Фармацевтична розробка
- Компоненти лікарського засобу.
- Діюча(і) речовина(и).
- Допоміжні речовини.
- Лікарський засіб.
- Розробка складу.
- Надлишки.
- Фізико-хімічні та біологічні властивості.
- Розробка виробничого процесу.
- Система упаковка/укупорка.
- Мікробіологічні характеристики.
- Сумісність.
Виробництво
- Виробник(и).
- Склад на серію.
- Опис виробничого процесу та його контролю.
- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
- Валідація процесу та/або його оцінка.
Контроль допоміжних речовин
- Специфікації.
- Аналітичні методики.
- Валідація аналітичних методик.
- Обґрунтування специфікацій.
- Допоміжні речовини людського або тваринного походження.
- Нові допоміжні речовини.
Контроль лікарського засобу
- Специфікація(ї).
- Аналітичні методики.
- Валідація аналітичних методик.
- Аналізи серій.
- Характеристика домішок.
- Обґрунтування специфікації(й).
Стандартні зразки та препарати
Система упаковка/укупорка
Стабільність
- Резюме щодо стабільності та висновки.
- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
- Дані про стабільність.
- Додатки
- Приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів).
- Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.
- Нові допоміжні речовини.
- Додаткова інформація
- Схема валідації виробничого процесу лікарського засобу.
- Пристрій для введення лікарського засобу.
- Сертифікат(и) відповідності
- Для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифікат
- Посилання на джерела літератури.
3.2. Основні дані
1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають, для діючої(их) речовини(н) і готового лікарського засобу, всю інформацію про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу.
2) Необхідно надати два основні блоки інформації про діючу(і) речовину(и) та готовий лікарський засіб відповідно.
3) У цьому Модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(их) речовини(н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу.
4) Усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої речовини та готового лікарського засобу, слід викладати точно і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до Державної Фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и).
5) Для всіх речовин, лікарських засобів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.
Однак, якщо вихідну речовину, зазначену в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або у інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі, якщо специфікація, включена до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, власник реєстраційного посвідчення повинен надати докладнішу специфікацію. Уповноважені органи мають проінформувати про це органи, відповідальні за фармакопею. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен надати органам, які відповідають за вищезазначену фармакопею, докладну інформацію про передбачуваний неповний обсяг даних і застосування додаткових специфікацій.
Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад даного методу, робити відповідне посилання на монографію(і) та загальний(і) розділ(и).
6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській Фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії, разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.
7) Якщо діючу речовину та/або допоміжну(і) речовину(и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності, котрий видається Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, у відповідному пункті цього Модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської Фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому Модулі. Виробник речовини повинен підтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змінювався з часу видачі сертифіката відповідності Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів.
8) Для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати матеріали з:
- докладного опису виробничого процесу,
- контролю якості в процесі виробництва та
- валідації процесу
у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у вигляді мастер-файла на діючу речовину (DMF).
Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися останньому при прийнятті відповідальності за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявникові письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявникові в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини майстер-файла на діючу речовину.
9) Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу). Підтвердити відповідність, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифікат відповідності (що краще) конкретній монографії Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.
10) Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської Фармакопеї.
11) У певному обсязі необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю лікарського засобу.
12) За можливості та за потреби, необхідно передбачити маркування СЕ щодо пристроїв для введення лікарських засобів, регламентоване в Європейському законодавстві для виробів медичного призначення.
Особливу увагу приділяють наступним підрозділам.
3.2.S. Діюча(і) речовина(и)
3.2.S.1. Загальна інформація
а) Надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській Фармакопеї, та хімічну назву.
Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів, за потреби, необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.
б) У контексті цього додатка, вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.
Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, а саме мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).
Лікарський засіб біологічного походження - це засіб, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу, разом із описом процесу виробництва та його контролю. Біологічними лікарськими засобами вважають: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини (див. пункти 2.3, 2.9, 2.52 Порядку); лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо).
Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(их) речовини(н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.
3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н)
а) Заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до встановлених вимог.
б) Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(их) речовини(н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.
Необхідно надати назву, адресу та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактні компанії, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій.
в) Для лікарських засобів біологічного походження встановлено такі додаткові вимоги.
Необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.
Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).
При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.
Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також, за можливості, вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.
Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути не можливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.
Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у частині III цього додатка, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.
Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання.
г) У відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз.
ґ) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпечності.
д) Необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.
3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н)
Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(их) речовини(н).
Слід підтвердити структуру діючої(их) речовини(н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.
3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н)
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(их) речовини(н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.
Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.
3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати
Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки. За можливості, необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні препарати, описані в ДФУ або Європейській Фармакопеї.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка
Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості, необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.
