- кожний дослідник повинен повідомити своє прізвище, адресу, місце роботи, посаду, кваліфікаційні дані та обов'язки при проведенні клінічних досліджень;
- вказати, де проводилося дослідження, надати інформацію щодо кожного окремого суб'єкта дослідження, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;
- заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентровому дослідженні - всіма дослідниками або відповідальним дослідником.
ґ) Опис клінічного дослідження, про яке йшлося вище, має направлятись у відповідний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом, заявник може не відправляти частини даної інформації. Повна документація має надаватись на вимогу.
Дослідник, на основі експериментальних доказів, має висловити свою думку про безпечність лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження відповідальний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпечність та ефективність досліджуваного лікарського засобу.
д) Клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальненими із зазначенням:
1) кількості та статі суб'єктів дослідження, які отримали лікування;
2) відбору і розподілу за віком суб'єктів у досліджуваних та контрольних групах;
3) числа суб'єктів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;
4) якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:
- не одержувала лікування;
- одержувала плацебо;
- одержувала інший лікарський засіб з відомою дією;
- одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;
5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;
6) подробиць щодо суб'єктів дослідження, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;
7) параметрів або критеріїв оцінки ефективності, та отриманих результатів;
8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів.
е) Додатково дослідник завжди повинен вказувати свої спостереження про:
1) будь-які ознаки звикання, залежності або труднощів у суб'єктів дослідження, що виникають при відміні лікарського засобу;
2) будь-які взаємодії, що мали місце при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;
3) критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із числа суб'єктів дослідження;
4) фатальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження.
є) Інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб, і до неї необхідно включити обґрунтування безпечності та ефективності комбінації.
ж) У разі повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо при проведенні клінічних досліджень буде отримано несподівані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні дослідження та зробити огляд отриманих результатів.
з) Якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.
5.3. Звіти про клінічні випробування
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження
Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro-in vivo і опис біоаналітичних й аналітичних методик.
Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, зазначених у пункті 6.3 Порядку, має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.
5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
У цьому додатку під терміном "біоматеріали людського походження" розуміють білки, клітини, тканини й пов'язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ех vivo, з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючих речовин.
Тому необхідно надати звіти про дослідження зв'язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодії діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
а) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:
- абсорбція (швидкість і ступінь);
- розподіл;
- метаболізм;
- виведення.
Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.
Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв'язку між дозою і фармакокінетичним відгуком. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики, з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції.
б) Якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки в людини
а) Необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:
- взаємозв'язок доза-відгук та її розвиток у часі;
- обґрунтування дозувань і способів уведення;
- механізм дії, якщо можливо.
Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов'язаний з ефективністю.
Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі не достатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії.
б) Якщо лікарський засіб, зазвичай, застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданим опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності
5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування
Як правило, клінічні дослідження повинні бути, за можливості, рандомізованими "контрольованими клінічними дослідженнями", де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм й галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.
1) Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де є ускладненою об'єктивна оцінка ефекту лікарського засобу, необхідно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ'єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.
2) Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб'єктів дослідження й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, застосовані для уникнення необ'єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином документовані. Включення великої кількості суб'єктів для участі в дослідженні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.
При аналізі даних з безпечності необхідно взяти до уваги обставини, що привели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які послужили причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб'єктів або групи суб'єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров'ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції та ін. Необхідно підкреслити значення оцінки безпечності для можливих видів застосування лікарського засобу.
5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження
Ці звіти необхідно надати.
5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування
Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тією(-ими) самою(-ими) діючою(-ими) речовиною(-ами), за можливості, порівняно з показниками їхнього застосування.
5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів
Згідно з відповідними вимогами форми індивідуальних повідомлень і переліки індивідуальних даних про пацієнта повинні передбачатися й надаватися в тому самому порядку, що й звіти про клінічне випробування, а також індексуватися відповідно до кожного дослідження.
Частина II
Спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє за різними типами заяв
Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно пристосовувати всі вимоги до реєстраційного досьє, викладені в частині I цього додатка. Для врахування цих особливостей заявник повинен подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.
