Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

- дослідження на присутність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);

- прямий тест Кумбса та вміст ретикулоцитів у крові (за підозри на гемоліз);

- ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)(*);

а також (в разі можливості - для прогностичної верифікації):

- цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);

- цитофлуорометричне чи імуногістохімічне дослідження для визначення CD38 та ZAP70;

- молекулярно-генетичне дослідження для встановлення мутаційного статусу IgVH.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 14 днів;

- повнота виконаних діагностичних та прогностичних процедур;

- можливість проведення, окрім цитологічної діагностики, імунофенотипових, цитогенетичних чи молекулярно-генетичних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах та закладах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети, обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари), гематологічні відділення інститутів.

Лікувальна програма

Лікування хворих на ХЛЛ повинно проводитись у спеціалізованих установах - обласне (міське) гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, гематологічні відділення інститутів.

Головною особливістю підходів до лікування ХЛЛ є можливість дотримання тактики вичікування та спостереження ("waiting & watching") на ранніх стадіях (стадії А і В за Binet чи 0-II за Rai) у разі відсутності симптомів та швидкого прогресування захворювання. При цьому слід враховувати вік хворого та комплекс прогностичних чинників перебігу ХЛЛ.

Показання до початку цитостатичної терапії ХЛЛ(*):

- наявність системних симптомів без ознак інфекції (невмотивовані: гарячка >-38 град.С >-2 тижнів, пітливість >-1 місяця, втрата ваги >-10% за 6 місяців чи ECOG >-2);

- прогресуючий лімфоцитоз (>50% за 2 місяці або час подвоєння лімфоцитозу <6 місяців);

- прогресуюча гепатоспленомегалія чи прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів;

- масивна спленомегалія (>6 см) чи масивна лімфаденопатія (>10 см);

- наявність анемії та/або тромбоцитопенії внаслідок прогресуючої лімфоїдної метаплазії кісткового мозку (стадії III-IV за Rai чи стадія C за Binet);

- резистентні до кортикостероїдів анемія та/або тромбоцитопенія автоімунного ґенезу.

Лікування 1-ої лінії:

А) хворі <70 років(*):

Флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб (FCR);

Флударабін + циклофосфамід (FC);

Флударабін + ритуксимаб;

Б) хворі >-70 років:

Хлорамбуцил +- преднізолон;

Циклофосфамід + вінкристин + преднізолон (COP);

Ритуксимаб +- флударабін.

Лікування 2-ої і наступних ліній:

Попередня терапія може бути застосована повторно у хворих на ХЛЛ в разі розвитку рецидиву чи прогресії, щонайменше - через рік. В разі більш раннього рецидивування, рефрактерності чи прогресії рекомендуються наступні опції лікування:

Флударабін + циклофосфамід +- ритуксимаб - після хлорамбуцилу, схеми СОР чи іншого лікування без вмісту аналогів пурину (флударабін і ін);

СНОР + ритуксимаб - у рефрактерних до аналогів пурину хворих чи рецидивах після флударабін-вмісних режимів;

Алемтузумаб + флударабін, схеми CFAR, OFAR, високі дози метилпреднізолону + ритуксимаб - при повторних рецидивах чи у рефрактерних до флударабін- та антрациклін-вмісних режимів(*)

Оцінка відповіді на лікування, що включає вимірювання розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, інших уражених лімфатичних локусів водночас із загальним аналізом крові проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих чи інших адекватних методів.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- регресія пухлини за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові - кожні 3 місяці.

РЕЖИМИ ЛІКУВАННЯ ХЛЛ

Монотерапія флударабіном: 25 мг/кв.м внутрішньовенно крапельно або 40 мг/кв.м per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні

Монотерапія хлорамбуцилом: 4-8 мг/кв.м/добу ( преднізолон протягом 4-8 тижнів, або 15 мг/добу, 10 мг/кв.м/добу, 0,2 мг/кг/добу - до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності; 40 мг/кв.м - кожні 4 тижні до року

Монотерапія метилпреднізолоном: 1,0 г/кв.м/день внутрішньовенно крапельно або per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні

Монотерапія алемтузумабом: 30 мг внутрішньовенно крапельно (>-2 год) тричі на тиждень (поступове підвищення дози від 3 до 10 і до 30 мг <-14 днів) - до 12 тижнів

СОР:

Вінкристин 1,4 мг/кв.м в/в 1-ий день,

Циклофосфамід 400 мг/кв.м в/в 1-5 дні,

Преднізолон 40 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні

САР:

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-й день,

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день,

Преднізолон 40 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні

mini-CHOP:

Вінкристин 1 мг/кв.м в/в 1-ий день,

Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в 1-й день,

Циклофосфамід 300 мг/кв.м в/в 1-5 дні,

Преднізолон 40 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні

FC:

Флударабін 25-30 мг/кв.м в/в чи 40 мг/кв.м per os 1-3 дні,

Циклофосфамід 250-300 мг/кв.м в/в 1-3 дні.

