Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

6.1.2 Кожна серія імпортованої готової продукції підлягає сертифікації Уповноваженою особою імпортера перед випуском в продаж в ЕС/ЕЕА.

6.1.3 Якщо між ЄС і третьою країною відсутня угода про взаємне визнання (див. розділ 7 цього додатка), то зразки з кожної серії мають бути випробувані в ЕС/ЕЕА перед сертифікацією серії готової продукції Уповноваженою особою. Імпорт і випробування не обов'язково мають здійснюватися в тій самій державі ЄС.

6.1.4 Відповідні вказівки цього розділу слід застосовувати також при імпорті продукції, вироблюваної частинами.

6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату

Серія або частина серії має бути сертифікована Уповноваженою особою імпортера перед випуском. Така Уповноважена особа може враховувати підтвердження відносно перевірки, відбору проб або випробувань імпортованої серії, яке видане Уповноваженою особою іншого власника ліцензії на виробництво (тобто, в ЕС/ЕЕА).

6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як інша частина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю

6.3.1 Уповноважена особа імпортера, який одержує наступну частину серії, може враховувати випробування і сертифікацію Уповноваженою особою першої частини серії. При цьому Уповноважена особа має гарантувати на підставі відповідних підтверджуючих даних, що обидві частини дійсно належать до тієї самої серії, що наступна частина транспортувалася за тих же умов, що і перша частина, і що випробувані зразки є репрезентативними для серії в цілому.

6.3.2 Умови параграфа 6.3.1 з найбільшою ймовірністю будуть виконані, якщо виробник з третьої країни і імпортер (імпортери) в ЕС/ЕЕА належать до тієї самої організації, яка функціонує відповідно до корпоративної системи забезпечення якості. Якщо Уповноважена особа не може гарантувати дотримання умов параграфа 6.3.1, то з кожною частиною серії слід поступати як з окремою серією.

6.3.3 Якщо різні частини серії випускаються за тією самою торговою ліцензією, то одна особа, як правило, Уповноважена особа імпортера першої частини серії, має нести загальну відповідальність за забезпечення ведення протоколів імпортування всіх частин серії і за дослідження дистрибуції всіх частин серії в ЕС/ЕЕА. Така особа повинна бути обізнана щодо всіх повідомлених проблем, пов'язаних з якістю будь-якої частини серії, і зобов'язана координувати будь-які необхідні дії, що стосуються таких проблем і їх рішення.

Це положення має бути гарантовано письмовою угодою між всіма імпортерами.

6.4 Місце відбору проб для випробувань в ЕС/ЕЕА

6.4.1 Проби мають бути репрезентативні для серії і випробувані в ЕС/ЕЕА. Щоб проби були репрезентативні для серії, переважно відібрати декілька проб під час процесу, здійснюваного в третій країні. Наприклад, проби для випробувань на стерильність краще всього відбирати протягом всієї операції з наповнення. Проте для того, щоб проби були репрезентативні для серії після зберігання і транспортування, деякі з них слід відбирати також після отримання серії в ЕС/ЕЕА.

6.4.2 Якщо які-небудь проби відібрані в третій країні, то їх слід або перевозити за тих же умов, що і всю серію продукції, яку вони представляють, або, якщо їх пересилають окремо, необхідно довести, що проби все ще репрезентативні для серії, наприклад, за допомогою визначення умов зберігання і поставки і здійснення контролю за ними. Якщо Уповноважена особа має намір покладатися на результати випробувань проб, відібраних в третій країні, то це має бути технічно обґрунтовано.

7.1 Якщо в угоді не вказано інакше, то угода про взаємне визнання не виключає вимоги про сертифікацію Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА серії продукції перед випуском для продажу або поставки в межах ЕС/ЕЕА. Проте згідно докладним положенням конкретної угоди Уповноважена особа імпортера може покластися на підтвердження виробника щодо того, що серія вироблена і випробувана відповідно до торгової ліцензії і GMP третьої країни і немає необхідності повторювати випробування в повному обсязі. Уповноважена особа може сертифікувати серію для випуску, якщо вона задоволена таким підтвердженням і переконана в тому, що транспортування серії здійснювалося при дотриманні необхідних умов, а її отримання і зберігання імпортером в ЕС/ЕЕА відповідає положенням розділу 8.

