Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів

5.5.12.1. Під час планування випробування спонсор повинен забезпечити достатню кількість даних про безпеку та ефективність досліджуваного препарату, отриманих у результаті доклінічного дослідження та/чи клінічних випробувань, для обгрунтування його застосування в людини при досліджуваних шляхах, тривалості введення й дозах у цій популяції суб'єктів випробування.

5.5.12.2. Спонсор повинен актуалізувати брошуру дослідника в міру отримання нової важливої інформації (див. підрозділ 5.7. "Брошура дослідника").

5.5.13. Виробництво, пакування, маркування й кодування досліджуваного(их) препарату(ів)

5.5.13.1. Спонсор повинен гарантувати, що досліджуваний(і) препарат(и) (включаючи активні препарати порівняння та плацебо, у разі потреби) має(ють) характеристики, що відповідають стадії його (їх) розробки, що він (вони) виготовлений(і) згідно з відповіднми правилами GMP, а також закодований(і) і маркірований(і) таким чином, щоб забезпечити, якщо необхідно, дослідження з використанням сліпого методу. Крім того, маркування має відповідати відповідним регуляторним вимогам.

5.5.13.2. Спонсор повинен зазначити прийнятну температуру й умови зберігання (наприклад, у захищеному від світла місці) досліджуваного(их) препарату(ів), терміни зберігання, методики й рідини для розчинення чи розведення, а також, у разі потреби, пристрій для інфузійного введення препарату. Спонсор зобов'язаний довести ці вимоги до відома всіх учасників дослідження (моніторів, дослідників, фармацевтів, осіб, відповідальних за зберігання).

5.5.13.3. Паковання досліджуваного препарату має захищати його від контамінації чи псування при транспортуванні та зберіганні.

5.5.13.4. При випробуванні із застосуванням "сліпого методу" система кодування досліджуваного препарату повинна включати механізм, що дозволяє швидко ідентифікувати препарат у разі станів, що потребують невідкладної медичної допомоги, але водночас не допускає можливості непомітного розкриття коду.

5.5.13.5. У разі істотних змін складу досліджуваного препарату чи препарату порівняння під час клінічної розробки, перш ніж новий склад піддасться клінічному вивченню, мають бути проведені додаткові дослідження (наприклад, стабільності, розчинення, біодоступності), щоб оцінити, наскільки суттєво ці зміни можуть вплинути на фармакокінетичний профіль.

5.5.14. Поставка досліджуваного(их) препарату(ів) і поводження з ним(и)

5.5.14.1. Спонсор відповідає за поставку досліднику/медичному закладу досліджуваного(их) препарату(ів).

5.5.14.2. Спонсор не повинен поставляти досліднику/медичному закладу досліджуваний(і) препарат(и) доти, поки не отримає всієї необхідної документації (наприклад, схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету й регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

5.5.14.3. У письмових методиках спонсора мають міститися інструкції щодо зберігання досліджуваного препарату і поводження з ним, а також щодо ведення відповідної документації, яких дослідник/медичний заклад повинні дотримуватися. У методиках мають бути описані процедури отримання, обробки, зберігання, видачі, вилучення невикористаного препарату в суб'єктів випробування та повернення невикористаного досліджуваного препарату спонсорові, які відповідають вимогам та безпечні (чи інші способи ліквідації, що санкціоновані спонсором і відповідають відповідним регуляторним вимогам).

5.5.14.4. Спонсор повинен:

а) забезпечити своєчасну поставку досліджуваного(их) препарату(ів) досліднику(ам);

б) вести документи щодо поставки, отримання, розміщення, повернення та знищення досліджуваного(их) препарату(ів) (див. підрозділ 5.8. "Основні документи для проведення клінічного випробування");

в) організувати систему вилучення досліджуваних препаратів і документування цього вилучення (наприклад, відкликання бракованого препарату, повернення після закінчення випробувань або після закінчення терміну придатності);

г) організувати систему ліквідації невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) і документування цієї ліквідації.

5.5.14.5. Спонсор повинен:

а) вжити заходів, що забезпечують стабільність досліджуваного препарату протягом періоду його застосування;

б) мати достатню кількість досліджуваного(их) препарату(ів), що використовується(ються) при випробуванні, для підтвердження його (їх) відповідності специфікаціям у разі потреби; він зобов'язаний вести документацію щодо результатів аналізу зразків серій і показників якості. Наскільки дозволяє стабільність, слід зберігати зразки до закінчення аналізу даних випробування чи протягом терміну, визначеного відповідними регуляторними вимогами, залежно від того, який період триваліший.

5.5.15. Доступ до документів

5.5.15.1. Спонсор повинен гарантувати, що в протоколі чи в іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник(и)/медичний(і) заклад(и) забезпечує(ють) прямий доступ до первинних даних/документів для моніторингу випробування, аудитів, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.

