60 Все обладнання (таке, як стерилізатори), системи обробки та фільтрації повітря, душники і газові фільтри, системи обробки, утворення, зберігання і розподілу води мають підлягати валідації та плановому технічному обслуговуванню; на їх повторне введення в дію має бути виданий дозвіл.
Санітарія
61 Санітарна обробка чистих зон має особливо важливе значення. Зони необхідно старанно очищати згідно з письмовою програмою. У разі проведення дезінфекції слід застосовувати декілька типів дезінфікуючих засобів. Для виявлення розвитку стійких штамів потрібно здійснювати регулярний контроль.
62 Миючі і дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їх розчини слід тримати в попередньо очищених контейнерах (тарі) й зберігати лише протягом установлених термінів (за винятком тих розчинів, що стерилізують). Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуються в зонах класів A і B, перед використанням мають бути стерильні.
63 Для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцях може бути корисна фумігація чистих зон.
Обробка
64 На всіх виробничих стадіях, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно вживати заходи, що зводять до мінімуму контамінацію.
65 Препарати мікробіологічного походження не слід виробляти або фасувати в зонах, що використовуються для обробки інших лікарських засобів; проте вакцини, що містять загиблі мікроорганізми або витяжки з бактерій, після інактивації можуть бути розфасовані в тих же приміщеннях, що й інші стерильні лікарські засоби.
66 Валідація процесів, що проводяться в асептичних умовах, має включати випробування, що моделює процес, з використанням поживного середовища (фасування поживних середовищ). Поживне середовище слід вибирати з урахуванням лікарської форми препарату, а також селективності, прозорості, концентрації та придатності поживного середовища до стерилізації.
67 Випробування, що моделює процес, має найбільш повно імітувати рутинний виробничий процес в асептичних умовах і включати всі подальші критичні стадії виробництв Також слід враховувати різні втручання, які можуть виникнути під час нормального технологічного процесу, а також в умовах "найгіршого випадку".
68 Випробування, що моделюють процес, при первинній валідації мають включати три послідовних задовільних моделюючих випробування для кожної зміни; потім їх слід повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої значної зміни в системі HVAC, в обладнанні, процесі чи кількості змін. Як правило, випробування, що моделюють процес, слід повторювати двічі на рік для кожної зміни та процесу.
69 Кількість контейнерів (первинних паковань), що призначені для фасування поживних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірну оцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживних середовищ, має як мінімум відповідати розміру серії продукції. Слід прагнути до відсутності росту мікроорганізмів, однак можна застосовувати такі норми:
Якщо наповнювали менше 5000 одиниць, не повинно бути жодної контамінованої одиниці.
Якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць:
а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування із розглядом повторного фасування поживних середовищ;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
Якщо наповнювали понад 10000 одиниць:
а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
70 За будь-якої кількості одиниць періодичні випадки мікробної контамінації можуть вказувати на контамінацію з низьким рівнем забруднення, що має бути розслідувано. Розслідування значних невдач має включати дослідження потенційного впливу на забезпечення стерильності серій, вироблених після останнього успішного фасування поживних середовищ.
71 Необхідно забезпечити, щоб будь-яка валідація не створювала ризику для технологічних процесів.
72 Джерела води, обладнання для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а також при необхідності на контамінацію ендотоксинами. Результати контролю і будь-яких здійснених дій слід протоколювати.
73 У чистих зонах, особливо коли проводиться обробка в асептичних умовах, діяльність персоналу має бути мінімальною, а його пересування методичним і контрольованим, щоб уникнути надлишкового виділення часток і мікроорганізмів, обумовленого посиленою руховою активністю. Температура і вологість навколишнього середовища мають бути не дуже високими, щоб не створювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, який використовується.
74 Мікробіологічна контамінація вихідної сировини має бути мінімальною. Специфікації мають містити вимоги до мікробіологічної чистоти, якщо необхідність цього була встановлена в процесі моніторингу.
75 У чистих зонах наявність контейнерів і матеріалів, яким властиве утворення волокон, необхідно зводити до мінімуму.
76 Там, де можливо, слід вживати заходів, щоб зводити до мінімуму контамінацію готової продукції частками.
77 Після закінчення процесу очищення компонентів (первинних паковань), контейнерів (ємностей) та обладнання з ними слід обходитися так, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.
78 Інтервали часу між миттям, сушінням і стерилізацією компонентів, контейнерів і обладнання, а також час між їх стерилізацією і подальшим використанням мають бути мінімальні й мати обмеження за часом, які відповідають умовам зберігання.
79 Час між початком приготування розчинів та їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Необхідно встановити максимально допустимий час для кожного виду продукції з урахуванням її складу і затверджених способів зберігання.
