільниці з комплектації знаходяться на території однієї держави ЄС, або у разі торгової ліцензії ЄС, якщо дільниці знаходяться в декількох державах ЄС.

5.4.1 Один з варіантів вибору для Уповноваженої особи власника торгової ліцензії, який виробляє серію нерозфасованої продукції - сертифікувати всі серії готової продукції перед випуском на ринок. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно стадії комплектації, видане Уповноваженими особами дільниць з комплектації.

5.4.2 Інший варіант вибору - сертифікація кожної серії готової продукції перед випуском на ринок має бути проведена Уповноваженою особою виробника, який виконував завершальну операцію комплектації. При цьому така Уповноважена особа може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника серії нерозфасованої продукції.

5.4.3 В усіх випадках комплектації на різних дільницях за однією торговою ліцензією має бути одна особа, як правило, Уповноважена особа виробника серії нерозфасованої продукції, яка несе загальну відповідальність за всі випущені серії готової продукції, одержані з однієї серії нерозфасованої продукції. Така особа зобов'язана бути обізнаною щодо будь-яких проблем, пов'язаних з якістю всіх серій готової продукції, і координувати здійснення всіх необхідних заходів, що вживають у зв'язку з наявністю проблеми відносно серії нерозфасованої продукції.

Хоча номери серій нерозфасованої і готової продукції необов'язково мають співпадати, необхідно задокументувати зв'язок між двома номерами, щоб можна було забезпечити простежуваність при аудиті.

5.5 Декілька серій готової продукції, що випускаються за різними торговими ліцензіями, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, коли транснаціональна організація є власником національних торгових ліцензій на препарат в декількох державах ЄС або виробник препаратів-генериків придбає нерозфасовані препарати, комплектуєі випускає їх в продаж за своєю власною торговою ліцензією.

5.5.1 Уповноважена особа виробника, що здійснює комплектацію, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника нерозфасованої продукції.

5.5.2 Про будь-яку проблему, встановлену відносно будь-якої з серій готової продукції, причиною якої може бути серія нерозфасованої продукції, слід повідомляти Уповноважену особу, відповідальну за видачу підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, яка повинна потім вжити будь-які необхідні заходи відносно всіх серій готової продукції, вироблених з "сумнівної" серії нерозфасованої продукції. Такі заходи мають бути визначені в письмовій угоді.

5.6 Серія готової продукції придбана і випущена на ринок власником ліцензії на виробництво відповідно до його власної торгової ліцензії. Це відбувається, наприклад, якщо компанія, що постачає препарати-генерики, є власником торгової ліцензії на препарати, вироблені іншою компанією, закупляє готову продукцію, яка не була сертифікована за її торговою ліцензією, і випускає їх потім за власною ліцензією на виробництво відповідно до власної торгової ліцензії.

У такій ситуації Уповноважена особа покупця повинна сертифікувати серію готової продукції перед випуском. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії, видане Уповноваженою особою виробника-продавця.

5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензовані відносно до різних ліцензій на виробництво.

Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за лабораторні випробування, або враховувати підтвердження відносно випробувань, видане іншою Уповноваженою особою. Інша лабораторія і інша Уповноважена особа необов'язково мають знаходитися в тій самій державі ЄС, що і власник ліцензії на виробництво, який випускає серію. За відсутності такого підтвердження Уповноважена особа зобов'язана чітко знати функції лабораторії та її методики, що мають відношення до готової продукції, яка сертифікується.

6.1 Загальні положення

6.1.1 Імпорт готової продукції має здійснюватися імпортером (див. визначення в глосарії до цього додатку).