5.5.15.2. Спонсор повинен перевірити, що кожний суб'єкт дав письмову згоду на прямий доступ до дійсних медичних записів, що стосуються його, для моніторингу випробування, аудита, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.

5.5.16. Інформація про безпеку

5.5.16.1. Спонсор відповідає за поточну оцінку безпеки досліджуваного(их) препарату(ів).

5.5.16.2. Спонсор повинен негайно повідомити всіх, хто має відношення до справи, - дослідників/медичні заклади і регуляторні уповноважені органи - про всі отримані дані, які можуть несприятливо вплинути на безпеку суб'єктів, проведення дослідження чи змінити схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету щодо продовження випробування.

5.5.17. Складання звітів про побічні реакції на ліки

5.5.17.1. Спонсор повинен негайно повідомляти про усі як серйозні, так і непередбачені побічні реакції на ліки (ADRs) всіх, хто має відношення до справи, - дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и), експертну(і) раду(и)/незалежний(і) етичний(і) комітет(и) - і, в разі потреби - регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).

5.5.17.2. Такі термінові звіти повинні відповідати відповідним регуляторним вимогам, а також положенням документа "The ICH Guideline for Clinical Safety Data Management:

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

5.5.17.3. Спонсор повинен надати в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) всі актуалізовані й періодичні звіти щодо безпеки згідно з відповідними регуляторними вимогами.

5.5.18. Моніторинг

5.5.18.1. Мета

Моніторинг проводиться для перевірки того, що:

а) забезпечено захист прав і благополуччя людей - суб'єктів випробування;

б) дані, що містяться у звітах, є точними, повними й підтверджені первинними документами;

в) дослідження проводиться згідно з затвердженим протоколом/поправкою(ми) у поточній редакції, правилами GCP і відповідними регуляторними вимогами.

5.5.18.2. Вибір моніторів та їх кваліфікація

а) монітори мають бути призначені спонсором;

б) монітори повинні пройти відповідне навчання; вони повинні мати наукові та/чи клінічні знання, необхідні для належного моніторингу випробування. Кваліфікація монітора має бути документально підтверджена;

в) монітор повинен добре знати властивості досліджуваного(их) препарату(ів), протокол, форму письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам, стандартні робочі методики (SOPs) спонсора, правила GCP і відповідні регуляторні вимоги.

5.5.18.3. Обсяг і характер моніторингу

Спонсор має забезпечити належний моніторинг випробування. Спонсор повинен визначити обсяг і характер моніторингу. Визначення обсягу й характеру моніторингу має грунтуватися на таких критеріях, як мета, завдання, дизайн, складність, "сліпий метод", масштаб випробування та показники, що визначаються при випробуванні. Як правило, це необхідно для моніторингу на місці випробування до, під час і після проведення дослідження; однак у виняткових випадках спонсор може вирішити, що основний моніторинг у поєднанні з такими процедурами, як навчання дослідників, зустрічі з ними й надання докладної письмової вказівки може забезпечити проведення випробування згідно з правилами GCP. Для вибору даних для перевірки може бути використаний статистичний метод відбору.

5.5.18.4. Обов'язки монітора

Монітор відповідно до вимог спонсора повинен засвідчити, що випробування проводилося й документувалося належним чином, за допомогою виконання таких функцій (якщо це має відношення до справи й необхідно для випробування та місця випробування):

а) діє як основна сполучна ланка між спонсором і дослідником;

б) перевіряє, що дослідник має належну кваліфікацію і можливості (див. п. 5.4.1., 5.4.2. і 5.5.6.), що матеріально-технічні засоби, включаючи лабораторії та устаткування, а також персонал, придатні для безпечного й належного проведення випробування і відповідають вимогам протягом усього випробування;

в) щодо досліджуваного(их) препарату(ів) перевіряє, що:

1) дотримуються умови й терміни зберігання, а також поставляється достатня кількість досліджуваного(их) препарату(ів) протягом усього випробування;

2) досліджуваний(і) препарат(и) видають лише тим суб'єктам, які відповідають критеріям відбору для його (їх) прийому, і в дозі(ах), визначеній(их) протоколом;

3) суб'єктам надані необхідні інструкції щодо правильного застосування, зберігання і повернення досліджуваного(их) препарату(ів), а також щодо поводження з ним(и);

4) отримання, застосування та повернення досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування належним чином контролюють і документують;

5) ліквідація невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування відповідає відповідним регуляторним вимогам і погоджена зі спонсором;

г) перевіряє, чи діє дослідник відповідно до схваленого протоколу і всіх схвалених поправок до нього, якщо такі є;

д) перевіряє, чи отримана письмова інформована згода в кожного суб'єкта до його включення у випробування;

е) засвідчує, чи отримав дослідник брошуру дослідника в поточній редакції, всі документи і всі матеріали, необхідні для належного проведення випробування та для дотримання відповідних регуляторних вимог;

ж) засвідчує, що дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, належним чином інформовані про випробування;