80 Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробного навантаження. Мають бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо перед стерилізацією, які співвідносяться з ефективністю використовуваного методу. Рівень мікробного навантаження слід кількісно визначати для кожної серії як продукції, наповненої в асептичних умовах, так і продукції, яку піддають кінцевій стерилізації. Якщо для препаратів, що стерилізують наприкінці, встановлені більш жорсткі параметри стерилізації, рівень мікробного навантаження можна контролювати тільки через відповідні передбачені у графіку інтервали. У випадку систем випуску за параметрами кількісне визначення рівня мікробного навантаження слід проводити для кожної серії та розглядати як випробування в процесі виробництва. При необхідності слід контролювати рівень ендотоксинів. Усі розчини, особливо інфузійні рідини великого об'єму, необхідно піддавати стерилізуючій фільтрації, по можливості, безпосередньо перед фасуванням.
81 Компоненти, контейнери, обладнання і будь-які інші предмети, що необхідні в чистій зоні, особливо при роботі в асептичних умовах, мають бути простерилізовані й передані туди через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом або іншим способом, що запобігає контамінації. Необхідно, щоб негорючі гази проходили через фільтри, які затримують мікроорганізми.
82 Ефективність будь-якої нової процедури має бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з графіком, що враховує експлуатаційні якості, а також при будь-якій значній зміні в процесі або обладнанні.
Стерилізація
83 Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особливу
увагу слід приділяти, якщо обраний спосіб стерилізації не описаний
у чинних виданнях Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї
N
України чи іншої відповідної фармакопеї або, коли він
використовується для продукції, що не є простим водним чи олійним
розчином. При можливості, термічна стерилізація має бути способом
вибору. В усіх випадках процес стерилізації має відповідати
реєстраційному досьє та ліцензії на виробництво.
84 Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції та ефективний для досягнення необхідних умов стерилізації у всіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через проміжки, встановлені графіком, але не рідше одного разу в рік, а також завжди в разі внесення істотних змін в обладнання. Необхідно зберігати протоколи з результатами.
85 Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому має бути підданий необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, що це було досягнуто.
86 Для всіх процесів стерилізації необхідно розробити способи завантаження і провести їх валідацію.
87 Застосування біологічних індикаторів слід розглядати тільки як додатковий метод контролю стерилізації. Біологічні індикатори необхідно зберігати і використовувати відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролювати методами позитивного контролю. У випадку використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, які запобігають мікробній контамінації з самих індикаторів.
88 Мають бути чіткі способи диференціації непростерилізованої продукції та продукції, яка пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тара для продукції або компонентів (первинного паковання) мають бути чітко марковані з указівкою назви матеріалу, номера його серії та позначення, чи простерилізований він, чи ні. Індикатори, такі як автоклавна стрічка, при необхідності можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або частина серії) процес стерилізації, проте вони не дають достовірної вказівки, чи серія справді стерильна.
89 Для кожного циклу стерилізації потрібно складати протоколи. Вони мають бути затверджені як частина документації при видачі дозволу на випуск серії.
Термічна стерилізація
90 Кожний цикл термічної стерилізації має бути записаний на діаграмі час/температура з відповідною довжиною шкали або за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну точність і чіткість. Місце розташування температурних зондів, використовуваних для контролю і/або запису, має бути визначене під час валідації і в разі необхідності також перевірене за допомогою іншого незалежного температурного зонда, розташованого в тому ж місці.
91 Можна також використовувати хімічні або біологічні індикатори, але вони не можуть заміняти фізичні виміри.
92 Має бути передбачений достатній час, щоб усе завантаження у всьому обсязі досягло необхідної температури до того, як буде початий відлік часу стерилізації. Цей період має бути визначений для кожного типу завантаження, яке стерилізується.
93 Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації мають бути вжиті застережні заходи, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолоджувальна рідина або газ, що контактують із продукцією, мають бути простерилізовані за винятком тих випадків, коли гарантується, що жодний негерметичний контейнер не буде дозволений для використання.
Вологий жар
94 Для контролю процесу стерилізації вологим жаром необхідно перевіряти як температуру, так і тиск. Регулюючі прилади, як правило, мають бути незалежні від контролюючих приладів і від записуючих пристроїв. При використанні для цих цілей автоматизованих систем управління і контролю вони мають пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичного процесу. Система управління і порушення в циклі стерилізації мають реєструватися системою контролю і знаходитися під наглядом оператора. Протягом періоду стерилізації показання незалежного температурного зонда слід постійно перевіряти в порівнянні з показаннями самописної діаграми. Для стерилізаторів, обладнаних зливником на дні камери, також може бути необхідним реєструвати температуру в цьому місці протягом усього періоду стерилізації. Необхідні часті випробування на герметичність камери, якщо цикл стерилізації включає вакуумну фазу.
95 Об'єкти, які мають бути простерилізовані, крім продукції в герметичних контейнерах (первинних пакованнях), мають бути загорнені в матеріал, що пропускає повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації. Всі частини завантаження мають знаходитися в контакті з стерилізуючим агентом при необхідній температурі протягом необхідного часу.