7.2 Інші процедури, у тому числі процедури отримання і сертифікації частин серій в різні моменти часу та/або на різних дільницях, мають бути такими, як описано в розділі 6.

8.1 Перед сертифікацією серії до її випуску Уповноважена особа, керуючись наведеними вище положеннями, зобов'язана переконатися в дотриманні, як мінімум, таких вимог:

а) серія продукції і її виробництво відповідають положенням торгової ліцензії (включаючи ліцензію, що потрібна для імпорту, коли це необхідно);

b) виробництво здійснюється відповідно до належної виробничої практики або, у разі серії, імпортованої з третьої країни, - відповідно до норм належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентними GMP ЄС;

c) основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;

d) будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесі або контролі якості санкціоновані відповідальними особами відповідно до певної системи. Про будь-які зміни, що вимагають внесення зміни в торгову ліцензію або ліцензію на виробництво, повідомлений відповідний уповноважений орган і одержано його дозвіл на внесення такої зміни;

e) всі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючи будь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки, обумовлені відхиленнями або плановими змінами;

f) вся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена уповноваженим персоналом;

g) всі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;

h) крім того, Уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що мають відношення до якості серії.

Уповноважена особа може мати додаткові обов'язки згідно національному законодавству або адміністративним процедурам.

8.2 Уповноважена особа, яка підтверджує відповідність проміжної стадії виробництва, як описано в параграфі 4.3, має такі ж вказані вище обов'язки щодо цієї стадії, якщо в угоді між Уповноваженими особами не встановлене інше.

8.3 Уповноважена особа зобов'язана актуалізувати свої знання і досвід з огляду на досягнення науково-технічного прогресу і враховувати зміни в управлінні якістю, що мають відношення до продукції, яку вона має сертифікувати.

8.4 Якщо Уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції, тип якої є для неї незнайомим (наприклад, в зв'язку з тим що виробник, на якого працює Уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції, або така особа стала працювати на іншого виробника), то вона повинна, перш за все, гарантувати, що володіє відповідними знаннями і досвідом, необхідними для виконання цього обов'язку.

Відповідно до національних вимог на Уповноважену особу може бути покладений обов'язок повідомляти уповноважені органи про таку зміну; це може потребувати оновлення ліцензії.

Певні слова і словосполучення в цьому додатку використовуються в певних значеннях, вказаних нижче. Також слід звертатися до глосарію в основній частині настанови.

Серія нерозфасованої продукції (bulk production batch)

Серія продукції, розмір якої вказаний в заявці на отримання торгової ліцензії, або яка готова до розфасовки в контейнери, або знаходиться в індивідуальних контейнерах і готова для комплектації остаточних упаковок. (Серія нерозфасованої продукції може, наприклад, складатися з великої кількості препарату в рідкій формі, одиниць твердих лікарських форм, таких, як таблетки або капсули, або заповнених ампул).

Сертифікація серії готової продукції (certification of the finished product batch)

Посвідчення Уповноваженою особою в реєстрі або рівноцінному документі, як встановлено в статті 51 Директиви 2001/83/ЕС і статті 55 Директиви 2001/82/ЕС, перед випуском серії для продажу або дистрибуції.

Підтвердження (confirmation)

Підписана заява про те, що процес було проведено згідно з GMP і відповідною торговою ліцензією, на основі письмової домовленості з Уповноваженою особою, відповідальною за сертифікацію серії готової продукції перед випуском. Слова "підтверджувати" ("confirm") і "підтверджений" ("confirmed") мають таке ж значення.

Серія готової продукції (finished product batch)

Визначення серії готової продукції (при контролі готової продукції) наведено в частині 1, модулі 3, пункті 3.2.2.5 Директиви 2001/83/ЕС (47) і в частині 2, розділі F 1 Директиви 2001/82/ЕС. В контексті цього додатку цей термін, зокрема, означає серію препарату в його остаточній упаковці для випуску в продаж.

(47) З поправками, внесеними Директивою 2003/63/ЕС від 25 червня 2003, що доповнює Директиву 2001/83/ЕС Європейського Парламенту та Ради ЄС щодо збірки правил Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини (OJ L 159, 27.06.2003, p. 46).

Імпортер (importer)

Власник ліцензії на імпорт лікарських препаратів з третіх країн, що потрібна згідно статті 40.3 Директиви 2001/83/ЕС і статті 44.3 Директиви 2001/82/ЕС.