и) перевіряє, щоб дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, виконували пов'язані з дослідженням функції згідно з протоколом чи будь-якою іншою письмовою угодою між спонсором і дослідником/медичним закладом і не передавали ці функції особам, не уповноваженим їх виконувати;

к) перевіряє включення у випробування дослідником лише тих суб'єктів, які відповідають критеріям відбору;

л) повідомляє про хід набору суб'єктів;

м) перевіряє точність, повноту, актуалізацію та постійне ведення первинних та інших документів випробування;

н) перевіряє надання дослідником усіх необхідних звітів, повідомлень, заявок і подань; точність, повноту, своєчасне подання, зручність читання цих документів; щоб вони були датованими, а також ідентифікували випробування;

п) перевіряє точність і повноту даних в індивідуальних реєстраційних формах, первинних та інших документах випробування, а також їх відповідність у цих документах. Особливо ретельно монітор повинен перевірити, що:

1) дані, передбачені протоколом, правильно занесені в індивідуальні реєстраційні форми і відповідають первинним документам;

2) будь-які зміни дози та/чи терапії належним чином документовані для кожного суб'єкта випробування;

3) побічні явища, супровідне лікування та інтеркурентні захворювання зареєстровані відповідно до протоколу в індивідуальних реєстраційних формах;

4) в індивідуальних реєстраційних формах обов'язково зазначені візити, пропущені суб'єктами, тести, які не були проведені, й обстеження, що не були виконані;

5) в індивідуальних реєстраційних формах зазначені та пояснені всі випадки виключення і вибування зареєстрованих суб'єктів з випробування;

р) повідомляє дослідника про будь-які помилкові, пропущені й нерозбірливі записи в індивідуальній реєстраційній формі. Монітор повинен засвідчити, що відповідні виправлення, доповнення чи видалення були зроблені, датовані, пояснені (якщо необхідно) і підписані самим дослідником або його співробітником, що є членом дослідницького колективу й уповноважений підписувати зміни в індивідуальних реєстраційних формах. Таке повноваження має бути задокументоване;

с) перевіряє, що всі звіти про побічні явища були надані належним чином і вчасно згідно з правилами GCP, вимогами протоколу, експертної ради/незалежного етичного комітету й спонсора, а також із відповідними регуляторними вимогами;

т) перевіряє, щоб дослідник вів основні документи (див. підрозділ 5.8. "Основні документи для проведення клінічного випробування");

у) вказує досліднику на відхилення від протоколу, стандартних робочих методик (SOPs), правил GCP і відповідних регуляторних вимог, а також забезпечує вживання належних заходів для запобігання повторення виявлених відхилень.

5.5.18.5. Методики моніторингу

Монітор повинен дотримуватися введених спонсором письмових стандартних робочих методик (SOPs), а також тих методик, що підготовлені спонсором для моніторингу конкретного випробування.

5.5.18.6. Звіт про моніторинг

а) монітор повинен надати спонсорові письмовий звіт після кожного візиту на місце випробування чи обміну інформацією, пов'язаною з випробуванням;

б) звіти повинні містити дату, назву місця випробування, прізвище монітора, прізвище дослідника чи іншої контактної особи;

в) звіти повинні містити стислий опис об'єктів перевірки монітора, а також доповідь монітора щодо важливих отриманих даних/фактів, відхилень і недоліків, висновки, опис вжитих або запланованих заходів і/чи заходів, рекомендованих для забезпечення відповідності;

г) факт розгляду звіту про моніторинг спонсором і результати подальших дій мають бути документовані призначеним представником спонсора.

5.5.19. Аудит

Якщо спонсори проводять аудити, що є одним із заходів щодо забезпечення якості, то при їх проведенні спонсори мають враховувати таке:

5.5.19.1. Мета

Метою проведеного спонсором аудита, що є незалежною і самостійною процедурою, не пов'язаною з поточним моніторингом або функціями щодо контролю якості, має бути оцінка проведення дослідження та його відповідності протоколу, стандартним робочим методикам, правилам GCP і відповідним регуляторним вимогам.

5.5.19.2. Вибір аудиторів та їх кваліфікація

а) для проведення аудитів спонсор має призначити осіб, не залежних від клінічних випробувань/структур, що мають відношення до дослідження;

б) спонсор повинен гарантувати, що аудитори є кваліфікованими завдяки навчанню і мають досвід для належного проведення аудита. Кваліфікація аудитора повинна бути документально підтверджена.