96 Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувався пар належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.
Сухий жар
97 Застосовуваний процес стерилізації сухим жаром має передбачати циркуляцію повітря усередині камери і підтримування надлишкового тиску для запобігання надходженню в неї нестерильного повітря. Все повітря, що подається, має бути пропущене через фільтри НЕРА. Якщо цей процес призначений також для усунення пірогенів, то як частина валідації мають бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.
Стерилізація опроміненням
98 Стерилізація опроміненням використовується, головним чином, для стерилізації матеріалів і продукції, що чутливі до нагрівання. Багато лікарських засобів і деяких пакувальних матеріалів чутливі до випромінювання, отже, цей метод допустимий тільки тоді, коли була експериментально підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію. Ультрафіолетове опромінення, як правило, не є прийнятним способом стерилізації.
99 Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання. Для цих цілей доцільно використовувати дозиметри, показання яких не залежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену продукцією, що стерилізується. Дозиметри мають бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на достатньо близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що піддаються опроміненню. Пластмасові дозиметри слід застосовувати лише в межах терміну дії їх калібрування. Показання дозиметрів необхідно знімати протягом короткого відрізка часу після закінчення опромінення.
100 Для додаткового контролю можуть бути використані біологічні індикатори.
101 Процедури валідації мають гарантувати, що врахований вплив різної щільності укладок.
102 Процедури поводження з матеріалами мають запобігати плутанині між опроміненими і неопроміненими матеріалами. На кожному пакованні також має бути чутливий до випромінювання колірний індикатор для того, щоб відрізнити опромінені паковання від неопромінених.
103 Загальна доза випромінювання має бути дана протягом визначеного короткого проміжку часу.
Стерилізація оксидом етилену
104 Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час валідації процесу має бути доведено, що відсутній ушкоджуючий вплив на продукцію, а передбачені для дегазації умови і час такі, що кількість залишкового газу і продуктів реакції буде знаходитися у встановлених межах, прийнятних для даного типу продукції або матеріалу.
105 Істотне значення має безпосередній контакт між газом і мікробними клітинами; необхідно вжити запобіжних заходів, які усувають можливість проникнення мікробів у матеріал, такий як кристали або сухий білок. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на процес.
106 Перед обробкою газом має бути забезпечена відповідність вологості і температури матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього час слід привести у відповідність із протилежною вимогою - звести до мінімуму час перед стерилізацією.
107 Кожний цикл стерилізації слід контролювати за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана при цьому інформація має становити частину протоколу серії.
108 Для кожного циклу стерилізації мають бути складені протоколи з указівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаного газу. Тиск і температуру слід реєструвати протягом усього циклу на діаграмі. Цей(і) протокол(и) повинен(нні) становити частину протоколу серії.
109 Завантаження після стерилізації слід зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі вмісту залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес має пройти валідацію.
Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточному первинному пакованні
110 Якщо можлива стерилізація в остаточному первинному пакованні (final container), то одна фільтрація не може розглядатися як достатній спосіб. Беручи до уваги наявні в розпорядженні методи, слід надавати перевагу стерилізації паром. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточному первинному пакованні, то розчини або рідини можуть бути профільтровані через стерильний фільтр із номінальним розміром пори 0,22 мкм (або менше) чи через фільтр з аналогічною спроможністю затримувати мікроорганізми в попередньо простерилізовані контейнери (первинні паковання). Такі фільтри можуть вилучати більшість бактерій і пліснявих грибів, але не усі віруси або мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.
111 Унаслідок того, що при стерилізуючій фільтрації порівняно з іншими процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням може бути доцільна друга фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, який затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якнайближче до місця фасування.
112 Здатність фільтрів відокремлювати волокна має бути мінімальною.
113 Цілість стерилізуючого фільтра має бути перевірена перед застосуванням і підтверджена відразу ж після використання відповідним методом, таким як випробування на виникнення крапкових пухирців, дифузійного потоку або випробуванням під тиском. При валідації слід встановити час, необхідний для фільтрації відомого об'єму нерозфасованого розчину, і різницю в тиску по різні сторони фільтра; будь-які істотні відхилення від цих параметрів під час рутинного виробництва слід записувати і досліджувати. Результати таких перевірок мають бути внесені до протоколу серії. Цілість критичних газових і повітряних вентиляційних фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілість інших фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні проміжки часу.
114 Один і той же фільтр не слід використовувати протягом більш ніж одного робочого дня за винятком випадків, коли триваліше використання пройшло валідацію.
115 Фільтр не має впливати на продукцію через утримування її інгредієнтів або виділення в неї речовин.
Закінчення процесу виробництва стерильної продукції(17)
_______________
(17) Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією в ЄС планується ввести в дію з 01 березня 2009 р. з умовою їх впровадження до 01 березня 2010 р.