Угода про взаємне визнання (mutual recognition agreement - MRA)

"Відповідна угода" між ЄС і третьою країною-експортером, зазначена в статті 51(2) Директиви 2001/83/ЕС і статті 55(2) Директиви 2001/82/ЕС.

Уповноважена особа (qualified person)

Особа, зазначена в статті 48 Директиви 2001/83/ЕС і статті 52 Директиви 2001/82/ЕС.

1.1 Визначення терміну "випуск за параметрами" ("Parametric Release"), що використовується в цьому додатку, засноване на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості (European Organization for Quality): "Система випуску, яка дає гарантію, що продукція має необхідну якість, на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам GMP, що стосуються випуску за параметрами".

1.2 Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам GMP, відповідним додаткам і викладеним нижче правилам.

2.1 Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що проводяться в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантію відповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.

2.2 Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовляти в ньому чи анулювати дозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з GMP.

3.1 У цьому додатку розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність є обґрунтованим лише за наявності даних, які доводять, що досягнуті заздалегідь визначені валідовані умови стерилізації.

3.2 Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значні порушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.

3.3 Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, які доводять правильність обробки серії, самі по собі дають достатню гарантію того, що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процес справді був здійснений.

3.4 На сьогодні випуск за параметрами може бути затверджений лише для препаратів, що піддають кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакованні.

3.6 Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають складати задовільні результати випробувань на стерильність протягом певного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність, вже наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з точки зору гарантії стерильності.

3.7 Слід проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередивши увагу на оцінці ризику випуску продукції, що не стерилізована.

3.8 Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог GMP.

3.9 При оцінці відповідності вимогам GMP слід брати до уваги попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися не стерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається разом із даними про препарати, що обробляються відповідно до тієї ж або аналогічної системи гарантування стерильності.

3.10 На дільниці виробництва та стерилізації, як правило, мають бути кваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов'язаної із забезпеченням стерильності, та кваліфікований мікробіолог.

3.11 Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.

3.12 Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.

3.13 Має бути система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.

3.14 Слід виключити можливість плутанини між продукцією, що зазнала стерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія може бути забезпечена за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.

3.15 Протоколи стерилізації слід перевіряти на відповідність специфікації за допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контроль можуть здійснювати 2 людини або можна також використовувати валідовану комп'ютерну систему із залученням однієї людини.

3.16 Перед випуском кожної серії препарату слід додатково підтвердити, що:

виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;

усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;

уся апаратура була прокалібрована;

стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження для обробки продукції.

3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають ґрунтуватись на затверджених специфікаціях. Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати не дійсною при успішному випробуванні на стерильність.

1.1 Цей Додаток до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції.

1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.

1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівних зразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.

2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразок для аналітичних випробувань, і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:

Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.

Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто, як повністю упаковані одиниці. В таких випадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.

2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випуск серії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків - див. п. 3.2 цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слід зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.

2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій на якість лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/паковання або звіту з фармаконадзору.

2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для огляду компетентними уповноваженими органами.

3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слід зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне паковання або в паковання з того ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.

3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.

4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяє проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповідно до документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний раз при проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті упаковки. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.

4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.

4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.

4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легко доступні) для проведення всіх наведених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.

5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слід відповідно до діючої версії документу "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності" (Додаток А "Декларування умов зберігання лікарських засобів").

5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).

6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну за випуск серії в Україні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків має бути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться на не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.

6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.

6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.

7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бути легко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції. Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.

7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:

7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки можуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером/дільницею по випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.

7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно до письмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи. Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробування імпортованої продукції.

7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слід зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.

8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів в тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можуть знадобитися для аналізу з метою підтвердження не технічних характеристик для відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їх бажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.

8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника з метою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.

8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразків має бути визначена в письмовій угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.

9.1 Якщо вторинне паковання не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує, або він незначний.

10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишаться багато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю по зберіганню. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений орган стосовно того, що угоди на зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.

10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якій знаходиться серія з не минулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.

10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, що знаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведені консультації з компетентним уповноваженим органом/органами.