1. Добре вивчене медичне застосування
Для лікарських засобів, діючу(і) речовину(и) яких добре вивчено в медичному застосуванні (див. пункт 2.15 Порядку) з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпечності, застосовуються такі особливі правила.
Заявник повинен подавати Модулі 1, 2 і 3, як зазначено в частині I цього додатка.
Для Модулів 4 і 5 доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у докладній науковій бібліографії.
Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спеціальні правила:
а) Фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:
- час, протягом якого використовується діюча речовина,
- кількісні аспекти використання діючої речовини,
- ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела) і
- послідовність наукових оцінок.
Таким чином, можуть знадобитися різні періоди часу для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин. Однак у кожному разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з моменту першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу.
б) Документація, надана заявником, повинна включати всі аспекти оцінки безпечності та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури, з урахуванням до- та післяреєстраційних досліджень, та опублікованої наукової літератури стосовно отриманого досвіду застосування у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, у порівняльних епідеміологічних дослідженнях. Повинна надаватися вся документація, як позитивна, так і негативна. Щодо аспектів про "добре вивчене медичне застосування" необхідно уточнити, що "бібліографічне посилання" на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпечності та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації.
в) Особливу увагу необхідно приділити інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпечності та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень.
г) У доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, який призначений для випуску. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна досліджуваний лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розходження.
ґ) Післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники мають приділити цьому питанню належну увагу.
2. По суті аналогічні лікарські засоби
а) Реєстраційні досьє, подані на лікарські засоби відповідно до пункту 6.3.1 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення референтного лікарського засобу щодо посилання на Модулі 4 і 5 його реєстраційного досьє.
б) Реєстраційні досьє, подані відповідно до пункту 6.3.3 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є біологічним лікарським засобом (див. розділ 4 частини II цього додатка "Подібні біологічні лікарські засоби").
Для цих лікарських засобів доклінічні/клінічні огляди/резюме мають включати такі елементи:
- обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;
- короткий опис домішок, наявних у серіях діючої(их) речовини(н), а також у готовому лікарському засобі (і, за можливості, продуктів розпаду, що виникають при зберіганні), який передбачається використовувати як лікарський засіб, призначений для випуску, разом з оцінкою цих домішок;
- оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до керівництва з дослідження біодоступності та біоеквівалентності;
- остання опублікована література, що є актуальною для діючої речовини та даного реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;
- кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями;
- за потреби заявник повинен надавати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпечності та ефективності різних солей, ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини, якщо він стверджує, що лікарський засіб є по суті аналогічним.
3. Додаткові дані, необхідні за певних ситуацій
Якщо діюча речовина по суті аналогічного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов'язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за дані властивості, і може змінити профіль безпечність/ефективність. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною.
Якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання або представлено у іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.
4. Подібні біологічні лікарські засоби
Якщо інформація, яка зазвичай надається для по суті аналогічних лікарських засобів (генериків, багатоджерельних, взаємозамінних) (п. 6.3.3 Порядку), не дає змоги підтвердити подібну природу двох біологічних лікарських засобів, необхідно надати додаткові дані, особливо токсикологічні та клінічні.
При поданні заяви на реєстрацію подібного біологічного лікарського засобу, після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу, необхідно застосовувати такий підхід:
- інформація, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інші доклінічних і, відповідно, клінічних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами та керівництвами;
- у зв'язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може знадобитися проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у Модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, з урахуванням спеціальних характеристик кожного конкретного лікарського засобу.
Основні принципи, яких слід дотримуватися, указано в керівництвах, розроблених для такого виду лікарських засобів. У випадку, коли зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпечність подібного лікарського засобу повинні підтверджуватися або, за потреби, доводитися окремо для кожного із заявлених показань.
5. Лікарські засоби з фіксованою комбінацією
Реєстраційні матеріали, надані відповідно до пункту 6.5 Порядку, повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням, принаймні, двох відомих діючих речовин, які раніше не застосовувалися у даному сполученні з метою терапії.
Для таких лікарських засобів необхідно надати повне досьє (Модулі 1-5). За можливості, треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпечності.
6. Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє
Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпечність за нормальних умов використання, оскільки:
- показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може, із зрозумілих причин, надати достатньо даних або
- існуючі наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або
- збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,
то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.
Ці зобов'язання можуть включати таке:
- заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений уповноваженим органом, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик,
- лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під суворим медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - кваліфікованим спеціалістом,
- інструкція для медичного застосування та будь-яка медична інформація мають звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.
7. Комбіновані реєстраційні досьє на лікарський засіб
Комбіновані реєстраційні досьє означають такі досьє, в яких Модулі 4 та/або 5 містять звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником, і бібліографічні посилання. Всі інші Модулі мають подаватися згідно зі структурою, описаною в частині I цього додатка. Уповноважений орган може приймати/не приймати запропонований заявником формат досьє, зважаючи на обґрунтування такої подачі в кожному конкретному випадку.
Частина IIІ
Певні лікарські засоби
У даній частині викладені спеціальні вимоги, пов'язані з характером певних лікарських засобів.
1. Біологічні лікарські засоби
1.1 Лікарські засоби, отримані з плазми
Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними в розділі 3.2 частини I цього додатка для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми людини, може бути замінене мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.
а) Принципи
У цьому додатку:
- Майстер-файл на плазму означає окремий документ, який не входить до реєстраційного досьє, та містить всю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарського засобу.
- Кожний центр або установа, яка займається фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та поповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у майстер-файлі на плазму.
- Заявник повинен надати при реєстрації майстер-файл на плазму. Якщо заявник не є власником майстер-файла на плазму, то власник повинен надати свій майстер-файл заявнику для його подання в уповноважений орган. У будь-якому випадку відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.
- У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, повинне бути посилання на майстер-файл на плазму, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.
б) Зміст
У майстер-файлі на плазму повинна міститися інформація про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:
1) Походження плазми:
- інформація про центри або установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, уключаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;
- інформація про центри або установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;
- критерії включення/виключення донорів крові/плазми;
- прийнята система, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки.
2) Якість та безпечність плазми:
- відповідність монографії Європейської Фармакопеї, або, у разі її відсутності, іншій визнаній національній фармакопеї;
- аналіз зразків донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, уключаючи опис методів аналізу та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використаних методів аналізу;
- технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, уключаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;
- умови зберігання та транспортування плазми;
- процедура з підтримки обладнання та/або період карантину;
- характеристика пула плазми.
3) Прийнята система взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з одного боку, та центрами або установами, які займаються відбором та аналізом крові/плазми, з другого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.
Майстер-файл на плазму повинен також містити перелік лікарських засобів, отриманих з даної плазми, незалежно від того, зареєстровані ці лікарські засоби чи вони ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.
в) Оцінка та сертифікація
- Для ще не зареєстрованих лікарських засобів заявник повинен надати до уповноваженого органу повне реєстраційне досьє та окремо майстер-файл на плазму, якщо даний майстер-файл не проходив оцінку раніше.
Уповноважений орган оцінює майстер-файл на плазму як з наукової, так і з технічної точки зору. При позитивній оцінці майстер-файла буде виданий сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.
- Майстер-файл на плазму щорічно поповнюється свіжими даними та повторно сертифікується.
- При прийнятті рішення про реєстрацію лікарського засобу вповноважений орган повинен брати до уваги сертифікацію, повторну сертифікацію або зміни до майстер-файла на плазму, який відноситься до лікарського засобу, що перебуває на стадії реєстрації.
2. Радіофармацевтичні лікарські засоби та їх прекурсори
2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби
При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів заяви, складені відповідно до вимог пункту 6.2 Порядку, потрібно подавати разом з повним реєстраційним досьє, яке повинно містити такі специфічні особливості:
Модуль 3
а) У радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина лікарської форми, яка зв'язується з радіонуклідом або є носієм радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки з метою створення радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) відповідати загальній монографії або спеціальним монографіям Європейської Фармакопеї. Крім того, має надаватись опис усіх сполук для мічення радіоактивним ізотопом. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.
Для радіонуклідів необхідно надавати інформацію про задіяні ядерні реакції.