5.5.19.3. Методики аудита

а) спонсор повинен гарантувати проведення аудита клінічних випробувань/причетних структур відповідно до письмових методик спонсора, які визначають таке: що піддають аудиту, як проводять аудит, частоту аудитів, а також форму і зміст звітів щодо аудитів;

б) план аудита спонсора і його методики щодо аудита випробування мають залежати від значимості цього дослідження для подання в регуляторні уповноважені органи, кількості суб'єктів випробування, типу й складності дослідження, ступеня ризику для суб'єктів випробування та будь-яких виявлених проблем;

в) спостереження аудитора(ів) і отримані дані слід документувати;

г) щоб зберегти незалежність і значимість функції аудита, регуляторний уповноважений орган не повинен на постійній основі робити запит на звіти про аудити. Регуляторний уповноважений орган може зробити запит щодо доступу до звіту про аудит у разі серйозних порушень правил GCP або в ході судових розглядів;

д) спонсор повинен надати сертифікат аудита, якщо це вимагається згідно з діючим законодавством або правилами.

5.5.20. Невідповідність

5.5.20.1. При порушенні протоколу, стандартних робочих методик, правил GCP і/чи відповідних регуляторних вимог дослідником/медичним закладом або співробітником(ами) спонсора необхідно, щоб спонсор негайно вжив заходів щодо забезпечення відповідності.

5.5.20.2. Якщо в ході моніторингу і/чи аудита виявляються серйозні та/чи систематичні факти порушення з боку дослідника/медичного закладу, спонсор повинен відсторонити дослідника/медичний заклад від участі у випробуванні. Якщо участь дослідника/медичного закладу припинено внаслідок порушення, спонсор зобов'язаний негайно інформувати про це регуляторні уповноважені органи.

5.5.21. Передчасне припинення чи призупинення випробування

Якщо випробування передчасно припинене чи призупинене, спонсор повинен негайно інформувати дослідника/медичний заклад, а також регуляторні уповноважені органи про припинення чи призупинення випробування із зазначенням причини (причин). Спонсор або дослідник/медичний заклад мають негайно сповістити експертну раду/незалежний етичний комітет про факт і причини припинення чи призупинення дослідження згідно з відповідними регуляторними вимогами.

5.5.22. Звіти про клінічне випробування/дослідження

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набере чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

Примітка. Відповідно до настанови CPMP/ICH/137/95 (E3) "Note for guidance on structure and content of clinical study reports" у певних випадках допускається подання стислих звітів.

5.5.23. Багатоцентрові випробування

При проведенні багатоцентрових випробувань спонсор повинен забезпечити таке:

5.5.23.1. Всі дослідники проводять випробування в суворій відповідності із протоколом, погодженим зі спонсором і, за необхідності, з регуляторними уповноваженими органами, а також за умови схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.5.23.2. Індивідуальні реєстраційні форми мають бути розроблені таким чином, щоб можна було вносити необхідні дані у всіх місцях багатоцентрового випробування. Дослідникам, які здійснюють збір додаткових даних, необхідно надати додаткові індивідуальні реєстраційні форми, розроблені для внесення додаткових даних.

5.5.23.3. Обов'язки дослідника-координатора та інших дослідників, які беруть участь у випробуванні, мають бути документально оформлені до початку дослідження.

5.5.23.4. Усі дослідники повинні отримати інструкції щодо дотримання протоколу, єдиних стандартів оцінки клінічних і лабораторних даних, а також щодо заповнення індивідуальних реєстраційних форм.

5.5.23.5. Дослідників необхідно забезпечити можливістю легко контактувати один з одним.

5.6. Протокол клінічного випробування та поправка(и) до протоколу

Як правило, зміст протоколу клінічного випробування має включати нижченаведені розділи. Однак інформація, що стосується місця випробування, може бути наведена на окремих сторінках протоколу чи в окремій угоді. Крім того, деяка нижченаведена інформація може міститися в інших документах, на які є посилання в протоколі, наприклад, у брошурі дослідника.

5.6.1. Загальна інформація

5.6.1.1. Назва протоколу, ідентифікаційний номер протоколу й дата. У кожній поправці до протоколу також повинні бути зазначені її номер і дата прийняття.

5.6.1.2. Назва (ім'я) спонсора та прізвище монітора, а також їх адреси (якщо вони відрізняються).

5.6.1.3. Прізвище й посада/звання особи (осіб), уповноваженого(их) підписувати протокол і поправки до протоколу від імені спонсора.

5.6.1.5. Прізвище й посада/звання дослідника(ів), відповідального(их) за проведення випробування, а також адреса й номер(и) телефону(ів) місця (місць) випробування.

(1) У Настанові ICH з GCP зазначено "експерт спонсора в галузі медицини (чи стоматолог, залежно від ситуації)".

(2) У Настанові ICH з GCP зазначено "кваліфікований лікар (чи стоматолог, залежно від ситуації) ... усіх рішень медичного (чи стоматологічного) характеру".

5.6.1.7. Назви й адреси клінічних лабораторій та інших медичних і/або технічних відділень, і/або медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.

5.6.2. Вихідна інформація

5.6.2.1. Назва й опис досліджуваного(их) препарату(ів).

5.6.2.2. Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційно клінічну значимість, а також результатів клінічних досліджень, важливих для цього випробування.