Передмова та сфера застосування

Новий додаток 20 до цієї настанови з GMP відповідає документу ICH Q9 стосовно управління ризиком для якості. Він надає керівні вказівки щодо системного підходу до управління ризиком для якості, що полегшує виконання принципів та правил GMP, а також інших вимог до якості. Додаток містить принципи, які слід застосовувати, а також можливі альтернативи щодо процесів, методів та інструментів, які можуть бути використаними при застосуванні офіційного підходу до управління ризиком.

Для забезпечення відповідності було переглянуто розділ 1 "Управління якістю" частини 1 настанови з GMP, щоб долучити аспекти управління ризиком для якості до структури системи якості. Такий самий перегляд планується щодо частини 2 настанови з GMP. Інші розділи настанови з GMP можуть зазнати коригування при подальших переглядах цих розділів з метою включення аспектів управління ризиком для якості.

Із переглядом розділів щодо управління якістю у частинах 1 та 2 управління ризиком для якості стає невід'ємною частиною системи якості виробника. Однак, додаток 20 як такий не призначений для створення нових регуляторних вимог; в ньому на вибір виробників представлений ряд визнаних у міжнародному масштабі методів та інструментів разом із переліком можливих сфер застосування.

Зрозуміло, що документ ICH Q9 був, головним чином, розроблений стосовно управління ризиком для якості лікарських засобів для людини. Із введенням додатка 20 корисна інформація цієї настанови щодо процесів, методів та інструментів управління ризиком для якості також стали доступні для ветеринарного сектору.

Тоді як настанова з GMP переважно адресована виробникам, документ ICH Q9 має відношення до інших настанов з якості та містить спеціальні розділи для регуляторних органів. Однак, для забезпечення порівнювання та повноти документ ICH Q9 повністю перенесено у додаток 20 до настанови з GMP.

Далі мають бути переглянуті регуляторні положення і введені відповідні гармонізовані настанови з якості (48).

(48) В ЕС подальший розгляд регуляторних питань, наприклад, перегляд документу "Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information" ("Збірка процедур Співтовариства щодо інспекції і обміну інформацією") та деяких настанов якості, опублікованих ЕМЕА, буде відбуватися на послідовній основі.

Принципи управління ризиком ефективно застосовуються в багатьох галузях економічної діяльності та управління, включаючи фінанси, страхування, безпеку при виробництві, охорону здоров'я, фармаконагляд, а також установами, що забезпечують регуляторну діяльність у цих сферах. Хоча на сьогодні є декілька прикладів застосування управління ризиком для якості в фармацевтичній промисловості, вони мало чисельні та не відповідають усім вимогам управління ризиком. Крім того, важливість систем якості є визнаною в фармацевтичній промисловості й стає очевидним, що управління ризиком для якості є важливим компонентом ефективної системи якості.

Зрозуміло, що ризик можна визначити як комбінацію ймовірності випадку завдання шкоди та тяжкості цієї шкоди. Однак, досягнення однозначного розуміння щодо застосування управління ризиком між різними учасниками є складним, оскільки кожний учасник може бути об'єктом різної потенційної шкоди, ймовірність виникнення будь-якої шкоди та характеристики її тяжкості для кожного учасника будуть різними. У випадку фармацевтичної продукції, хоча існують різні учасники, у тому числі пацієнти, медичні працівники, а також уряд та промисловість, первинне значення повинен мати захист пацієнта через управління ризиком для якості.

При виробництві та застосуванні лікарського засобу, включаючи його компоненти, обов'язково у деякому ступені присутній ризик. Ризик для якості є лише однією складовою загального ризику. Важливо усвідомлювати, щоякість продукції слід підтримувати протягом життєвого циклу препарату таким чином, щоб характеристики, важливі для якості лікарського засобу, залишалися такими самими, як у препаратів, які застосовувалися при клінічних випробуваннях. Ефективний підхід до управління ризиком для якості може у подальшому гарантувати пацієнтові високу якість лікарського засобу шляхом встановлення превентивних заходів для ідентифікації та контролю можливих питань щодо якості у ході розробки та виробництва. Крім того, застосування управління ризиком для якості може сприяти прийняттю кращих та більш обґрунтованих рішень, може надати працівникам регуляторних органів більшу гарантію щодо можливостей компанії вирішувати питання з потенційними ризиками, а також може сприятливо вплинути на масштаб та рівень безпосереднього контролю з боку регуляторних органів.