Як первинні, так і вторинні радіонукліди вважаються активними речовинами генератора.
б) Повинні бути надані докладні дані про характер радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.
в) До вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення.
г) Необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з розподілом в організмі людини.
ґ) Необхідно надати опис чистоти радіонукліду, радіохімічної чистоти та специфічної активності.
д) Для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань первинних і вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи.
е) Вимога виражати вміст діючих речовин у перерахунку на масу активних компонентів відноситься тільки до радіонуклідних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в Бекерелях у конкретний день та, за потреби, у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радіації.
є) Для радіонуклідних наборів специфікації готового лікарського засобу повинні включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні засоби контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Потрібно ідентифікувати та проаналізувати будь-який матеріал, необхідний для мічення радіоактивним ізотопом.
ж) Має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у флаконах, що містять декілька доз.
Модуль 4
Зрозуміло, що токсичність може бути пов'язана з дозою опромінення. У діагностиці - це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії - це необхідна властивість. Тому оцінка безпечності та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів повинна відповідати вимогам, що висуваються до лікарських засобів та радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Відповідно до міжнародної системи необхідно зробити попередній розрахунок поглиненої дози випромінювання при певному методі застосування.
Модуль 5
У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - необхідно обґрунтувати показання до застосування за допомогою клінічних оглядів.
2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів
В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків низької ефективності мічення або дисоціації in vivo міченого радіоактивним ізотопом кон'югата, тобто питань, пов'язаних з впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація, пов'язана з професійною небезпекою, тобто впливом опромінення на медичний персонал та довкілля.
Зокрема, у відповідних випадках повинна бути надана така інформація:
Модуль 3
Як визначено вище (підпункти а - ж), у відповідних випадках положення Модуля 3 відносяться до реєстрації прекурсорів радіонуклідів.
Модуль 4
Щодо токсичності одноразової та багаторазової дози мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо інше обґрунтування відсутнє.
У даному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються достатніми.
Повинна бути надана інформація про хімічну токсичність та розподіл відповідного "холодного" нукліда.
Модуль 5
Загальноприйнято, що у випадку, коли розглядається прекурсор радіонукліда, призначений тільки для мічення радіоактивним ізотопом досліджуваного лікарського засобу, клінічні дані, отримані у дослідженнях самого прекурсору, не мають значення.
Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування прекурсору радіонукліда, приєднаного до відповідних молекул.
3. Гомеопатичні лікарські засоби
Даний розділ стосується особливих вимог до оформлення Модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.
Модуль 3
Положення Модуля 3 стосуються документів, які подаються згідно з додатком 11 до Порядку при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів.
а) Термінологія
Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейської Фармакопеї, а у разі її відсутності - в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву.
б) Контроль вихідних матеріалів
Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.
Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження у разі присутності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.
Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської Фармакопеї, або, за її відсутності, в іншій національній фармакопеї.
в) Методи контролю готового лікарського засобу
До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.
Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.
г) Випробування на стабільність
Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.
Модуль 4
Положення Модуля 4 застосовуються при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів з такими уточненнями.
Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпечності, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.
4. Рослинні лікарські засоби
До заяви на реєстрацію рослинних лікарських засобів додається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.
Модуль 3
Положення Модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської Фармакопеї, стосуються реєстрації готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подачі заяви.
Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:
1) Рослинні субстанції та рослинні засоби
У цьому додатку термін "Рослинні засоби" еквівалентний терміну "лікарські рослинні засоби", наведеному в додатку 2 ДФУ.
Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках), частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
Щодо номенклатури рослинного засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного засобу (у відповідних випадках), необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.
При підготовці документів для розділу про виробництво рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.
При підготовці документів для розділу про виробництво рослинного засобу у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.
Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.
Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного засобу необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.
Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного засобу з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного засобу, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного засобу, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну реєстрацію.
При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції, за необхідності, має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність.
При описі структури та інших характеристик рослинного засобу, у разі необхідності, має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.
За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного засобу.
У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного засобу.
При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.
При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних засобів у такому вигляді, як монографії фармакопей.
У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних засобів.
У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.