5.6.2.3. Стислий опис відомих і передбачуваних ризиків і користі (за наявності) для людей - суб'єктів випробування.

5.6.2.4. Опис і обгрунтування шляху введення, дозування, схеми застосування і тривалості лікування.

5.6.2.5. Зазначення того, що це випробування буде проводитися з дотриманням протоколу, правил GCP і відповідних регуляторних вимог.

5.6.2.6. Опис досліджуваної популяції.

5.6.2.7. Посилання на літературу й дані, що мають відношення до випробування і використані для обгрунтування дослідження.

5.6.3. Мета й завдання випробування

Докладний опис мети і завдань випробування.

5.6.4. Дизайн випробування

Наукова цілісність дослідження і вірогідність даних, отриманих при випробуванні, багато в чому залежать від дизайну випробування. Опис дизайну випробування має містити:

5.6.4.1. Точне зазначення основних та другорядних (якщо є) показників, що визначаються у ході випробування.

5.6.4.2. Опис виду/дизайну випробування, що планується (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контрольований, дизайн паралельних груп), та схематичне зображення дизайну, процедур і стадій випробування.

5.6.4.3. Опис заходів, що дозволяють знизити/уникнути необ'єктивності, включаючи:

а) рандомізацію;

б) сліпий метод.

5.6.4.4. Опис лікування при випробуванні, а також дозування і схеми застосування досліджуваного(их) препарату(ів). Розділ також містить опис лікарської форми, паковання та маркування досліджуваного(их) препарату(ів).

5.6.4.5. Передбачувана тривалість участі суб'єктів, опис послідовності й тривалості всіх етапів випробування, включаючи період подальшого спостереження (якщо передбачено).

5.6.4.6. Опис "правил зупинки" або "критеріїв припинення" для окремих суб'єктів, усього випробування чи його частин.

5.6.4.7. Методики обліку досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи плацебо й препарат(и) порівняння (якщо передбачені).

5.6.4.8. Підтримка рандомізаційних кодів випробування і методики розкриття кодів.

5.6.4.9. Зазначення всіх даних, які повинні бути внесені безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму (тобто даних, яких раніше не було в письмовому чи електронному вигляді) і повинні розглядатися як первинні дані.

5.6.5. Вибір і виключення суб'єктів

5.6.5.1. Критерії включення суб'єктів.

5.6.5.2. Критерії невключення суб'єктів.

5.6.5.3. Критерії виключення суб'єктів (тобто припинення лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування), а також методики, що регламентують:

а) коли і як виключати суб'єктів з випробування/припиняти лікування досліджуваним препаратом;

б) терміни отримання і вигляд даних, які повинні бути зібрані щодо виключених суб'єктів;

в) чи мають бути виключені суб'єкти замінені та яким чином;

г) подальше спостереження виключених суб'єктів, які припинили лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

5.6.6. Лікування суб'єктів випробування

5.6.6.1. Призначене лікування із зазначенням назв усіх препаратів, доз, схем застосування, шляху/способу(ів) введення, тривалості лікування, в тому числі періодів подальшого спостереження для суб'єктів кожної групи/підрозділу випробування, які отримують лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

5.6.6.2. Лікарські засоби/способи лікування, які дозволені (включаючи життєво важливі препарати) і не дозволені перед випробуванням і/або в ході дослідження.

5.6.6.3. Методики моніторингу за дотриманням суб'єктами інструкцій.

5.6.7. Оцінка ефективності

5.6.7.1. Докладний опис показників ефективності.

5.6.7.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників ефективності.

5.6.8. Оцінка безпеки

5.6.8.1. Докладний опис показників безпеки.

5.6.8.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників безпеки.

5.6.8.3. Методики для складання звітів про виявлення побічних явищ та інтеркурентних захворювань, їх реєстрації та повідомлення про них.

5.6.8.4. Вид і тривалість спостереження за суб'єктами після виникнення побічних явищ.

5.6.9. Статистика

5.6.9.1. Опис всіх статистичних методів, які будуть застосовуватися, в тому числі строки будь-яких планованих проміжних аналізів.

5.6.9.2. Запланована кількість суб'єктів, що включаються. У разі багатоцентрових випробувань має бути окремо зазначена запланова кількість суб'єктів, що включаються, для кожного місця випробування. Обгрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку (чи розрахунки) потужності випробування й клінічне обгрунтування.

5.6.9.3. Застосовуваний рівень значимості.

5.6.9.4. Критерії припинення випробування.

5.6.9.5. Методика обліку відсутніх, незвичайних і фальсифікованих даних.

5.6.9.6. Методики повідомлення про будь-які відхилення від первинного плану статистичної обробки (всі відхилення від первинного плану статистичної обробки повинні бути описані й обгрунтовані в протоколі та/чи остаточному звіті, залежно від ситуації).