3.2.S.7. Стабільність
а) Необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
в) Необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо проведення цих досліджень.
3.2.Р. Готовий лікарський засіб
3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу
Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:
- діюча(і) речовина(и);
- допоміжна(і) речовина(и), незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;
- складові компоненти оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м'які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);
- ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб, і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.
Вираз "прийнята термінологія", який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає наступне:
- для речовин, які наводяться в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, - основна назва, наведена на початку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;
- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за відсутності такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - дані про те, яким чином та із чого вони вироблені, за потреби, супроводжуючи цю інформацію відповідними деталями;
- для барвників - відповідний код "Е", привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування в лікарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.
Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої(их) речовини(н) в готових лікарських засобах, необхідно, залежно від розглянутої лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмісту для кожної діючої речовини.
Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.
Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх реєстраційних документах незалежно від країни подання.
Для субстанцій, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, Міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо Міжнародні одиниці не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанції. За можливості, має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.
3.2.Р.2. Фармацевтична розробка
У цьому розділі надається інформація про дослідження з розробки, проведені з метою доведення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система упаковка/укупорка контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції з використання відповідають планованому застосуванню, зазначеному в реєстраційному досьє заявника.
Дослідження, описані в цьому розділі, мають відрізнятися від посерійних контрольних випробувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу та характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність серій, дію та якість лікарського засобу. За потреби, при наданні додаткових підтверджувальних даних необхідно посилатися на відповідні пункти Модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та Модуля 5 (Звіти про клінічні випробування) реєстраційного досьє.
а) Необхідно обґрунтувати сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку лікарських засобів у вигляді комбінацій.
б) Необхідно обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо щодо їх відповідних функцій і концентрацій.
в) Необхідно надати опис розробки готового лікарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях уведення та спосіб застосування.
г) Наявність будь-яких надлишків у складі має бути обґрунтованою.
ґ) Необхідно вказати та обґрунтувати будь-які фізико-хімічні і біологічні властивості та будь-які параметри, що стосуються дії готового лікарського засобу.
д) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розходження між виробничим процесом, який використовували при виготовлені серій, задіяних у фазах клінічних випробувань, і планованим серійним процесом виробництва готового лікарського засобу.
е) Необхідно обґрунтувати придатність контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберігання, перевезення та застосування готового лікарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенційної взаємодії між лікарським засобом і контейнером.
є) Як для нестерильних, так і для стерильних лікарських засобів необхідно надати та задокументувати мікробіологічні властивості лікарської форми відповідно до вимог ДФУ або Європейської Фармакопеї.
ж) З метою підтвердження відповідної інформації, нанесеної на маркуванні щодо застосування розчинника(ів) чи дозатора, необхідно обґрунтувати сумісність готового лікарського засобу з дозатором або розчинником(ами), призначеним(и) для розведення перед застосуванням.
3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу
a) Опис способу виробництва, зазначеного в заяві про державну реєстрацію лікарського засобу (див. додаток 1), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцій.
З цією метою він має включати, як мінімум:
- опис різних стадій виробництва, включаючи контроль у процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництві, спричинити будь-які небажані зміни компонентів лікарської форми;
- у випадку безперервного виробничого процесу - докладний опис запобіжних заходів, необхідних для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;
- експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу при використанні нестандартних методів виробництва або у випадку, коли процес критичний для лікарського засобу;
- для стерильних лікарських засобів - докладний опис існуючих процесів стерилізації та/або асептичних процесів;
- детальна виробнича рецептура (склад на серію).
Необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного з виробників, включаючи контрактні компанії, і кожну пропоновану виробничу дільницю, задіяну у виробництві та аналізі.
б) Необхідно навести опис методик контролю якості лікарського засобу, які можуть застосовуватися на проміжних стадія технологічного процесу, з метою забезпечення стандартності виробничого процесу.
Ці методики є важливими з точки зору перевірки відповідності лікарського засобу виробничій рецептурі, особливо в тих випадках, коли заявник пропонує аналітичний метод контролю готового лікарського засобу, який не включає кількісного визначення усіх діючих речовин (або всіх допоміжних компонентів, які повинні відповідати тим самим вимогам, що й діючі речовини).
Те саме стосується випадків, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних випробувань у процесі виробництва, особливо в тих випадках, коли лікарський засіб суттєво залежить від методу його приготування.
в) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних стадій або критичних методів кількісного визначення, які використовуються у виробничому процесі.