2) Готові рослинні лікарські засоби (лікарські засоби рослинного походження)
Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з акцентом на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.
5. Препарати обмеженого застосування (препарати-сироти)
При розгляді питання реєстрації препаратів-сиріт можуть бути застосовані положення розділу 6 частини II цього додатку "Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє". У даному випадку заявник повинен надати резюме доклінічних досліджень та клінічних випробувань як обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію та обґрунтування співвідношення користь/ризик для препаратів-сиріт, на які подано заяву на державну реєстрацію.
Частина IV
Високотехнологічні лікарські засоби
Основним елементом високотехнологічних лікарських засобів є різноманітні молекули біологічного походження, отримані за допомогою переносу генів, та/або біологічно модифіковані клітини, які використовуються як діючі речовини або частини діючих речовин.
При оформленні документації для реєстраційного досьє на такі лікарські засоби повинні виконуватися вимоги, викладені в частині I цього додатка.
Потрібно керуватися Модулями 1-5. При розгляді проблеми запланованого вивільнення ГМО у довкілля необхідно звернути увагу на стійкість ГМО у реципієнта та на можливу реплікацію та/або модифікацію ГМО при їх вивільнені у довкілля. Інформація про ризик для довкілля подається у вигляді додатка до Модуля 1 реєстраційного досьє.
1. Генно-інженерні лікарські засоби
Генно-інженерний лікарський засіб означає лікарський засіб, отриманий шляхом цілої низки виробничих процесів, що мають за мету перенос (здійснюваний in vivo або ex vivo) профілактичного, діагностичного або терапевтичного гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) на клітини людини або тварини та його наступну експресію in vivo. Перенос гена задіює систему експресії, що міститься в системі доставки, відомої як вектор, який може мати вірусне, а також невірусне походження. Вектор також можна вставити у клітину людини або тварини.
1.1. Класифікація генно-інженерних лікарських засобів
а) Генно-інженерні лікарські засоби на основі алогенних або ксеногенних клітин.
Вектор готують та зберігають до його переносу до клітини-хазяїна.
Клітини отримують завчасно та піддають обробці як банк клітин (з колекції банку або створений у результаті заготівлі первинних клітин) з обмеженою життєздатністю.
Клітини, генетично модифіковані вектором, є діючою речовиною.
При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяні додаткові стадії. По суті такий лікарський засіб призначений для введення певній кількості пацієнтів.
б) Генно-інженерні лікарські засоби з використанням аутологічних клітин людини.
Діюча речовина - це партія заготовленого вектора, що зберігається до його переносу в аутологічні клітини.
При отриманні готових лікарських засобів можуть бути задіяні додаткові стадії. Ці лікарські засоби виготовляються з клітин, отриманих від окремого пацієнта.
Потім клітини генетично модифікуються за допомогою готового вектора, що містить відповідний ген, підготовлений заздалегідь, та який є діючою речовиною. Лікарський засіб уводиться тому самому пацієнту та, за визначенням, є призначеним тільки для одного хворого. Весь виробничий процес від збору клітин у пацієнта до введення йому лікарського засобу вважається одним втручанням (інтервенцією).
в) Уведення підготовленого вектора з вкладеним (профілактичним, діагностичним або терапевтичним) генетичним матеріалом.
Діюча речовина - це партія заготовленого вектора.
При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяними додаткові стадії. Такий вид лікарського засобу призначено для введення декільком пацієнтам.
Перенос генетичного матеріалу може здійснюватися шляхом безпосереднього введення заготовленого вектора реципієнтам.
1.2. Спеціальні вимоги, що належать до Модуля 3
Генно-інженерні лікарські засоби включають:
- чисту нуклеїнову кислоту;
- складну нуклеїнову кислоту або невірусні вектори;
- вірусні вектори;
- генетично модифіковані клітини.
Для генно-інженерних лікарських засобів зазначають три основні елементи виробничого процесу:
- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, такі як, наприклад, ген, що представляє інтерес, плазміди експресії, банки клітин та запаси вірусів або невірусний вектор;
- діюча речовина - рекомбінантний вектор, вірус, чисті або складні плазміди, клітини, що продукують вірус, генетично модифіковані in vitro клітини;
- готовий лікарський засіб - діюча речовина в її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування. Залежно від типу генно-інженерного лікарського засобу, способу та умов його застосування може бути потрібна обробка клітин пацієнта ex vivo (див. підпункт б пункту 1.1).