5.6.9.7. Вибір суб'єктів, дані про яких будуть включені в аналіз (наприклад, всі рандомізовані суб'єкти; всі суб'єкти, які хоча б один раз отримали дозу досліджуваного препарату; всі включені у випробування суб'єкти; суб'єкти, що піддаються оцінці).

5.6.10. Прямий доступ до первинних даних/документів

Спонсор має гарантувати, що в протоколі чи іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник/медичний заклад буде дозволяти проводити пов'язані з випробуванням моніторинг, аудити, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету й інспекції з боку регуляторних органів, надаючи при цьому прямий доступ до первинних даних/документів.

5.6.11. Контроль якості та забезпечення якості

5.6.12. Етика

Опис етичних аспектів, що стосуються випробування.

5.6.13. Обробка даних і зберігання документів

5.6.14. Фінансування та страхування

Питання фінансування та страхування, якщо вони не розглядаються в окремій угоді.

5.6.15. Політика щодо публікацій

Політика щодо публікацій, якщо вона не розглядається в окремій угоді.

5.6.16. Додатки

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набере чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

5.7. Брошура дослідника

5.7.1. Вступ

Брошура дослідника (IB) - збірник клінічних і неклінічних даних щодо досліджуваного(их) препарату(ів), які можуть мати значення для його (їх) вивчення на людях. Завдання цього документа - надати дослідникам і всім, хто причетний до проведення випробування, інформацію, що сприяє розумінню основ і, отже, дотриманню багатьох ключових положень протоколу, таких як доза, частота/періодичність застосування, способи введення, а також методики моніторингу безпеки. Брошура дослідника також має сприяти адекватному наданню медичної допомоги суб'єктам у ході клінічного випробування. Інформація має бути викладена лаконічно, доступно, об'єктивно, зважено, у формі, позбавленій рекламного відтінку, що дозволяє клініцистові чи потенційному досліднику зрозуміти її та сформувати власну неупереджену думку щодо доцільності дослідження, що планується, основаній на оцінці ризик/користь. З цієї причини у виданні брошури дослідника, як правило, має брати участь висококваліфікований медик, однак зміст брошури дослідника необхідно погодити з фахівцями тих галузей, у межах яких були отримані наведені дані.

Як правило, спонсор відповідає за надання досліднику актуалізованої брошури дослідника, а дослідник відповідає за її подання у відповідну експертну раду/незалежний етичний комітет. Якщо спонсором випробування є дослідник, спонсор-дослідник має визначити можливість отримання брошури від виробника лікарського засобу. Якщо досліджуваний препарат наданий самим спонсором-дослідником, то він зобов'язаний довести необхідну інформацію до персоналу, який бере участь у проведенні дослідження. Якщо укладання офіційної брошури дослідника нездійсненно, як альтернатива спонсор-дослідник повинен надати розширений інформаційний розділ протоколу випробування, що обгрунтовує дослідження і містить той мінімальний обсяг актуалізованої інформації, що передбачений у цій настанові.

5.7.2. Загальні положення

Брошура дослідника має містити:

5.7.2.1. Титульний аркуш

На титульному аркуші мають бути зазначені назва (ім'я) спонсора, ідентифікатори кожного досліджуваного препарату (тобто номер дослідження, хімічна чи затверджена непатентована назва, а також торгова(і) назва(и), якщо це допускається законодавством і відповідає бажанню спонсора) і дата видання. Крім того, рекомендується зазаначати номер цього видання, а також номер і дату попередньої редакції. Зразок титульного аркуша наведений у додатку А.

5.7.2.2. Заява про конфіденційність

За бажанням спонсор може зазначити в брошурі дослідника, що пропонує дослідникам/отримувачам поводися із брошурою дослідника як із конфіденційним документом, призначеним винятково для інформування і використання колективом дослідників і експертною радою/незалежним етичним комітетом.

5.7.3. Зміст брошури дослідника

Брошура дослідника має містити такі розділи, у кожному з яких, за необхідності, повинні бути посилання на літературу:

5.7.3.1. Зміст

Зразок змісту наведений у додатку Б.

5.7.3.2. Резюме

Слід дати стисле резюме (бажано не більше ніж на 2 сторінки), в якому описано інформацію про важливі фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні, фармакокінетичні властивості та метаболізм, а також наведено наявні клінічні дані, що відповідають стадії клінічної розробки досліджуваного препарату.

5.7.3.3. Вступ

У стислому вступі мають бути зазначені хімічна назва досліджуваного(их) препарату(ів) (а також непатентована назва й торгова назва, якщо вони затверджені), всі діючі речовини, фармакологічна група, до якої належить досліджуваний препарат, і його позиція в цій групі (наприклад, переваги), обгрунтування подальшого вивчення досліджуваного препарату, а також передбачувані показання до його профілактичного, терапевтичного чи діагностичного застосування. Нарешті, у вступі необхідно розкрити загальний підхід до оцінки досліджуваного препарату.