3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин
а) Слід надати перелік усіх вихідних матеріалів, необхідних для виробництва допоміжних речовин, із зазначенням того, на якому етапі процесу використовується кожний з матеріалів. Має надаватися інформація про якість і контроль цих матеріалів, а також інформація, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.
У всіх випадках барвник повинен задовольняти вимоги Директиви 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Крім того, барвник має відповідати критеріям чистоти, наведеним у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.
б) Для кожної допоміжної речовини мають бути надані специфікації та їхнє обґрунтування. Необхідно описати та належним чином валідувати аналітичні методики.
в) Особливу увагу необхідно приділити допоміжним речовинам людського або тваринного походження.
З метою дотримання особливих заходів щодо запобігання передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин заявник також повинен підтвердити і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).
Відповідність вимогам вищезгаданого керівництва можна підтвердити, надавши (що вважається за краще) сертифікат відповідності монографії Європейської Фармакопеї щодо збудників губчатої енцефалопатії або наукові дані, які обґрунтовують цю відповідність.
г) Нові допоміжні речовини:
Для допоміжних речовин, що використовуються уперше в лікарському засобі або застосовуються при новому шляху введення, необхідно надавати повний опис виробництва, властивостей і контролю, з посиланням на підтвердні доклінічні та клінічні дані щодо безпечності. Ця інформація має бути оформленою так, як указано вище для діючої речовини.
Необхідно надати документ, що містить докладну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Ця інформація має бути оформленою так, як зазначено в Модулі 3 стосовно діючої речовини.
Інформація про нову допоміжну речовину може бути наданою у вигляді окремого документа, оформленого так, як описано в попередніх параграфах. Якщо заявник і виробник нової допоміжної речовини не є однією й тією самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявникові для подачі в уповноважені органи.
Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини повинна надаватися в Модулі 4 реєстраційного досьє.
Результати клінічних досліджень для нової допоміжної речовини слід описувати в Модулі 5.
3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу
При контролі готового лікарського засобу вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці лікарської форми, які виробляли з однієї кількості сировини та піддавали однаковій послідовності технологічних операцій та/або стерилізації, або в разі безперервного виробничого процесу усі одиниці готової продукції, які виробляли за певний відрізок часу.
Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі, на момент його виробництва, не повинно перевищувати +- 5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації (при випуску й протягом терміну придатності), з обґрунтуванням їхнього вибору, методів аналізу та їх валідації.
3.2.Р.6. Стандартні зразки та препарати
Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки, які використовуються при контролі готового лікарського засобу, якщо про них не вказано в розділі, що стосується діючої речовини.
3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка
Необхідно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи зазначення матеріалів, з яких зроблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфікації. Специфікації повинні включати опис і методи контролю. За потреби, має надаватись інформація про нефармакопейні методи (включаючи їхню валідацію).
Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів надається тільки короткий опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки надається додаткова інформація.
3.2.Р.8. Стабільність
а) Необхідно надати короткі резюме про види проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
в) Необхідно надати протокол з вивчення стабільності у післяреєстраційний період і гарантії заявника щодо цих досліджень.
4. Модуль 4: Звіти про доклінічні дослідження 4.1. Зміст
Загальний план Модуля 4:
- Зміст.
- Звіти про дослідження.
- Фармакологія
- Первинна фармакодинаміка.
- Вторинна фармакодинаміка.
- Фармакологія безпечності.
- Фармакодинамічні взаємодії.
- Фармакокінетика
- Аналітичні методики та звіти щодо їх валідації.
- Усмоктування.
- Розподіл.
- Метаболізм.
- Виведення.
- Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).
- Інші фармакокінетичні дослідження.
- Токсикологія
- Токсичність при одноразовому введенні.
- Токсичність при повторних уведеннях.
- Генотоксичність.
- In vitro
- In vivo (уключаючи додаткову оцінку з токсикокінетики).
- Канцерогенність.
- Довгострокові дослідження.
- Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості.
- Додаткові дослідження.
- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
- Вплив на фертильність і ранній ембріональний розвиток.
- Ембріотоксичність.
- Пренатальна і постнатальна токсичність.
- Дослідження, при яких препарат уводиться потомству (нестатевозрілим тваринам) та/або оцінюється віддалена дія.
- Місцева переносимість.
- Додаткові дослідження токсичності
- Антигенність (утворення антитіл).
- Імунотоксичність.
- Дослідження механізмів дії.
- Лікарська залежність.
- Метаболіти.
- Домішки.
- Інше.
- Посилання на джерела літератури.
4.2. Звіти про дослідження
Особливу увагу необхідно звернути на низку ключових моментів.