116 Частково закупорені флакони із ліофілізованою продукцією слід обробляти в умовах класу А протягом всього часу доки не буде повністю вставлено пробку.
117 Контейнери (первинні паковання) мають бути закупорені відповідними способами, які пройшли валідацію. Контейнери, що закриті запаюванням, наприклад, скляні або пластмасові ампули, у 100% випадків необхідно випробовувати на цілість. Зразки інших первинних паковань слід перевіряти на цілість згідно з відповідними методиками.
118 Система закупорювання контейнеру у разі флаконів, що заповнюються в асептичних умовах, не є цілісною доти, доки алюмінієва кришечка не буде обтиснута на закупореному пробкою флаконі. Тобто, обтиснення кришечки необхідно здійснювати відразу, наскільки це можливо, після закупорювання пробкою.
119 Оскільки обладнання, що використовується для обтиснення кришечок на флаконах, може бути джерелом великої кількості невидимих часток, його слід розташовувати як окрему позицію, яку обладнано адекватною системою витяжної вентиляції.
120 Обтиснення кришечок на флаконах можна здійснювати в асептичних умовах із застосуванням простерилізованих кришечок або в умовах чистого приміщення поза асептичною зоною. Якщо прийнято останній підхід, флакони мають бути захищені шляхом перебування в умовах класу А, доки не покинуть асептичної зони, і надалі закупорені пробками флакони мають бути захищені шляхом подачі чистого повітря класу А, доки на них не будуть обтиснуті кришечки.
121 Флакони без пробок, або в яких пробки зміщені, слід видалити до обтиснення кришечок. Якщо при обтисненні кришечок необхідне втручання людини, слід використовувати відповідну технологію для запобігання безпосереднього контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації.
122 Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар'єрів, що обмежують доступ, та ізоляторів.
123 Контейнери (первинні паковання), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного проміжку часу.
124 Заповнені контейнери (первинні паковання) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Якщо контроль проводиться візуально, то його слід здійснювати при відповідних і контрольованих умовах освітлення і фону. Оператори, які здійснюють контроль, мають регулярно проходити перевірку зору при необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю слід надавати часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, то процес має пройти валідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти. Результати необхідно протоколювати.
Контроль якості
125 Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожної відповідної продукції.
126 У тих випадках, коли видача дозволу на випуск санкціонується за параметрами виробничого процесу, особлива увага має бути приділена його валідації та повному контролю.
127 Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, наприклад:
а) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери (первинні паковання), у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;
b) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакованні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.
Додаток 2
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО БІОЛОГІЧНИХ
N
(у тому числі імунобіологічних ) лікарських засобів
Сфера застосування
Способи, що використовуються при виробництві біологічних лікарських засобів, є критичним фактором, який визначає відповідний регуляторний контроль. Тому біологічні лікарські засоби можуть бути визначені як такі за способами їх виробництва. Дія цього додатка поширюється на біологічні лікарські засоби, що включають: вакцини, імунні сироватки, антигени, гормони, цитокини, ензими й інші продукти ферментації (у тому числі моноклональні антитіла і препарати, одержувані за технологією рекомбінантної ДНК), які виготовлені за допомогою зазначених нижче способів:
а) культивування мікроорганізмів за винятком одержання за технологією рекомбінантної ДНК;
b) культивування мікроорганізмів і клітин, включаючи одержання за технологіями рекомбінантної ДНК або гібридоми;
c) екстракція з біологічних тканин;
d) репродукція живих агентів в ембріонах або тваринах.
(Не всі положення цього додатка необхідно застосовувати до продукції, одержуваної способом а).
Примітка. При створенні цих правил були враховані загальні вимоги до організації виробництва та контрольних лабораторій, висунуті ВООЗ.
Цей додаток не містить детальних вимог до специфічних класів біологічних препаратів. Отже, необхідно також враховувати вимоги інших настанов, виданих ICHN та/або Комітетом із патентованих лікарських засобів (СРМР), наприклад, настанови щодо моноклональних антитіл та настанови щодо препаратів, одержуваних за технологією рекомбінантної ДНК, що містяться в томі 3 "The rules governing medicinal products in the European Community"(18).
_______________
(18) Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія". Рекомендується додатково користуватися цими настановами до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.
Принцип
Виробництво біологічних лікарських засобів має визначені специфічні риси, які випливають із природи продукції та типу процесів. Характер виробництва, контролю і застосування біологічних лікарських засобів потребує деяких особливих застережних заходів.
На відміну від звичайних лікарських засобів, які виробляють із використанням хімічних і фізичних технологій із високим ступенем постійності, виготовлення біологічних лікарських засобів пов'язано з біологічними процесами й матеріалами, такими як культивування клітин або екстракція речовин із живих організмів. Цим біологічним процесам властива мінливість, тому діапазон і характер супутніх продуктів варіює. Більше того, матеріали, що використовуються в процесах культивування, самі є гарним поживним середовищем для росту мікроорганізмів, які контамінують.