5.7.3.4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад

Мають бути наведені опис речовини (речовин), що входить(ять) до складу досліджуваного препарату (включаючи хімічну(і) та/чи структурну(і) формулу(и), а також стислий опис їх основних фізичних, хімічних і фармацевтичних властивостей.

Для дотримання відповідних заходів безпеки в ході випробування має бути наведений і обгрунтований (якщо це важливо для клінічного вивчення) склад, що буде використовуватися, включаючи допоміжні речовини. Також повинні бути інструкції щодо зберігання лікарської форми й поводження з нею.

Має бути зазначена будь-яка структурна подібність з іншими відомими сполуками.

5.7.3.5. Доклінічні дослідження

Вступ:

У стислій формі мають бути наведені результати всіх суттєвих фармакологічних, токсикологічних і фармакокінетичних досліджень, а також вивчення метаболізму досліджуваного препарату. У цьому резюме необхідно зазначити використані методи й результати, а також обговорити значимість отриманих даних у контексті досліджуваних терапевтичних і можливих несприятливих і непередбачених ефектів у людини.

Залежно від ситуації наведена інформація може містити таке (якщо ці дані відомі/доступні):

а) види експериментальних тварин;

б) кількість і стать тварин у кожній групі;

в) одиниці вимірювання дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг));

г) періодичність введення;

д) шлях введення;

е) тривалість курсу введення;

ж) інформація про системний розподіл;

и) тривалість спостереження після закінчення введення;

к) результати, включаючи такі аспекти:

1) характер фармакологічних і частота токсичних ефектів;

2) вираженість або ступінь фармакологічних чи токсичних ефектів;

3) швидкість розвитку ефектів;

4) зворотність ефектів;

5) тривалість ефектів;

6) дозозалежність ефектів.

Для більшої наочності дані, якщо можливо, слід наводити у вигляді таблиць/переліків.

У наступних розділах необхідно обговорити найбільш важливі результати досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що виявляються, значимість для людини, а також будь-які аспекти, що підлягають вивченню на людині. Якщо можливо, слід провести порівняння результатів досліджень на одних і тих же видах тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз (тобто варто обговорити терапевтичний індекс). Необхідно зазначити значимість цієї інформації щодо доз, пропонованих для людини. Якщо можливо, при порівнянні слід використовувати одиниці, що відображають рівень вмісту в крові/тканині, а не мг/кг.

а) Неклінічна фармакологія

Необхідно навести стислий опис фармакологічних властивостей досліджуваного препарату і, якщо це можливо, його основних метаболітів за результатами досліджень на тваринах. Такий стислий опис повинен містити результати вивчення потенційної специфічної активності (наприклад, ефективність при експериментальній патології, рецепторна взаємодія і специфічність дії), а також досліджень, спрямованих на оцінку безпеки (наприклад, спеціальних експериментів для оцінки фармакологічної дії, що відрізняється від планованих терапевтичних ефектів).

б) Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин

Необхідно навести стислий опис фармакокінетики та біотрансформації, а також розподілу досліджуваного препарату для всіх видів тварин, на яких проводились експерименти. Обговорення отриманих даних має бути спрямоване на абсорбцію, місцеву і системну біодоступність досліджуваного препарату та його метаболітів, а також на їх кореляцію з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на тих самих видах тварин.

в) Токсикологія

Необхідно стисло описати токсичні ефекти, виявлені при відповідних дослідженнях на різних видах тварин, під такими заголовками (залежно від ситуації):

1) токсичність при однократному введенні;

2) токсичність при багаторазовому введенні;

3) канцерогенність;

4) спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна й алергізувальна дія);

5) репродуктивна токсичність;

6) генотоксичність (мутагенність).

5.7.3.6. Клінічні дослідження

Вступ:

Необхідно представити всебічне обговорення відомих ефектів досліджуваного препарату в людини, включаючи інформацію про фармакокінетику, метаболізм, фармакодинаміку, дозозалежність, безпеку, ефективність та інші фармакологічні властивості. У разі можливості слід навести стислий опис кожного із завершених клінічних досліджень. Також необхідно навести інформацію, отриману не лише в результаті клінічних випробувань, але й при будь-якому іншому застосуванні досліджуваного препарату, наприклад, дані післяреєстраційного досвіду застосування.

а) Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини

Необхідно представити стислий виклад інформації з фармакокінетики досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи таке (залежно від наявності даних):

1) фармакокінетика (включаючи метаболізм, за необхідності, абсорбцію, зв'язування з білками плазми крові, розподіл та елімінацію);

2) біодоступність досліджуваного препарату (абсолютна, якщо можливо, і/чи відносна) із застосуванням референтного препарату;

3) фармакокінетика в популяційних підгрупах (наприклад, залежно від статі, віку та порушень функцій органів);

4) взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив продуктів харчування);

5) інші дані щодо фармакокінетики (наприклад, результати досліджень у різних популяційних групах, проведених у межах клінічних випробувань).