1) Фармакологічні та токсикологічні випробування повинні визначити:
а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведеною їхня оцінка, з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками, стосовно запропонованого клінічного застосування. Всі результати повинні бути достовірними і мати загальне застосування. При плануванні експериментальних досліджень і оцінці отриманих даних необхідно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.
2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог даного Модуля до конкретного лікарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослідження.
При підготовці програми дослідження необхідно враховувати, що:
всі дослідження, що вимагають повторного введення лікарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовірну стимуляцію утворення антитіл і впливу антитіл на організм;
також необхідно розглянути питання доцільності проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності і можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина, а інші речовини, то можна не проводити дослідження, за умови, коли існує достовірне підтвердження щодо вилучення цих компонентів з лікарського засобу.
3) Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час його зберігання, необхідно розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.
4.2.1. Фармакологія
До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.
- По-перше, фармакодинамічна активність лікарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути відповідним чином дослідженою і описаною. По змозі повинні використовуватися визнані й валідовані методики дослідження як in vivo, так і in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє відтворення. Результати потрібно надавати за кількісними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повинні зіставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією. Відсутність порівняльних досліджень має бути обґрунтованою.
- По-друге, дослідник повинен надати дані про основні фармакологічні властивості діючої речовини, із зазначенням її побічної дії на основні функції фізіологічних систем організму. Якщо дози лікарського засобу, що викликають негативні побічні реакції, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, ці дослідження мають бути поглибленими.
Якщо експериментальні методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливість їх відтворення і підтвердження їх достовірності. Результати експерименту мають бути чітко викладеними і доведено їх статистичну достовірність. Будь-які кількісні зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення діючої речовини, мають бути дослідженими.
Вивчення фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх фармакодинамічної взаємодії повинне ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне підтвердити взаємодії, що роблять таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження має встановити можливість підтвердження на тваринах дії, що очікується від такої комбінації речовин, і, принаймні, значимість будь-яких виявлених побічних реакцій.
4.2.2. Фармакокінетика
Фармакокінетичні дослідження включають аналіз всіх процесів, що відбуваються з діючою речовиною і її метаболітами в організмі, та охоплюють вивчення всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення цих речовин.
Дослідження кожного з цих етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності самої діючої речовини.
Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хіміотерапевтичних лікарських засобів (антибіотиків тощо) і речовин, використання яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).
Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порівняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).
Фармакокінетичні дослідження фармакологічно активних речовин є обов'язковими. При використанні нових фіксованих комбінацій відомих діючих речовин, що вже були дослідженими, відповідно до положень Порядку, фармакокінетичні дослідження можуть не проводитися, якщо таке рішення обґрунтовано результатами дослідження токсичності та експериментальних терапевтичних випробувань.
Дизайн фармакокінетичних досліджень має забезпечувати порівняння даних для тварин і людини та екстраполяцію на людину результатів, отриманих для тварин.
4.2.3. Токсикологія
а) Токсичність при одноразовому введенні.
Дослідження токсичності при одноразовому введенні включає якісний і кількісний аналіз токсичних проявів, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі у таких пропорціях і фізико-хімічному стані, як і у готовому лікарському засобі.
Дослідження токсичності, при введенні одноразової дози, повинно проводитися відповідно до існуючих вимог і методичних рекомендацій.
б) Токсичність при повторних (багаторазових) уведеннях.
Дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні має бути спрямованим на виявлення будь-яких фізіологічних та/або паталогоанатомічних змін, що виникли внаслідок багаторазового введення діючої речовини або комбінації діючих речовин, та визначення того, як ці зміни залежать від дози.
Як правило, бажано, щоб було виконано два дослідження - одне короткострокове, тривалістю 2-4 тижні, інше - довгострокове. Тривалість останнього залежить від тривалості клінічного застосування лікарського засобу. Його метою є експериментальне визначення і опис потенційних побічних реакцій, що мають бути врахованими при проведенні клінічних випробувань.
в) Генотоксичність
Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскільки дія мутагену спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов'язковими для всіх нових діючих речовин.
г) Канцерогенність
Дослідження канцерогенного потенціалу зазвичай проводяться, якщо:
1. Лікарський засіб призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.
2. При проведенні токсикологічних досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні лікарського засобу виявлено зміни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу.
3. Діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів.
Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини.
ґ) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства
Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.
Відсутність подібних досліджень має бути відповідним чином обґрунтованою.
Залежно від показань для застосування лікарського засобу може знадобитись проведення додаткових досліджень (розвитку потомства), наприклад, за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.
Дослідження ембріотоксичності, як правило, проводяться на двох видах ссавців, одним із яких не є гризуни. Дослідження перита постнатальної токсичності має проводитися, принаймні, на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.