До Модуля 3 необхідно надати:
а) Інформацію про відповідні характеристики генно-інженерного лікарського засобу, включаючи його експресію в популяції цільових клітин, а також інформацію щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжності кодуючої послідовності гена, включаючи її цілісність і стабільність. Крім терапевтичного гена, необхідно надати інформацію про повну послідовність інших генів, регуляторні елементи та скелет вектора.
б) Інформацію щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фізико-хімічні та/або біологічно-імунологічні характеристики.
Для лікарських засобів, в яких використано мікроорганізми (наприклад бактерії або віруси) для переносу гена (біологічний перенос гена), необхідно надати інформацію про патогенність вихідного штаму та про його тропність до певних тканин і видів клітин, а також про залежність взаємодії від клітинного циклу.
Для лікарських засобів, в яких використано небіологічні засоби переносу гена, необхідно надати дані про фізико-хімічні властивості окремих компонентів та всієї комбінації.
в) Опис принципів створення або підтримки банку клітин та їх характеристик, які мають відношення до лікарських засобів, що переносять ген.
г) Інформацію про джерело клітин, що містять рекомбінантний вектор.
Якщо джерелом клітин є людина, то необхідно надати інформацію про її вік, стать, результати мікробіологічного та вірусного досліджень, критерії виключення та країну проживання.
Якщо джерелом клітин є тварина, то необхідно надавати докладну інформацію щодо такого:
- джерела тварин;
- тримання тварин та догляд за ними;
- трансгенні тварини (методи створення, характеристика трансгенних клітин, характер введеного гена);
- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
- тестування на наявність збудників інфекцій;
- приміщення;
- контроль вихідних матеріалів і сировини.
Необхідно надати опис методу збору клітин, включаючи місце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберігання та системи відстеження, а також процедури контролю під час збору клітин.
ґ) Оцінку вірусної безпеки, а також системи відстеження лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу, що є важливою частиною документації, що надається. Наприклад, має бути виключена присутність віруса, що здатний до реплікації, у джерелах нереплікаційних компетентних вірусних векторів.
2. Лікарські засоби соматоклітинної терапії (людські та ксеногенні)
Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає введення людині аутологічних (що надходять від самого ж пацієнта), алогенних (що надходять від іншої людини) або ксеногенних (що надходять від тварини) живих соматичних клітин, біологічні характеристики яких були значно змінені в результаті маніпуляцій з метою отримання за допомогою метаболічних, фармакологічних та імунологічних способів терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту. Ці маніпуляції включають експансію або активацію популяцій аутологічних клітин ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), використання алогенних та ксеногенних клітин, пов'язаних з медичними пристроями, що використовуються ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, каркас внутрішньої матриці, що піддається або не піддається біологічному розпаду).
Спеціальні вимоги до Модуля 3 для лікарських засобів клітинної терапії
Лікарські засоби соматоклітинної терапії включають:
- клітини, які за допомогою маніпуляцій змінили якісні та кількісні параметри своїх імунологічних, метаболічних або інших функціональних властивостей;
- клітини сортовані, відібрані, з якими проведено відповідні маніпуляції та які надалі будуть задіяні у виробничому процесі при отриманні готового лікарського засобу;
- маніпульовані клітини та поєднані з неклітинними компонентами (наприклад, біологічними або неактивними матрицями або медичними засобами) і які чинять основну призначену дію в готовому лікарському засобі;
- похідні аутологічних клітин, експресованих in vitro за специфічних культуральних умов;
- генетично модифіковані клітини або клітини, з якими проводилися інші маніпуляції, щоб експресувати раніше неекспресовані гомологічні або негомологічні функціональні властивості.
Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.
Виділяють три елементи виробничого процесу:
- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;
- діюча речовина - маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;
- готовий лікарський засіб - діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.
а) Загальна інформація про діючу речовину