Кожні 4 тижні

FCM:

Флударабін 25 мг/кв.м в/в чи 40 мг/кв.м per os 1-3 дні,

Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні,

Мітоксантрон 6 мг/кв.м в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні

FCR:

Флударабін 25 мг/кв.м в/в чи 40 мг/кв.м per os 1-3 дні,(*)

Циклофосфамід 250 мг/кв.м вв 1-3 дні,(*)

Ритуксимаб 500 мг/кв.м в/в крапельно 1-ий день.(**)

Кожні 4 тижні

PCR:

Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фіз. розчину в тривалій в/в інфузії (2 години)

Циклофосфамід 600 мг/кв.м в/в,

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно.

Кожні 3 тижні (до 6 циклів)

FluCam:

Флударабін 30 мг/кв.м в/в чи 40 мг/кв.м per os 1-3 дні,

Алемтузумаб 30 мг в/в крапельно (>-2 год) 1-3 дні.(*)

Кожні 4 тижні

CFAR:

Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 3-5 дні,

Флударабін 25 мг/кв.м в/в чи 40 мг/кв.м per os 3-5 дні,

Алемтузумаб 30 мг в/в крапельно (>-2 год) 1, 3, 5 дні,

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно 1-ий день.

Кожні 4 тижні

OFAR:

Оксаліплатин 25 мг/кв.м в/в (>-2 год) 1-4 дні,

Флударабін 30 мг/кв.м в/в 2-3 дні,

Цитарабін 1 г/кв.м в/в (>-2 год) 2-3 дні,

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно 1-ий день

Кожні 4 тижні.

У клінічних дослідженнях доведена ефективність протипухлинного препарату бендамустин з особливим механізмом дії, що поєднує властивості алкілуючих препаратів та пуринових аналогів, у пацієнтів у першій лінії терапії ХЛЛ в монорежимі, в комбінації з ритуксимабом (для пізніх стадій ХЛЛ), а також з прогностично несприятливою хромосомною аномалією - del(17p).

Монотерапія бендамустином: 70 - 100 мг/кв.м в 30-хвилинній довенній інфузії протягом 1 - 2 днів циклу, курс повторюють через 4 тижні.

Схема BR:

- бендамустин - 90 мг/кв.м в/в 1 - 2 дні;

- ритуксимаб - 375 мг/кв.м в/в крапельно у перший день.

Кожні чотири тижні.

МКХ-10: C92.7

Визначення захворювання

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) відповідно до ФАБ-класифікації ідентифікується як один з підтипів мієлодиспластичного синдрому. За більш новою класифікацією ВООЗ-ХММЛ віднесено до класу МДС/ХМПЗ, оскільки хвороба характеризується ознаками підвищеної проліферативної здатності гранулоцитарного та моноцитарного паростків кровотворення з одного боку та диспластичними змінами у одному або трьох паростках гемопоезу з іншого. Частіше хворіють літні особи (середній вік - 65 років). Захворювання перебігає або гостро зі швидким збільшенням вмісту моноцитів та трансформацією у гостру лейкемію, або набуває тривалого доброякісного перебігу. У небагатьох пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13) із утворенням гену TEL-PDGBR. У третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-. У 40% хворих мають місце мутації у системі генів Ras.

Клініка

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- цитологічний аналіз кісткового мозку (пункційна біопсія): спостерігається дисплазія 3-х паростків кровотворення, що поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їх попередників і бластів; підвищена клітинність кісткового мозку, вміст бластів та промієлоцитів у мієлограмі <20%, відсутність паличок Ауера у бластах, гіпогрануляція та пельгерівська форма ядра;

- цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку. На користь ХММЛ свідчить відсутність Ph-хромосоми (t(9; 22), а також у частини пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13); у третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-;

- цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку: визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів (знижена), визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- молекулярно-генетичне дослідження: визначення гібридного bcr-abl гену.

Критерії результату діагностики:

- тривалість 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування

Група сприятливого прогнозу підлягає спостереженню. Показами для призначення лікування є погіршення загального стану хворого, показників периферичної крові та кісткового мозку. Група проміжного та високого ризику потребує проведення терапії.

Лікування хворих на ХММЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, гематологічна клініка інституту.

Показання до стаціонарного лікування

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.