Контроль біологічних лікарських засобів, як правило, пов'язаний із біологічними аналітичними методиками, які більш варіабельні, аніж фізико-хімічні визначення. Тому у виробництві біологічних лікарських засобів велике значення має контроль у процесі виробництва.
Персонал
1 Весь персонал (включаючи співробітників, які проводять очищення, технічне обслуговування чи контроль якості), який працює в зонах, де виробляють біологічні лікарські засоби, повинен пройти додаткове навчання, що враховує специфіку продукції, яка виробляється, та роботи з нею. Персоналу має бути надана відповідна інформація; він повинен пройти підготовку з гігієни і мікробіології.
2 Особи, відповідальні за технологічний процес і контроль якості, повинні мати адекватну підготовку з відповідних наукових дисциплін, таких як бактеріологія, біологія, біометрія, хімія, медицина, фармація, фармакологія, вірусологія, імунологія та ветеринарія, а також достатній практичний досвід, що дозволяє їм управляти тим процесом, до якого вони мають відношення.
3 Для гарантування безпеки продукції повинен бути прийнятий до уваги імунологічний статус персоналу. Всі співробітники, зайняті в технологічному процесі, обслуговуванні, проведенні випробувань і догляді за тваринами (включаючи інспекторів), при необхідності мають бути вакциновані відповідними специфічними вакцинами і повинні проходити регулярні медичні огляди. Окремо від очевидної проблеми ризику для персоналу підпасти під вплив інфікуючих агентів, дію сильних токсинів або алергенів, необхідно запобігати ризику контамінації виробленої серії інфікуючими агентами. Як правило, у виробничі зони не слід допускати відвідувачів.
4 Співробітники з будь-якими змінами в імунологічному статусі, які можуть несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні. У виробництві БЦЖ-вакцини і туберкуліну можуть бути задіяні тільки ті співробітники, яких ретельно контролюють шляхом регулярних перевірок імунологічного статусу або рентгенографії грудної клітини.
5 Протягом робочого дня персонал із зон, де на нього можливий вплив живих організмів або тварин, не повинен заходити в зони, де працюють з іншою продукцією або іншими організмами. Якщо ці переміщення неминучі, то персонал, зайнятий у такому виробництві, повинен дотримуватися чітко встановлених методик щодо деконтамінації, включаючи зміну одягу та взуття і в разі необхідності прийняття душу.
Приміщення та обладнання
6 Ступінь контролю навколишнього середовища щодо контамінації частками і мікроорганізмами у виробничих приміщеннях має бути відповідним до виду продукції та етапу технологічного процесу з урахуванням рівня контамінації вихідної сировини і ризику для готової продукції.
7 Ризик перехресної контамінації між біологічними лікарськими засобами, особливо на тих стадіях, коли використовуються живі організми, може вимагати додаткових застережних заходів, які стосуються технічних засобів і обладнання, таких як використання спеціально призначених технічних засобів і обладнання, виробництво на основі принципу проведення кампаній і застосування закритих систем. Рівень поділу, необхідний для запобігання перехресній контамінації, визначається природою продукції, а також обладнання, що використовується.
8 У принципі, спеціально призначені технічні засоби необхідні для виробництва БЦЖ-вакцини і при роботі з живими організмами, які використовуються у виробництві туберкуліну.
9 Спеціально призначені технічні засоби необхідно використовувати при роботі з Bacillus anthracis, Clostridium botulinum і Clostridium tetani до завершення процесу інактивації.
10 Виготовлення на основі принципу проведення кампаній може бути застосовне для інших спороутворюючих організмів за умови, що технічні засоби спеціально призначені для цієї групи препаратів і тільки один вид продукції виготовляється в будь-який момент часу.
11 Одночасне виробництво різних препаратів в одній зоні з використанням закритих систем біореакторів може бути припустиме тільки для моноклональних антитіл і препаратів, що виробляються за технологією рекомбінантної ДНК.
12 Технологічні етапи, наступні після збору культури, можна здійснювати одночасно в одній і тій же виробничій зоні за умови, що вжиті адекватні застережні заходи, які запобігають перехресній контамінації. Для інактивованих вакцин і токсинів таку паралельну обробку слід здійснювати тільки після інактивації культури або після детоксикації.
13 Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, який застосовується з метою ізоляції.
Якщо для роботи в асептичних умовах із патогенними мікроорганізмами використовуються зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині стерильної зони з підвищеним тиском.
14 У виробничих зонах для фільтрації повітря мають бути спеціальні установки; не допускається рециркуляція повітря з зон, де працюють із живими патогенними організмами.
15 Розташування і планування виробничих зон і обладнання мають дозволяти проводити ефективне очищення і деконтамінацію (наприклад, фумігацію). Адекватність методик очищення і деконтамінації має бути валідована.