Мета цього документу - запропонувати системний підхід до управління ризиком для якості. Це основоположний або вихідний документ, який є незалежним від інших документів ICH щодо якості (хоча й пов'язаний з ними) та який доповнює практики, вимоги, стандарти та правила стосовно якості, що існують в фармацевтичній промисловості та регуляторній діяльності. Документ надає спеціальні вказівки щодо принципів та деяких інструментів управління ризиком для якості, що сприяє прийняттю більш ефективних та послідовних рішень щодо ризику зі сторони працівників як регуляторних органів так і промисловості стосовно якості діючих речовин та лікарських засобів протягом життєвого циклу препарату. Документ не призначений встановлювати будь-які нові обов'язки на додаток до чинних регуляторних вимог.

Не завжди доцільним та необхідним є офіційний процес управління ризиком (із використанням визнаних інструментів та/або внутрішніх методик, наприклад, стандартних робочих методик). Вважається прийнятним застосування неофіційних процесів управління ризиком (із використанням емпіричних інструментів та/або внутрішніх методик). Належне застосування управління ризиком для якості може полегшити виконання, але не скасовує обов'язки промисловців щодо дотримання регуляторних вимог, а також не замінює відповідний обмін інформацією між представниками промисловості та регуляторних органів.

В цій настанові представлені принципи та приклади інструментів управління ризиком для якості, що можуть бути застосованими до різних аспектів фармацевтичної якості. Ці аспекти включають розробку, виробництво, дистрибуцію, а також інспектування та процеси подання заявок/оглядів протягом життєвого циклу діючих речовин, лікарських засобів, біологічних та біотехнологічних препаратів (у тому числі використання вихідної сировини, розчинників, допоміжних речовин, пакувальних та маркувальних матеріалів для лікарських засобів, біологічних та біотехнологічних препаратів).

Існують два основоположних принципи управління ризиком для якості:

оцінювання ризику для якості має базуватися на наукових даних та бути безпосередньо пов'язаною із захистом пацієнта; та

рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиком для якості має відповідати рівню ризику.

Управління ризиком для якості - це систематичний процес для загального оцінювання, контролю, інформування та огляду ризиків для якості лікарського засобу протягом його життєвого циклу. Модель управління ризиком для якості наведена на рис. 20.1. Можуть застосовуватись інші моделі. Значення кожного компоненту цієї структури може бути різним в різних випадках, однак надійний процес має враховувати всі компоненти, деталізовані до такого ступеня, який відповідає окремому ризику.

Рис. 20.1 Загальна схема типового процесу управління ризиком для якості.

На наведеній схемі не зазначено точки прийняття рішень, оскільки рішення можуть бути прийняті в будь-якій точці процесу. Ці рішення можуть повертати на попередній етап з метою пошуку подальшої інформації, щоб скоригувати моделі ризиків або навіть припинити процес управління ризиком на підставі інформації, що є основою такого рішення. Зверніть увагу, "неприйнятно" на рис. 20.1 стосується не тільки законодавчих, адміністративних або регуляторних вимог, а також необхідності переглянути процес загального оцінювання ризику.

4.1 Обов'язки

Діяльність щодо управління ризиком для якості, як правило, але не завжди, здійснюється мультидисциплінарними групами. При формуванні груп до них слід включати експертів у відповідних галузях (наприклад, відділ якості, розробка бізнесу, інжиніринг, регуляторна діяльність, технологічні операції, продаж та маркетинг, юридична служба, статистика та клініка) на додаток до осіб, які обізнані щодо процесу управління ризиком для якості.

Особи, відповідальні за прийняття рішень, повинні:

нести відповідальність за координацію управління ризиком для якості між різними функціями та відділами їх установи;

а також гарантувати, що процес управління ризиком для якості є визначеним, приведеним у дію та перевірюваним, а також, що наявні достатні ресурси.

4.2 Старт процесу управління ризиком для якості

Управління ризиком для якості має включати систематичні процеси, що призначені для координації, полегшення та покращення прийняття науково обгрунтованих рішень стосовно ризику. Можливі етапи, використовувані для старту та планування процесу управління ризиком для якості, можуть включати наступне:

визначення проблемного питання та/або питання, що становить собою ризик, у тому числі відповідні припущення, що визначають можливість ризику;

збір вихідної інформації та/або даних стосовно потенційної небезпеки, шкоди або впливу на здоров'я людини, що мають відношення до загального оцінювання ризику;

призначення керівника та визначення необхідних ресурсів;

встановлення графіку, відповідного рівня прийняття рішення щодо процесу управління ризиком та можливості його здійснення.