б) Безпека й ефективність

Необхідно навести у стислій формі інформацію про безпеку, фармакодинаміку, ефективність і дозозалежність ефектів кожного досліджуваного препарату (включаючи його метаболіти, якщо це вивчалося), отриману в ході проведених раніше випробувань на людині (на здорових добровольцях і/чи на хворих). Слід обговорити інтерпретацію цієї інформації. Якщо ряд клінічних випробувань уже завершений, для більш чіткого подання відомостей можна використовувати стислі зведені звіти щодо ефективності й безпеки за окремими показниками в різних підгрупах популяції за результатами різних випробувань. Також доцільно включити зведені таблиці побічних реакцій на ліки за всіма клінічними випробуваннями (включаючи випробування для всіх вивчених показань). Слід обговорити суттєві відмінності в характері/частоті побічних реакцій на ліки як для різних показань, так і для різних підгруп популяції.

У брошурі дослідника необхідно навести опис можливих ризиків і побічних реакцій на ліки, яких можна очікувати з урахуванням попереднього досвіду застосування як досліджуваного препарату, так і подібних до нього лікарських засобів. Також слід описати запобіжні заходи чи спеціальні рекомендації, яких необхідно дотримуватися при застосуванні препарату в ході дослідження.

в) Післяреєстраційний досвід

У брошурі дослідника необхідно зазначити країни, в яких досліджуваний препарат був розміщений на ринку чи зареєстрований. В узагальненому вигляді має бути наведена будь-яка важлива інформація, отримана в ході післяреєстраційного застосування (наприклад, склад, дозування, шляхи введення та побічні реакції на препарат). У брошурі дослідника також необхідно зазначити країни, в яких заявнику було відмовлено в реєстрації досліджуваного препарату чи останній був вилучений з ринку/позбавлений реєстрації.

5.7.3.7. Висновок і вказівки для дослідника

У цьому розділі необхідно навести всебічне обговорення доклінічних і клінічних даних і узагальнити інформацію з різних джерел щодо різних властивостей досліджуваного препарату, наскільки це можливо. Таким чином, досліднику може бути надана найбільш інформативна інтерпретація наявних даних, а також оцінка значимості цієї інформації для подальших клінічних випробувань.

Якщо це доречно, слід обговорити опубліковані звіти про подібні лікарські засоби. Це може надати допомогу досліднику щодо його готовності до можливих побічних реакцій на ліки чи до інших проблем при клінічних дослідженнях.

Основна мета цього розділу - допомогти досліднику отримати чітке уявлення про можливі ризики й побічні реакції, а також про спеціальні тести, спостереження та запобіжні заходи, які можуть знадобитися в ході клінічного випробування. Це чітке уявлення має бути основане на наявній інформації про фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні та клінічні властивості досліджуваного(их) препарату(ів). Клінічному досліднику також мають бути надані вказівки щодо діагностики й лікування у разі можливого передозування й побічних реакцій на ліки, що грунтуються на наявному клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного препарату.

5.8. Основні документи для проведення клінічного випробування

5.8.1. Вступ

Основні документи - це документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення випробування та якість отриманих даних. Ці документи необхідні для доказу дотримання дослідником, спонсором і монітором положень GCP і відповідних регуляторних вимог.

Основні документи необхідні також для виконання ряду інших важливих завдань. Зберігання основних документів дослідником/медичним закладом і спонсором значною мірою сприяє успішному керівництву клінічним випробуванням з боку дослідника, спонсора і монітора. Ці документи звичайно є об'єктом незалежного аудита з боку спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів у ході підтвердження правомірності проведення випробування і повноти зібраних даних.

Нижче наведено мінімальний перелік основних документів, які повинні бути розроблені. Дано пояснення мети кожного документа, зазначено, де необхідно зберігати документ: в архіві дослідника/медичного закладу та/чи в архіві спонсора. Ці документи розділяють на три категорії залежно від того, на якій стадії випробування їх необхідно створювати: 1) перед початком клінічної фази випробування; 2) у ході проведення клінічного випробування; 3) після завершення чи припинення випробування. Припустимим є об'єднання деяких документів, якщо при цьому окремі документи можуть бути легко ідентифіковані.

Основний архів (майстер-файл) випробування має бути створений на початку випробування як у дослідника/медичного закладу, так і в офісі спонсора. Випробування може бути офіційно завершене лише після того, як монітор перевірить архіви дослідника/медичного закладу й спонсора і підтвердить наявність всіх необхідних документів у відповідних архівах.

Документи (всі разом або кожен із них), зазначені в цій настанові, можуть бути об'єктом аудита спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів, для чого їх необхідно надавати.

5.8.2. Документи перед початком клінічної фази випробування

На цій стадії планування до офіційного початку клінічного випробування необхідно підготувати й розмістити документи, зазначені в табл. 1.