16 Обладнання, яке використовується для роботи з живими організмами, має бути сконструйоване так, щоб підтримувати культури в чистому виді; має бути виключена контамінація від зовнішніх джерел під час роботи.
17 Системи трубопроводів, вентилів і вентиляційних фільтрів необхідно конструювати належним чином для полегшення очищення і стерилізації. Переважним є використання систем "очищення на місці" і "стерилізація на місці". Вентилі на ферментаційних посудинах мають бути пристосовані для повної стерилізації паром. Необхідно, щоб повітряні фільтри були гідрофобними, а термін їхньої служби був підтверджений валідацією.
18 Первинну ізоляцію слід конструювати і випробовувати так, щоб можна було продемонструвати відсутність ризику витоку.
19 Зливники, що можуть містити патогенні мікроорганізми, необхідно ефективно знезаражувати.
20 Через варіабельність біологічних препаратів або процесів під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірювати або зважувати деякі добавки або інгредієнти (наприклад буфери). У цих випадках допускається зберігання невеликих запасів таких речовин у виробничій зоні.
Тварини: приміщення і догляд(19)
_______________
(19) Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо приміщень для тварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/ЕЕС, а також у Директиві 2003/65/ЕС (див. розділ "Нормативні посилання"). Рекомендуєтся дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів.
21 Тварин використовують для виробництва великої кількості біологічних препаратів, наприклад: поліомієлітної вакцини (мавпи), зміїних протиотрут (коні й кози), антирабічних вакцин (кролики, миші та хом'яки) і сироваткового гонадотропіну (коні). Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якості багатьох сироваток і вакцин, наприклад: коклюшної вакцини (миші), пірогенності (кролики), БЦЖ-вакцини (морські свинки).
22 Приміщення для тварин, яких використовують при виготовленні та контролі біологічних препаратів, мають бути відокремлені від зон виготовлення і контролю. Стан здоров'я тварин, з яких одержують вихідну сировину, і тих, яких використовують для контролю якості й випробування на безпеку, необхідно контролювати і протоколювати. Персонал, який працює в таких зонах, має бути забезпечений спеціальним одягом і засобами для переодягання. При використанні мавп для виготовлення або контролю якості біологічних лікарських засобів необхідно враховувати особливі вимоги(20).
_______________
(20) Рекомендується враховувати вимоги, що викладені у розділі 7 тридцать дев'ятої доповіді Комітету експертів ВООЗ з біологічної стандартизації (серія технічних доповідей ВООЗ 786, 1989) (див. національний додаток "Бібліографія").
Документація
23 При необхідності специфікації на біологічну вихідну сировину мають бути доповнені документацією про джерело, походження, спосіб виробництва і застосовуваний контроль, особливо про мікробіологічний контроль.
24 Як правило, мають бути специфікації на проміжну продукцію і на нерозфасовані біологічні лікарські засоби.
Технологічний процес
Вихідна сировина
25 Джерело, походження і придатність вихідної сировини мають бути чітко встановлені. Якщо необхідні випробування займають багато часу, то допускається почати обробку вихідної сировини до одержання результатів цих випробувань. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань.
26 Якщо потрібна стерилізація вихідної сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідності для інактивації біологічних об'єктів також можуть застосовуватися й інші придатні способи (наприклад, опромінення).
Посівна культура і система банку клітин
27 Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, яка може бути результатом частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічних лікарських засобів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур і/або банках клітин.
28 Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин і готовою продукцією має бути постійна і відповідати реєстраційному досьє. Необхідно, щоб масштабування процесу не змінювало це фундаментальне співвідношення.
29 Посівні культури і банки клітин мають бути адекватно охарактеризовані й випробувані на наявність контамінантів. Їх придатність для використання має бути в подальшому продемонстрована стабільністю характеристик і якістю подальших серій продукції. Посівні культури і банки клітин необхідно створювати, зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації або зміни.
30 Створення посівної культури або банку клітин потрібно здійснювати в контрольованому відповідним чином навколишньому середовищі для захисту посівної культури або банку клітин і, при необхідності, персоналу, який працює з ними. Під час створення посівної культури або банку клітин не допускається одночасно працювати в тій же зоні або тим же співробітникам з іншими живими або інфікуючими об'єктами (наприклад, вірусами, клітинними лініями або клітинними штамами).
31 Доказ стабільності та відтворюваності посівних культур або банків клітин необхідно документувати. Контейнери для зберігання мають бути герметично закриті й чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно старанно вести опис. Температуру зберігання слід постійно реєструвати в холодильних установках і належним чином контролювати в рідкому азоті. Будь-яке відхилення від установлених меж і будь-які вчинені коригувальні дії необхідно протоколювати.
32 Тільки уповноваженому на це персоналу дозволяється працювати з матеріалом, і цю роботу слід виконувати під спостереженням відповідальної особи. Допуск до матеріалу, що зберігається, необхідно контролювати. Різні посівні культури або банки клітин слід зберігати таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації. Бажано розділяти посівні культури і банки клітин і зберігати частини в різних місцях, щоб звести до мінімуму ризик їхньої повної втрати.