При плануванні досліджень необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подачі заяви.
д) Місцева переносимість
Метою вивчення місцевої переносимості є визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом, внаслідок його введення при клінічному застосуванні.
Стратегія дослідження має бути спрямованою на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив уведення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
Дослідження місцевої переносимості має здійснюватися з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності, слід додатково включати групу позитивного контролю або речовини порівняння.
Дизайн дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб уведення, дози) визначається завданнями дослідження і рекомендованими умовами його клінічного застосування. За необхідності, проводять дослідження зворотності місцевих ушкоджень.
Дослідження на тваринах можна замінити випробуваннями з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дозволяють визначити співвідношення користь/ризик.
Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад дермальні, ректальні, вагінальні), має оцінюватися їх сенсибілізувальний потенціал з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлів).
5. Модуль 5: Звіти про клінічні випробування
5.1. Зміст
Модуль 5 має таку загальну схему:
- Зміст звітів про клінічні випробування.
- Перелік всіх клінічних випробування у вигляді таблиць.
- Звіти про клінічні випробування.
- Звіти про біофармацевтичні дослідження
- Звіти про дослідження біодоступності.
- Звіти про порівняльне дослідження біодоступності та біоеквівалентності.
- Звіт про вивчення кореляції in vitro-in vivo.
- Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.
- Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
- Звіти про дослідження зв'язування з білками плазми.
- Звіти про дослідження метаболізму в печінці та взаємодій.
- Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
- Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
- Звіти про фармакокінетичні дослідження у здорових людей та початкової переносимості.
- Звіти про вивчення фармакокінетики на пацієнтах та перші дослідження переносимості.
- Звіти про вивчення фармакокінетики і внутрішніх факторів.
- Звіти про вивчення фармакокінетики і зовнішніх факторів.
- Звіти про популяційні дослідження фармакокінетики.
- Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на здорових добровольцях.
- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на пацієнтах.
- Звіти про дослідження ефективності та безпечності
- Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування.
- Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження.
- Звіти про аналіз даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та перехресні аналізи.
- Звіти про інші дослідження.
- Звіти про післяреєстраційний досвід застосування
- Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів
- Посилання на джерела літератури.
5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць
Особливу увагу необхідно звернути на таке:
а) Клінічна інформація, яку необхідно надати, згідно з пунктом 6 Порядку, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні, з наукової точки зору, висновки щодо того, чи відповідає досліджуваний лікарський засіб умовам видачі реєстраційного посвідчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань, як сприятливі так і несприятливі.
б) Клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, відповідно до вимог Модуля 4 реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, і тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, у яку повинна ввійти вся відповідна інформація, відома на момент початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Відносно матеріалів людського або тваринного походження, повинні бути задіяні всі наявні засоби для забезпечення безпечності, у зв'язку з можливим поширенням збудників інфекції, до початку дослідження.
в) Власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (в тому числі індивідуальні реєстраційні форми), зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком історій хвороби суб'єктів досліджень:
- принаймні, протягом п'ятнадцяти років після завершення або припинення дослідження або,
- принаймні, протягом двох років після закінчення терміну дії останнього реєстраційного посвідчення в Україні і за відсутності заяв про державну реєстрацію в уповноваженому органі МОЗ України,
- принаймні протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.
Історії хвороби суб'єктів досліджень повинні зберігатися відповідно до чинного законодавства та згідно з максимальним періодом часу, дозволеним клінікою, інститутом або установою приватної практики.
Документи можуть зберігатися триваліший час, якщо цього вимагають відповідні регламентувальні правила або за згодою зі спонсором дослідження. Спонсор зобов'язаний інформувати медичні заклади, на базі яких проводилося дослідження, про те, що більше немає необхідності зберігати документи.
Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю документацію стосовно досліджень увесь час, протягом якого лікарський засіб має реєстрацію. Ця документація включає: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичні методи і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, а також докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб, препарат порівняння та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові відкликання по протоколах та процедурах; брошуру дослідника; індивідуальну реєстраційну форму по кожному суб'єкту дослідження; заключний звіт і сертифікат про проходження аудита (якщо такий є). Заключний звіт повинен зберігатися спонсором дослідження або наступним власником реєстраційного посвідчення протягом п'яти років після закінчення дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.
Власник реєстраційного посвідчення має вжити заходи щодо архівування документації, відповідно до чинних нормативних вимог.
Будь-яка зміна права власності щодо наявних даних повинна бути оформленою документально.
Всі дані та документи повинні надаватися на вимогу відповідних уповноважених органів.
г) Опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об'єктивний висновок про:
- протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;
- сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);
- список дослідників;