2. Проведення трансфузій еритроцитів при анемії, концентрату тромбоцитів при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

1. Гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників крові та кісткового мозку.

2. Меркаптопурин 50-100 мг/добу.

3. Тіогуанін 40-120 мг/добу.

4. Глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу.

5. Цитарабін 20 мг/кв.м підшкірно курсами по 14 днів.

6. Етопозид по 50 мг тричі на тиждень, тривало.

7. Децитабінпо 20 мг/кв.м на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою 15 мг/кв.м шляхом безперервної 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів.

8. Алогенна ТСК.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживаність та якість життя пацієнта.

МКХ-10: D 69.3

Визначення захворювання

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП).

Клініка

Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин - мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок - тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, крововиливи || е без (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. Найбільш || е безпечнішим ускладненням є крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП Ц хронічно - рецидивуючий.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (<100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів <30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів - переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах - хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;

- час кровотечі - подовжений (більше 10 хв при нормі 3-5 хв);

- ретракція згустку крові - порушена;

- час зсідання крові - в нормі;

- пункційна біопсія кісткового мозку - гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше - нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен - відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;

- визначення антитромбоцитарних антитіл - у 50-70% ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв'язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20% випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз) вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості підлягають спостереженню у гематолога.

Лікування хворих на ІТП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, клініки наукових установ.

Показання до стаціонарного лікування

1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.

2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.

3. Проведення спленектомії.

4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показанням для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси/добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2-3 мг/кг маси/добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2-3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10-15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день - 3 дні, 20 мг/кг/день - 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону - антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген - даназол. Стандартна доза препарату складає 10-15 мг/кг/добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, оперативне лікування слід провести скоріше. У 70% хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують:

1. Імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 - 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 - 2 місяців; азатіоприн 1 - 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 - 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) та інші.

2. Агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО): ельтромбопаг у дозі 25 - 75 мг на добу внутрішньо. Тривалість лікування до 1,5 року з корекцією дози залежно від ефективності лікування.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70% хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг довенно кожні 2 год до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв'язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому.

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) - клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95% випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ - трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, т.з. вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Біля 50% випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги відсутні взагалі, в інших присутня загальна слабість, підвищена втомлюваність, сонливість, втрата ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75% випадків - спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові: виявляється виразний лейкоцитоз (>25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), число тромбоцитів в нормі або підвищене. На пізніх стадіях виявляється різного ступеня анемія. У гемограмі - превалюють незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

- Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростку (при хронічній фазі бластів <10%, при фазі акселерації >10%, при бластній кризі >20%.

- Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

- Трепанат кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

- Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: проводиться для виявлення транслокації t(9; 22) або додаткових порушень в каріотипі (10%). У >80% пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8% пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний bcr-abl - ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80% випадків, з'являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза з аномалією хромосоми 7.

- FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

- Молекулярно-генетичне дослідження: проводиться методом якісної (Q-PCR) та кількісної полімеразної реакції (RQ-PCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

- Мутаційний аналіз: проводиться при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу;

- можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

- тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

- проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

- перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога);

- розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником таргетної терапії і 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87% - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76% - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50% - велику молекулярну відповідь (ВМВ) у випадку призначення препарату в першій лінії терапії.

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку II ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу (добова доза 800 мг) або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових клітин (авто- та ало-).

* Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-альфа з/без цитарабіном або новими препаратами.

* Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу, або відміна іматинібу та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб).

* Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

* Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20 - 50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74% випадків отримана ПГВ, в 40% ПЦВ. Малотоксичний. Нілотиніб призначається як лікарський засіб першої лінії в дозі 600 мг на добу і як лікарський засіб другої та подальших ліній в добовій дозі 800 мг.

* Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипка, стоматит та діарея.

* Інтерферон-альфа: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75% пацієнтів і викликає у 10-15% - ПЦВ, у 15-30% - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35%, але не подовжує виживаність хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів - нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - приводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. ПЕГ-інтерферон призначається один раз на тиждень і переважно має менше ускладнень. Можливе використання у II-III триместрах вагітності.

* Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших за 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20% пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших за 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-PCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40%.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

* Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37% досягають ПГВ і 19% ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на трансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25%, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

* Пацієнтам по можливості призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

* Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, дазатинібом.

Критерії ремісії

1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

* тромбоцити <450 Г/л;

* лейкоцити <10 Г/л;

* формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5%;

* селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється 2 рази на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше - кожні 3 місяці.

2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Моніторинг здійснюється щонайменш кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше - кожні 12 місяців.

3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз - у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта. Поряд з тим, дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.