33 Всі контейнери головного і робочого банків клітин потребують однакового поводження під час зберігання. Раз узятий із зберігання контейнер не слід повертати у запас.
Принципи роботи
34 Необхідно довести, що поживне середовище здатне забезпечувати ріст.
35 Додавання речовин або культур у ферментери або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб забезпечити відсутність контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.
36 Центрифугування і змішування препаратів може призводити до утворення аерозолів, тому необхідна ізоляція таких дій щоб уникнути перенесення живих мікроорганізмів.
37 Якщо можливо, середовище слід стерилізувати на місці. При можливості, слід використовувати стерилізуючі фільтри, які знаходяться на лінії, для звичайного додавання у ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, піногасників і т.ін.
38 Необхідно приділити особливу увагу валідації будь-якого необхідного процесу вилучення або інактивації вірусів(21).
_______________
(21) Рекомендується користуватися відповідними настановами ICH та СРМР з біотехнології до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів. Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія".
39 Якщо інактивація вірусів або процес вилучення виконуються під час виробництва, необхідно вживати заходів, щоб уникнути ризику повторної контамінації оброблених препаратів ще не обробленими препаратами.
40 Для хроматографії використовується найрізноманітніше обладнання; як правило, таке обладнання має бути спеціально призначене для очищення одного препарату і його слід піддавати стерилізації або санітарній обробці між виготовленням серій. Використання того самого обладнання на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бути встановлені критерії прийнятності, термін використання і метод санітарної обробки або стерилізації колонок.
Контроль якості
41 Контроль у процесі виробництва відіграє особливо важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних лікарських засобів. Ті види контролю, що є критичними для якості (наприклад, контроль вилучення вірусів), але які неможливо здійснити стосовно готової продукції, слід виконувати на відповідній стадії технологічного процесу.
42 Може стати необхідним зберігання зразків проміжної продукції в достатніх кількостях і при відповідних умовах зберігання, що дозволяють повторити контроль серії або підтвердити його результати.
43 Для певних технологічних процесів, наприклад, ферментації, потрібен постійний контроль. Дані такого контролю мають становити частину протоколу серії.
44 При використанні безперервної культури особливу увагу слід приділяти вимогам контролю якості, які випливають з цього способу виготовлення.
Додаток 3
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО
радіофармацевтичних препаратів
Принцип
Виробництво радіофармацевтичних препаратів має здійснюватися відповідно до принципів, що наведені у частинах 1 та 2 цієї Настанови. Цей додаток присвячений деяким особливостям, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.
I) Виробництво радіофармацевтичних препаратів в умовах аптек за допомогою генераторів та спеціальних комплектів здійснюється за наявності відповідної ліцензії та має відповідати вимогам законодавства України.
II) Згідно з правилами і нормами протирадіаційного захисту має бути гарантовано, що будь-яка експозиція, що здійснюється у медичних цілях, належить до відповідальності медичних працівників. Під час застосування діагностичних та терапевтичних методів ядерної медицини необхідно забезпечити наявність фахівця з медичної фізики.
III) Цей додаток також слід застосовувати до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях.
IV) Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту.
V) Визнано, що існують прийнятні методи, відмінні від викладених у цьому додатку, які можуть бути використані для досягнення принципів забезпечення якості. Інші методи мають бути валідовані та гарантувати рівень забезпечення якості, щонайменше еквівалентний встановленому цим додатком.
Вступ
1 Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними є потенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехресній контамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.
2 З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичні препарати дозволяють до випуску для продажу до завершення випробувань з контролю якості. У такому випадку дуже важливими є точний та детальний опис всієї процедури випуску для продажу, що охоплює розподіл відповідальності задіяного у процесі персоналу та безперервне оцінювання ефективності системи забезпечення якості.
3 Дія цієї настанови поширюється на процедури виробництва та контролю якості при промисловому виробництві лікарських засобів нижченаведених типів продуктів:
радіофармацевтичні препарати;
радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (РЕТ);
радіоактивні прекурсори для виробництва радіофармацевтичних препаратів;
генератори радіонуклідів.
--------------------------------------------------------------------------------------
| Тип виробництва |Без дотримання вимог |З дотриманням вимог частин 2 та 1 Настанови|
| | GMP(*) | (наведені в порядку зростання очікувань |
| | | щодо ступеня відповідності), включаючи |
| | | додатки |
|------------------+---------------------+-------------------------------------------|
|Радіофармацевтичні| Виробництво у |Хімічний| Етапи | Обробка, | Асептичне |
|препарати |реакторах/циклотронах| синтез |очищення|приготування|виробництво |
|Радіофармацевтичні| | | | та | або |
|препарати, що | | | |відважування| продукція, |
|випромінюють | | | | |що підлягає |
|позитрони (РЕТ) | | | | | кінцевій |
|Радіоактивні | | | | |стерилізації|
|прекурсори | | | | | |
|------------------+---------------------+-------------------------------------------|
|Генератори | Виробництво у | Обробка |
|радіонуклідів |реакторах/циклотронах| |
--------------------------------------------------------------------------------------
_______________
(*) Мішень та система передачі із циклотрону до обладнання синтезу може розглядатися як перший етап виробництва АФІ.