4.3 Загальне оцінювання ризику

Загальне оцінювання ризику полягає у ідентифікації небезпеки та аналізуванні й оцінюванні ризиків, що пов'язані із цією небезпекою (як зазначено далі). Загальне оцінювання ризиків для якості розпочинають з чіткого опису проблеми або аспекту ризику. Якщо ризик, що розглядають, є чітко визначеним, буде легше встановити відповідний інструмент управління ризиком (див. приклади у розділі 5 цього додатка), а також види необхідної інформації щодо аспекту ризику. Для чіткого визначення ризику(ів) з метою загального оцінювання ризику часто є корисними три основоположних питання:

Що може відбуватися неправильно?

Яка ймовірність (можливість) того, що це буде відбуватися неправильно?

Які наслідки (їх тяжкість)?

Ідентифікація ризику - це систематичне використання інформації, щоб встановити небезпеку стосовно аспекту ризику або для опису проблеми. Інформація має включати історичні дані, теоретичний аналіз, висновки на основі інформації, а також інтереси учасників. Ідентифікація ризику пов'язана з питанням "Що може відбуватися неправильно?", а також з визначенням можливих наслідків. Це забезпечує основу для подальших етапів процесу управління ризиком для якості.

Аналізування ризику - це оцінка ризику, пов'язана з ідентифікацією небезпеки. Це процес встановлення якісного та кількісного зв'язку між ймовірністю випадку та тяжкістю шкоди. Для деяких інструментів управління ризиком можливість визначити шкоду (здатність до виявлення) також є фактором оцінки ризику.

Оцінювання ризику - це є порівняння встановленого та проаналізованого ризику із даними критеріями ризику. При оцінюванні ризиків розглядають обґрунтованість доказу щодо всіх трьох основоположних питань.

При загальному оцінюванні ризику важлива обґрунтованість набору даних, оскільки це визначає якість результату. Припустимі міркування та прийнятні причини невизначеності будуть підвищувати правильність цього результату та/або допоможуть визначити обмеження. Невизначеність є наслідком неповних знань про процес у поєднанні з його очікуваною або неочікуваною варіабельністю. Звичайними причинами невизначеності є нестаток знань із фармацевтичної науки та недостатнє розуміння процесу, підстави для шкоди (наприклад, неправильні режими процесу, причини варіабельності), а також недостатня можливість визначення проблем.

Результатом загального оцінювання ризику є або кількісна оцінка ризику або якісний опис діапазону ризику. Якщо ризик виражений кількісно, використовують числову ймовірність. Як альтернатива, ризик може бути виражений з використанням якісних ознак, таких як "високий", "середній" або "низький", які мають бути визначені настільки детально, наскільки це можливо. Іноді використовують "шкалу" ризиків для подальшого визначення ознак при ранжируванні ризиків. При кількісному загальному оцінюванні ризику оцінювання ризику передбачає ймовірність специфічного наслідку, представленого як сукупність обставин, що сприяють виникненню ризику. Таким чином, кількісна оцінка є корисною стосовно одного конкретного наслідку за один раз. Як альтернативу, деякі інструменти управління ризиком використовують відносну міру ризику у поєднанні з множинними рівнями тяжкості та ймовірності для загальної оцінки відносного ризику. На проміжних етапах процесу визначення шкали іноді можна застосовувати кількісну оцінку ризику.

4.4 Контроль ризику

Контроль ризику передбачає прийняття рішення щодо зниження та/або прийняття ризиків. Метою контролю ризику є зниження ризику до прийнятного рівня. Кількість зусиль, прикладених для контролю ризику, має бути пропорційною важливості ризику. Для розуміння оптимального рівня ризику особи, відповідальні за прийняття рішення, можуть застосовувати різні процеси, у тому числі аналіз витрат та прибутків.

Контроль ризику має зосередитись на таких питаннях:

Чи є ризик понад прийнятний рівень?

Що має бути зроблено для зниження або усунення ризику?

Яким є прийнятний баланс між прибутками, ризиками та ресурсами?

Чи виникають нові ризики як результат контролювання встановлених ризиків?