4 Виробники готових радіофармацевтичних препаратів мають описати та оцінити етапи виробництва АФІ та готових лікарських засобів відповідно до того, яку частину настанови з належної виробничої практики слід застосовувати (1 чи 2) для конкретних процесів/етапів виробництва.
5 Вироблення радіофармацевтичних препаратів вимагає дотримання правил щодо протирадіаційного захисту.
6 Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають відповідати вимогам щодо стерильності парентеральних препаратів, та, у відповідних випадках, щодо умов асептичного виробництва згідно з Додатком 1.
7 Специфікації та процедури контролю якості для найбільш поширених радіофармацевтичних препаратів наведені у Державній Фармакопеї України або у реєстраційному досьє.
Клінічні випробування
8 Радіофармацевтичні препарати, що призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані, повинні у доповнення до цих вимог вироблятися з дотриманням принципів, наведених у Додатку 13.
Забезпечення якості
9 Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малими обсягами виробництва, та, за деяких обставин, через потребу в застосуванні препаратів до закінчення всіх операцій з контролю якості.
10 Як і для всіх лікарських засобів, продукція має бути надійно захищена від контамінації та перехресної контамінації. Тим не менш, навколишнє середовище та оператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що роль ефективної системи забезпечення якості стає вкрай важливою.
11 Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів підлягали ретельному документуванню та оцінювалися. Така оцінка має бути складовою частиною процесу випуску серії.
12 Принципи кваліфікації та валідації мають бути застосовані до процесу виробництва радіофармацевтичних препаратів, підхід, що грунтується на аналізі ризиків, має бути застосований для визначення обсягу робіт з кваліфікації/валідації, з приділенням особливої уваги щодо комбінування вимог належної виробничої практики та захисту від радіації.
Персонал
13 Всі виробничі операції мають виконуватися персоналом, що має додаткові знання щодо захисту від радіації. Персонал, який задіяний у виробництві, контролі якості та випуску радіофармацевтичних препаратів повинен пройти відповідне навчання щодо специфічних аспектів системи управління якістю радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за випуск серії.
14 Весь персонал (включаючи зайнятий очищенням та обслуговуванням), який працює в зонах, де виготовляється радіоактивна продукція, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих категорій операцій та продукції.
15 У випадках, коли виробничі зони об'єднані з дослідними організаціями, персонал цих організацій повинен отримати необхідні знання у питаннях належної виробничої практики, при цьому однією з функцій забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не становить будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.
Приміщення та обладнання
Загальні положення
16 Радіоактивні продукти слід виробляти у контрольованих (виробниче середовище та радіація) зонах. Всі етапи виробничого процесу необхідно здійснювати в ізольованих зонах, призначених тільки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.
17 Мають бути встановлені та вжиті заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. Закрите або утримуюче продукт від розповсюдження по робочій зоні обладнання має використовуватись у всіх можливих випадках. При використанні обладнання відкритого типу чи при відкриванні обладнання мають використовуватися застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистоти оточуючого середовища відповідає продукту, що виробляється.
18 Доступ до виробничих зон має бути організований через кімнати переодягання, вхід туди має бути забороненим для персоналу, який не має дозволу щодо доступу.
19 Робочі місця та їх оточуюче середовище мають підлягати моніторингу щодо рівня радіації, кількості часток, та мікробіологічному моніторингу, як встановлено в ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).
20 Мають виконуватися програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі приміщення та обладнання, що використовуються у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є прийнятними та кваліфікованими. Такі операції повинні виконуватися компетентним персоналом, записи та протоколи таких дій мають зберігатися.
21 З метою запобігання поширенню радіоактивної контамінації всередині виробничої зони мають бути вжиті запобіжні заходи. Мають бути в наявності відповідні засоби перевірки для детектування будь-якої радіоактивної контамінації, при цьому можуть використовуватися як прямі методи - детектори радіації, так і непрямі - відбір проб способом мазків на регулярній основі.
22 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, що контактують з продуктом, не вступали в хімічні реакції, не виділяли хімічних речовин, не абсорбували хімічні речовини з продукту, що обробляється, не впливаючи, таким чином, на якість радіофармацевтичних препаратів.
23 Рециркуляція повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивними продуктами, не має застосовуватись за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб запобігти контамінації навколишнього середовища радіоактивними частками та газами, мають бути вжиті відповідні заходи для запобігання контамінації виробничих зон частками та мікроорганізмами.