Зниження ризику зосереджене на процесах зменшення або уникнення ризику для якості при перевищенні встановленого (прийнятного) рівня (див.рис. 20.1). Зниження ризику може включати заходи, що приймають для зменшення тяжкості та ймовірності шкоди. Як частина стратегії контролю ризику можуть застосовуватись процеси, що покращують здатність до виявлення небезпеки та ризиків для якості. Впровадження заходів із зниження ризику може призводити до внесення нових ризиків до системи або до збільшення важливості інших існуючих ризиків. Таким чином, після впровадження процесу зниження ризику може бути доцільним переглянути загальне оцінювання ризику для встановлення та оцінки будь-якої можливої зміни ризику.

Прийняття ризику - це рішення прийняти ризик. Прийняття ризику може бути офіційним рішенням прийняти остаточний ризик або може бути пасивним рішенням, якщо остаточний ризик не встановлений. Стосовно деяких видів шкоди навіть найкращі практики управління ризиком для якості не в змозі зовсім усунути ризик. За таким умов може бути вирішено, що застосовується відповідна стратегія управління ризиком для якості, та що ризик для якості знижений до встановленого (прийнятного) рівня. Такий (встановлений) прийнятний рівень буде залежати від багатьох параметрів та має визначатися у кожному окремому випадку.

4.5 Інформування про ризик

Інформування про ризик - це розподіл інформації щодо ризику та управління ризиком між особами, відповідальними за прийняття рішення, та іншими особами. Сторони можуть бути поінформовані на будь-якій стадії процесу управління ризиком (див.рис. 20.1: пунктирні стрілки). Слід належним чином інформувати про результати процесу управління ризиком для якості, які мають бути задокументовані (див.рис. 20.1: безперервна стрілка). Має бути обмін інформацією між усіма заінтересованими сторонами; наприклад, між представниками регуляторних органів та промисловості, між представниками промисловості та пацієнтом, між внутрішнім персоналом компанії, представниками промисловості або регуляторного органа тощо. Включені відомості можуть стосуватися існування, характеру, форми, ймовірності, тяжкості, прийнятності, контролю, розгляду, здатності до виявлення або інших аспектів ризиків для якості. Немає необхідності інформувати про кожний випадок прийняття ризику. Інформування про рішення щодо управління ризиком для якості між промисловістю та регуляторними органами може ефективно відбуватися через існуючі канали, що встановлені відповідно до регуляторних документів та настанов.

4.6 Огляд ризику

Управління ризиком має бути частиною діючого процесу управління якістю. Слід впровадити механізм огляду або моніторингу подій.

Результати процесу управління ризиком слід переглядати з урахуванням нових знань та досвіду. Якщо процес управління ризиком для якості був розпочатий, його слід продовжувати, щоб розглядати події, які можуть вплинути на попереднє рішення в рамках процесу управління ризиком для якості, незалежно від того, чи є ці події запланованими (наприклад, огляд препарату, інспекції, аудити, контроль змін), чи незапланованими (наприклад, основна причина при розслідуванні невідповідності, при відкликанні). Частота будь-якого огляду має ґрунтуватися на рівні ризику. Огляд ризику може включати перегляд рішення про прийняття ризику (п. 4.4 цього додатку).

Управління ризиком для якості ґрунтується на науковому та практичному підході до прийняття рішень. Воно передбачає документовані, прозорі та відтворювані методи по завершенню етапів процесу управління ризиком для якості на підставі наявних знань стосовно оцінювання ймовірності, тяжкості та іноді здатності до виявлення ризику.

Традиційно оцінку ризику для якості та управління ним здійснювали за допомогою різних неофіційних способів (наприклад, емпіричних та/або внутрішніх методик), що базувалися, наприклад, на комбінації спостережень, тенденцій та іншої інформації. Ці підходи продовжують забезпечувати корисною інформацією, що може надати допомогу у таких питаннях, як обробка рекламацій, дефекти якості, відхилення та розподіл ресурсів.

Крім того, представники фармацевтичної промисловості та регуляторних органів можуть оцінювати ризик та управляти ним за допомогою визнаних інструментів управління ризиком та/або внутрішніх методик (наприклад, стандартних робочих методик). Нижче наведений невичерпний перелік деяких таких інструментів (подальшу інформацію див. у доповненні I до цього додатку та у розділі 8 цього додатку):

Основні допоміжні методи управління ризиком (блок-схеми, контрольні карти тощо)

Аналіз характеру наслідків відмов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA)