Про внесення змін до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та затвердження Порядку перевірки матеріалів, доданих до заяви про державну реєстрацію окремих лікарських засобів, щодо їх обсягу

Відповідно до пункту 2 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів , затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 26 травня 2005 року № 376,

1. Унести зміни до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26 серпня 2005 року № 426, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 року за № 1069/11349 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 04 січня 2013 року № 3), виклавши його в новій редакції, що додається.

2. Затвердити Порядок перевірки матеріалів, доданих до заяви про державну реєстрацію окремих лікарських засобів, щодо їх обсягу, що додається.

3. Управлінню фармацевтичної діяльності та якості фармацевтичної продукції (Бородін С.О.) забезпечити у встановленому порядку подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на Першого заступника Міністра Павленко О.С.

5. Цей наказ набирає чинності з дня його офіційного опублікування.

1. Цей Порядок розроблено відповідно до Законів України "Про лікарські засоби" та "Про захист населення від інфекційних хвороб", Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і Розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів, затверджених постановою Кабінету Міністрів України від 26 травня 2005 року № 376.

2. Цей Порядок поширюється на:

активні фармацевтичні інгредієнти, зокрема у формах пелет, грануляту та інших формах випуску;

готові лікарські засоби;

лікарські засоби у пакуванні in bulk;

медичні імунобіологічні препарати;

медичні вироби, які містять речовини, що у процесі використання надходять до системного кровотоку.

3. Цей Порядок не поширюється на:

радіофармацевтичні лікарські засоби, які виготовлені відповідно до інструкцій виробника виключно із ліцензованих джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів, прекурсорів радіонуклідів, під час використання в акредитованих закладах охорони здоров'я;

препарати на основі крові та плазми, які фракціонуються з людської донорської крові згідно з інструкціями виробника в акредитованих відповідно до сфери діяльності установах;

активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ), проміжну продукцію, вихідні матеріали, які отримують виробники у процесі виробництва готових лікарських засобів, та не призначені для реалізації іншим виробникам;

біотехнологічні АФІ;

кров та плазму, які використовуються для промислового виробництва готових препаратів крові;

вакцинні антигени.

4. До гомеопатичних лікарських засобів, які мають терапевтичні показання або представлені у лікарській формі, яка може представляти ризик, що переважає над бажаним терапевтичним ефектом, слід застосовувати вимоги до реєстраційних матеріалів та їх експертиз, визначені цим Порядком.

5. При реєстрації медичних імунобіологічних препаратів або препаратів, отриманих з людської крові або плазми, виробник зобов'язаний довести свою здатність досягти постійності характеристик від серії до серії. При реєстрації лікарського засобу, отриманого з людської крові або плазми, виробник зобов'язаний також довести відсутність специфічної контамінації вірусами у тому ступені, який можливий при сучасному рівні технологій.

6. Державну реєстрацію лікарського засобу здійснює Міністерство охорони здоров'я України (далі - МОЗ) на підставі наданих до МОЗ для прийняття рішення позитивних висновків щодо якості, безпеки та ефективності лікарських засобів, складених Державним підприємством "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України" (далі - Центр) за результатами експертизи реєстраційних матеріалів (реєстраційного досьє) відповідно до Порядку.

7. Державну перереєстрацію лікарського засобу здійснює МОЗ на підставі наданих до МОЗ для прийняття рішення висновків про підтвердження позитивного співвідношення очікуваної користі до можливого ризику при застосуванні лікарського засобу, складених Центром за результатами експертної оцінки документів щодо співвідношення користь/ризик відповідно до Порядку.

1. У Порядку наведені нижче терміни вживаються у таких значеннях:

1) активний фармацевтичний інгредієнт (лікарська речовина, діюча речовина, субстанція) (далі - АФІ, діюча речовина, субстанція) - будь-яка речовина чи суміш речовин, що призначена для використання у виробництві лікарського засобу і під час цього використання стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію на організм людини. У складі готових форм лікарських засобів їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів.

АФІ можуть бути: компактні, вкриті оболонкою, гранульовані, здрібнені до певного ступеня або оброблені іншим шляхом та подані під різними назвами й у різних формах (зокрема у формах пелет, грануляту та інших формах випуску);

2) безпека лікарського засобу - характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського засобу;

3) біовейвер - процедура проведення дослідження еквівалентності in vitro на підставі БСК для підтвердження еквівалентності генеричного та референтного лікарських засобів системної дії у твердій дозованій формі для перорального застосування з негайним вивільненням з метою реєстрації генеричного лікарського засобу без проведення досліджень in vivo;

4) біодоступність - швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії;

5) біоеквівалентність - лікарські засоби біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їх біодоступність після введення в одній і тій самій молярній дозі подібна до такого ступеня, що ефекти цих лікарських засобів щодо ефективності і безпеки є по суті однакові;

6) біологічні лікарські засоби - лікарські засоби, що містять діючі речовини біологічного походження, отримані шляхом виробництва з біологічного джерела (тваринного, людського, рослинного, мікробного або біотехнологічного);

7) біофармацевтична система класифікації (БСК) - це наукова система класифікації діючих речовин на основі їх розчинності у водних розчинах та ступеня повної абсорбції або ступеня кишкового проникнення;

8) взаємозамінний лікарський засіб - генеричний лікарський засіб, який є еквівалентним до референтного препарату і може замінювати його у медичній практиці;

9) висновок Державного експертного центру МОЗ щодо ефективності, безпеки та якості лікарського засобу - узагальнений результат експертизи (попередньої та/або спеціалізованої) матеріалів реєстраційного досьє на лікарський засіб з наданням рекомендацій щодо його державної реєстрації, внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє на лікарський засіб протягом дії реєстраційного посвідчення чи його нової реєстрації або щодо відмови в реєстрації, внесенні змін до матеріалів реєстраційного досьє на лікарський засіб протягом дії реєстраційного посвідчення;

10) високотехнологічні (біотехнологічні) лікарські засоби - лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо;

11) вторинна упаковка - упаковка, в яку вкладається лікарський засіб у первинній упаковці і яка виконує захисну функцію щодо лікарського засобу та первинної упаковки;

12) генеричний лікарський засіб (генерик, взаємозамінний) (далі - генерик) - лікарський засіб, який має такий самий кількісний та якісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, що й референтний препарат, та чия взаємозамінність з референтним препаратом доведена на підставі відповідних досліджень;

13) генно-інженерні лікарські засоби - лікарські засоби, отримані шляхом технологій рекомбінантних ДНК;

14) гібридний лікарський засіб - лікарський засіб, який не підпадає під визначення генеричного лікарського засобу, або якщо його біоеквівалентність не може бути доведена шляхом дослідження біодоступності, або має такі відмінності з референтним лікарським засобом: зміни у діючій(их) речовині(ах), терапевтичних показаннях, дозуванні, лікарській формі або шляху введення;

15) гомеопатичний лікарський засіб - будь-який лікарський засіб, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Державній фармакопеї України (далі - ДФУ), або Європейській фармакопеї, або, у разі відсутності такого опису, у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе.

Гомеопатичний лікарський засіб також може містити більше однієї діючої речовини;

16) державна перереєстрація готового лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства з метою продовження допуску до медичного застосування лікарського засобу в Україні;

17) державна реєстрація готового лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства з метою допуску лікарського засобу до медичного застосування в Україні та внесення його до Державного реєстру лікарських засобів України;

18) державна реєстрація АФІ - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства з метою віднесення АФІ до фармацевтичної продукції при ввезенні на митну територію України та внесення його до Державного реєстру лікарських засобів України;

19) дозвіл до застосування АФІ у виробництві готових лікарських засобів - затвердження відповідно до вимог чинного законодавства та Порядку відомостей щодо АФІ у складі реєстраційних матеріалів на готовий лікарський засіб (модуль 3.2.S), при виробництві якого використовується цей АФІ, та внесення відповідних даних щодо АФІ у реєстраційне посвідчення на готовий лікарський засіб;

20) дослідження еквівалентності - дослідження, яке визначає еквівалентність між досліджуваним та референтним лікарськими засобами при використанні досліджень in vivo та/або in vitro;

21) дослідження еквівалентності in vitro на підставі БСК - це комплексні дослідження, які базуються на класифікації діючої речовини згідно з БСК, а також включають порівняння профілів розчинення досліджуваного та референтного препаратів у трьох середовищах зі значеннями рН 1,2, рН 4,5 і рН 6,8;

22) експерт з питань експертизи реєстраційних матеріалів Центру - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації і знань законодавства України, правил і норм Європейського Союзу, рекомендацій ВООЗ у сфері обігу лікарських засобів, положень Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини. При цьому експерт не повинен виконувати функцій, у тому числі за межами Центру, що призводять до конфлікту інтересів;

23) експертиза реєстраційних матеріалів на лікарський засіб - попередня та спеціалізована експертиза реєстраційних матеріалів на лікарський засіб з метою підготовки вмотивованих висновків та рекомендацій щодо прийняття рішення про можливість його державної реєстрації, перереєстрації, внесення змін до реєстраційних матеріалів або щодо відмови у державній реєстрації, у перереєстрації, внесенні змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб;

24) ефективність лікарського засобу - сприятлива діагностична, лікувальна чи профілактична дія лікарського засобу на встановлення характеру захворювання, його перебіг, тривалість або корекцію стану чи фізіологічних функцій організму людини відповідно до показань до застосування, зазначених в інструкції для медичного застосування;

25) загальноприйнята назва - міжнародна непатентована назва (далі - МНН) діючої речовини, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (далі - ВООЗ), або за відсутності такої звичайна загальноприйнята назва;

26) заявник (власник реєстраційного посвідчення) (далі - заявник) - юридична або фізична особа, яка є відповідальною за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні, а також є відповідальною за достовірність інформації, що міститься у наданих нею реєстраційних матеріалах;

27) зміни, можливі протягом дії реєстраційного посвідчення, - запропоновані заявником зміни, які стосуються зареєстрованого лікарського засобу;

28) інструкція для медичного застосування лікарського засобу (інструкція про застосування лікарського засобу) (далі -інструкція для медичного застосування) - офіційно затверджена інформація про медичне застосування лікарського засобу, викладена відповідно до Порядку, що супроводжує готовий лікарський засіб;

29) конфіденційна реєстраційна інформація - науково-технічна інформація, що міститься у реєстраційних матеріалах на лікарський засіб, включаючи частини I - IV або модулі 1 - 5 матеріалів реєстраційного досьє, методи контролю якості лікарського засобу (за винятком інформації, яка є загальнодоступною, зокрема інформація про референтний препарат, інформація про назву лікарського засобу, склад діючих речовин, силу дії, які наводяться в межах інструкції для медичного застосування, пакування, про заявника та/або виробника лікарського засобу, інструкції для медичного застосування, інформації щодо небезпечних властивостей лікарського засобу, які можуть завдати шкоди пацієнту під час застосування);

30) лікарський засіб рослинного походження - будь-який лікарський засіб, що містить виключно діючу(і) речовину(и) з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних препаратів, або одну чи більше рослинних субстанцій у комбінації з одним чи більше рослинним препаратом;

31) лікарський засіб, що виробляється згідно із затвердженим прописом, - лікарський засіб, до якого входить діюча речовина з добре вивченим на території України медичним застосуванням, з визначеною ефективністю, задовільним ступенем безпеки, пропис на який затверджено МОЗ;

32) лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, - лікарські засоби на основі компонентів крові, вироблені промисловим способом на державних або приватних підприємствах; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження;

33) медичні імунобіологічні препарати (далі - МІБП) - вакцини, анатоксини, імуноглобуліни, сироватки, бактеріофаги, інші лікарські засоби, призначені для використання в медичній практиці з метою специфічної профілактики інфекційних хвороб;

34) назва лікарського засобу - назва, дана лікарському засобу, яка може бути як вигаданою заявником (виробником), так і загальноприйнятою або науковою, що може супроводжуватися назвою торгової марки або найменуванням заявника (виробника);

35) незалежний експерт - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації, спеціальні знання і на замовлення заявника здійснює наукову чи науково-технічну експертизу та відповідає перед заявником за достовірність і повноту аналізу, обґрунтованість рекомендацій відповідно до вимог завдання заявника на проведення експертизи і не є автором, дослідником об'єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або організаціях, що офіційно визначені як експертні органи об'єктів наукової і науково-технічної діяльності щодо обігу лікарських засобів; або не є іншим чином пов'язана з офіційними експертними органами, центральним органом виконавчої влади, що забезпечує формування державної політики у сфері охорони здоров'я, або вповноваженими ним органами;

36) неправомірне використання реєстраційної інформації відносно безпеки та ефективності лікарського засобу - посилання або інше використання інформації про ефективність та безпеку лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, раніше ніж через 5 років з дати реєстрації такого лікарського засобу в Україні для державної реєстрації відповідного генеричного лікарського засобу, за винятком випадків, коли заявник згідно із законодавством одержав право посилатися та/або використовувати реєстраційну інформацію референтного/оригінального лікарського засобу або подав власну повну реєстраційну інформацію, що відповідає вимогам до реєстраційної інформації референтного/оригінального лікарського засобу.

Ці вимоги не перешкоджають суб'єкту здійснювати в цей період відповідну розробку лікарського засобу, у тому числі проводити дослідження з еквівалентності між генеричним та референтним лікарськими засобами, та подавати реєстраційне досьє до регуляторного органу для отримання реєстраційного посвідчення після виповнення п'яти років з дати реєстрації в Україні референтного лікарського засобу, визначеного в попередньому абзаці;

37) оригінальний (інноваційний) лікарський засіб - лікарський засіб, що був уперше у світі зареєстрований на основі повного комплекту документів щодо його якості, безпеки та ефективності (повної реєстраційної інформації);

38) патентований лікарський засіб - лікарський засіб, який надходить в обіг під власною назвою виробника (заявника), право на виробництво (виготовлення), реалізацію та застосування якого охороняється законодавством України про охорону прав інтелектуальної власності;

39) первинна упаковка - індивідуальна упаковка, яка безпосередньо контактує з лікарським засобом та сприяє збереженню його основних властивостей;

40) подібний біологічний лікарський засіб (біосиміляр) - біологічний лікарський засіб, подібний щодо якості, ефективності та безпеки до зареєстрованого референтного біологічного засобу, період патентного захисту якого закінчився. Подібність якості, ефективності і безпеки такого лікарського засобу до референтного біологічного засобу повинна бути доведена відповідними порівняльними дослідженнями з якості, порівняльними доклінічними та клінічними дослідженнями;

41) представник заявника (уповноважена особа, що виступає від імені заявника) (далі - представник заявника) - юридична або фізична особа, якій на підставі відповідного доручення заявник надав право представляти його інтереси при проведенні процедур реєстрації, перереєстрації та/або внесення змін до реєстраційних матеріалів на території України та яка є відповідальною, так само як і заявник, за достовірність інформації, що міститься у матеріалах реєстраційного досьє, наданих ним до Центру;

42) прекурсор радіонукліда - будь-який радіонуклід, призначений для введення радіоактивної мітки до іншої речовини перед її застосуванням;

43) препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) - лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю чи призводить до втрати працездатності не більше 5 осіб з кожних 10 000 жителів на дату подання заяви про державну реєстрацію;

44) продукція in bulk - будь-який лікарський засіб, що пройшов усі стадії технологічного процесу, за винятком стадії фасування та/або кінцевого пакування і маркування;

45) пропис (монографія) - інформація про склад, технологію виробництва, контроль якості та застосування лікарського засобу;

46) радіонуклідний набір - будь-який лікарський засіб, який має бути поєднаний або змішаний з радіонуклідами у готовому радіофармацевтичному лікарському засобі, як правило, перед його застосуванням;

47) радіофармацевтичний лікарський засіб - будь-який лікарський засіб, який у готовому для застосування стані містить один або декілька радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), уведених до нього з медичною метою;

48) регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу (регулярний звіт) - письмовий звіт, який містить регулярно оновлювану інформацію з безпеки лікарського засобу;

49) реєстраційна інформація - науково-технічна інформація в будь-яких формі й вигляді, збережена на будь-яких носіях, у тому числі ілюстрації (карти, діаграми, органограми, малюнки, схеми тощо), фотографії та будь-які інші документовані відомості, що містяться у реєстраційних матеріалах на лікарський засіб;

50) реєстраційне посвідчення на лікарський засіб (медичний імунобіологічний препарат) - документ, у якому міститься інформація про лікарський засіб (медичний імунобіологічний препарат), зареєстрований в Україні та внесений до Державного реєстру лікарських засобів України та міжвідомчої бази даних про зареєстровані в Україні лікарські засоби;

51) реєстраційний номер - кодова позначка, яка присвоюється лікарському засобу під час державної реєстрації і зберігається за лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку України;

52) реєстраційні матеріали (матеріали реєстраційного досьє) - комплект документів, що подаються для державної реєстрації, перереєстрації, внесення змін до реєстраційних матеріалів лікарського засобу, на підставі яких можна зробити обґрунтований висновок щодо його ефективності, безпеки та якості;

53) референтний лікарський засіб - лікарський засіб, з яким порівнюється досліджуваний лікарський засіб і який є, насамперед, оригінальним (інноваційним) лікарським засобом з доведеними ефективністю, безпекою та якістю;

54) рослинні препарати - препарати, одержані у результаті обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Сюди входять потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки;

55) рослинні субстанції - цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, іноді свіжі. Певні витяжки з рослин (наприклад, смоли), не призначені для лікування, також вважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються морфологічною частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело);

56) сила дії лікарського засобу - вміст діючої(их) речовини (речовин) у кількісному вираженні на одиницю дози, або одиницю об'єму, або одиницю маси відповідно до лікарської форми;

57) узагальнюючий звіт - письмовий звіт, який узагальнює інформацію з безпеки лікарського засобу, що міститься у двох або більше регулярно оновлюваних звітах з безпеки лікарського засобу;

58) фармацевтично альтернативні лікарські засоби - лікарські засоби, що містять різні солі, ефіри, складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси чи похідні того самого активного компонента молекули діючої речовини або відрізняються за лікарською формою або силою дії;

59) фармацевтично еквівалентні лікарські засоби - лікарські засоби, що містять ту саму молярну кількість тієї самої діючої речовини (тих самих діючих речовин) у тій самій лікарській формі, відповідають вимогам тих самих або порівняних стандартів та вводяться тим самим шляхом. Фармацевтична еквівалентність не обов'язково передбачає біоеквівалентність через відмінності у допоміжних речовинах та/або технології виробництва, які можуть призвести до відмінностей у швидкості розчинення та/або абсорбції діючої речовини;

60) якість лікарського засобу - сукупність властивостей, які надають лікарському засобу здатність задовольняти споживачів відповідно до свого призначення і відповідають вимогам, встановленим законодавством.

2. Інші терміни, що використовуються у Порядку, вживаються у значеннях, наведених у законодавстві.

Нижче наведені типи лікарських засобів та вимоги до формування реєстраційних досьє з метою їх державної реєстрації відповідно до кожного з типів.

1. При реєстрації лікарського засобу заявник повинен вказати підстави для обрання типу лікарського засобу, якому має відповідати комплект наявних реєстраційних документів. Заявник має подати реєстраційну форму лікарського засобу для одного з нижченаведених типів:

лікарський засіб за повним досьє (автономним досьє);

генеричний, гібридний лікарський засіб або біосиміляр;

лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням;

лікарський засіб з фіксованою комбінацією;

інформована згода;

інші типи лікарських засобів, як зазначено у пункті 2 цього розділу.

Реєстраційні досьє на усі наведені типи лікарських засобів, незалежно від їх природи та інших особливостей, повинні відповідати загальним вимогам до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі Загального технічного документа (далі - ЗТД)) з урахуванням наведеного нижче у цьому розділі. При цьому до реєстраційних досьє окремих типів лікарських засобів, таких як: лікарських засобів, отриманих з плазми, вакцин, радіофармацевтичних лікарських засобів та прекурсорів, гомеопатичних лікарських засобів, рослинних лікарських засобів, препаратів генної та соматоклітинної терапії та продуктів тканинної інженерії, лікарських засобів обмеженого застосування (препаратів-сиріт), застосовуються спеціальні вимоги, викладені у додатках до Порядку.

1.1. Лікарський засіб за повним досьє (автономне досьє)

Лікарський засіб за повним реєстраційним досьє - це лікарський засіб, який містить нову діючу речовину або відому(і) діючу(і) речовину(и), що входить до складу іншого зареєстрованого лікарського засобу.

Для цих лікарських засобів реєстраційні досьє містять: повні модулі 1 та 2, у модулі 3 - результати власних фармацевтичних випробувань (фізико-хімічних, біологічних або мікробіологічних), у модулях 4 та/або 5 - або результати власних доклінічних випробувань (фармакологічних та токсикологічних) і клінічних досліджень, або власних обмежених доклінічних випробувань (фармакологічних та токсикологічних) і клінічних досліджень та докладні бібліографічні дані, або тільки докладні бібліографічні доклінічні та/або клінічні дані.

Будь-які відхилення від загальних вимог до реєстраційного досьє, зокрема відсутність звітів з певних досліджень/випробувань, обґрунтовуються щодо того, чому відсутність цієї інформації є прийнятною.

Обґрунтування наводиться у відповідних оглядах доклінічних та клінічних даних у модулі 2 реєстраційного досьє. Допускається надання загального обґрунтування, яке стосується відсутності одного звіту або більше звітів з досліджень, за умови конкретизації того, що обґрунтування стосується декількох звітів.

1.2. Лікарський засіб за повним досьє змішаного типу

Модулі 4 та/або 5 змішаних реєстраційних досьє містять звіти про обмежені доклінічні та/або клінічні дослідження, які проводилися заявником, та докладні бібліографічні дані. Усі інші модулі надаються відповідно до загальних вимог до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД).

Центр приймає запропонований заявником формат досьє залежно від кожного конкретного випадку для проведення експертизи.

Відсутність звітів про власні випробування/дослідження та надання замість цього посилань на літературні джерела повинні обґрунтовуватися щодо того, чому надані бібліографічні посилання можуть замінити звіти з досліджень та яким чином представлені матеріали гарантують відповідність реєстраційного досьє загальним вимогам.

Бібліографічні дані, що замінюють необхідні звіти з досліджень, наводяться у відповідних пунктах модуля 4 та/або 5 реєстраційного досьє та узагальнюються у модулі 2.

Бібліографічні дані, представлені додатково до звітів з досліджень, наводяться у розділах ЗТД щодо посилань та не потребують узагальнення у модулі 2 реєстраційного досьє.

Для інноваційних лікарських засобів надається План управління ризиками.

Для кожного пункту модулів 4.1 та 5.1 реєстраційного досьє заявник зазначає інформацію щодо наявності результатів доклінічних досліджень або клінічних випробувань у формі детальних звітів щодо проведених досліджень та/або у формі бібліографічних посилань чи така інформація відсутня;

якщо надаються звіти щодо проведених досліджень і вони включають усі вимоги до певного розділу, то подальші обґрунтування від заявника не потрібні;

якщо надаються бібліографічні посилання на певний пункт, то надається обґрунтування щодо того, чому надані бібліографічні послання можуть замінити звіти з досліджень, та як представлені результати гарантують відповідність реєстраційного досьє загальним вимогам матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД);

якщо жодних звітів для певного випробування або дослідження не надано, то надається обґрунтування щодо того, чому такі звіти не надані та чи вважаються виконаними загальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД). Просте формулювання, таке як "не застосовується", не є прийнятним обґрунтуванням.

Для обґрунтування відсутності звітів щодо проведених власних досліджень у кожному розділі використовуються такі принципи:

спеціальна часткова відміна передбачена у чинному законодавстві;

дбайливе ставлення до тварин (Директива Ради від 24 листопада 1986 року 86/609/ЄЕС про зближення законів, правил та адміністративних положень держав-членів щодо захисту тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей) та етичні питання (Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації "Етичні принципи медичних досліджень за участю людини у якості об'єкта дослідження"), що супроводжуються експертними висновками про малоймовірність того, що подальші випробування або дослідження розширять наукові знання у досліджуваній області;

експертний висновок щодо того, що повторні дослідження, імовірніше за все, не принесуть нових відомостей у досліджуваній області (наприклад, клінічний досвід із застосування діючої речовини на момент розробки замінить деякі доклінічні дослідження);

наукова аргументація щодо неприйнятності тих чи інших випробувань та досліджень;

неможливість надання вичерпних даних, як зазначено у пункті 8 розділу ІV Порядку (виняткові випадки);

інші докази, які наводяться для обґрунтування відсутності даних щодо тих чи інших випробувань та досліджень.

1.3. Генеричний, гібридний лікарські засоби або біосиміляр:

1) генеричний лікарський засіб

Генеричний лікарський засіб - це лікарський засіб, для якого доведено згідно з положеннями Керівництва Європейського медичного агентства (далі - ЄМА) з дослідження біоеквівалентності (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1) або настанови СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014, що він є генериком до референтного препарату.

Цей тип лікарського засобу передбачає, що реєстраційне досьє містить посилання на реєстраційну інформацію, що міститься у досьє на референтний препарат, за умови доведення їх еквівалентності.

Генерик визначається як лікарський засіб, який має такий самий кількісний та якісний склад АФІ і таку саму лікарську форму, що й референтний препарат, та чия еквівалентність до референтного лікарського засобу була доведена відповідними дослідженнями біодоступності. Різні солі, складні ефіри, прості ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини будуть вважатися однієї і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та/або ефективності. У таких випадках заявник має надати додаткову інформацію, що доводить безпеку та/або ефективність різних солей, ефірів або похідних діючої речовини. Різні лікарські форми для перорального застосування з негайним вивільненням будуть вважатися однією і тією самою лікарською формою. Дослідження біоеквівалентності не вимагатимуться від заявника, якщо він доведе відповідність генеричного лікарського засобу встановленим критеріям.

Якщо діюча речовина генерика містить такий самий активний компонент молекули, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але у формі іншої солі/ефіру/комплексу/похідних, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюються фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність того компонента речовини, який є відповідальним за дані властивості, і може змінити профіль безпека/ефективність. Якщо таких доказів не існує, то дана речовина є новою діючою речовиною;

2) гібридний лікарський засіб

У разі якщо лікарський засіб не підпадає під визначення "генеричний лікарський засіб" та не є лікарським засобом за повним досьє (автономним або змішаним), або якщо його біоеквівалентність не може бути продемонстрована дослідженнями біодоступності, або у випадках змін у діючій(их) речовині(ах), терапевтичному використанні, дозуванні, лікарській формі або шляхах введення, заявник надає результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

Якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання, або він представлений в інших лікарських формах, або має інші шляхи введення, або застосовується в інших дозах, або за іншої нозології, надаються результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

Гібридні лікарські засоби відрізняються від генеричних тим, що для них результати відповідних власних доклінічних досліджень та клінічних випробувань вимагаються у таких випадках:

лікарський засіб не підпадає під визначення "генеричний лікарський засіб";

дослідження біодоступності не можна застосовувати для підтвердження біоеквівалентності;

зміни діючої речовини, терапевтичних показань, дози, лікарської форми або шляху введення порівняно з референтним препаратом.

При цьому результати випробувань та досліджень повинні відповідати загальним до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД).

Реєстраційні досьє на гібридні лікарські засоби містять посилання на результати доклінічних досліджень та клінічних випробувань референтного препарату, доповнених результатами власних досліджень, проведених заявником.

Реєстраційні досьє на генеричний та гібридний лікарські засоби повинні відповідати структурі ЗТД.

Спеціальними вимогами до цих досьє є:

реєстраційні досьє на лікарські засоби, які подаються без власних доклінічних та клінічних даних, містять дані, описані в модулях 1 - 3, за умови, що заявник має згоду власника реєстраційного посвідчення референтного лікарського засобу на можливість зробити перехресне посилання на зміст модулів 4 і 5 його реєстраційного досьє,

або

реєстраційні досьє містять дані, описані в модулях 1 - 3 ЗТД, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що останній не є біологічним лікарським засобом.

Модуль 1

У розділі 1.5.2 модуля 1 реєстраційного досьє надається коротка довідка (обсягом до 5 сторінок), у якій підсумовані усі підстави та докази, використані для демонстрації того, що заявлений лікарський засіб є:

генериком до референтного лікарського засобу. Ця коротка довідка містить відомості про лікарський засіб: якісний та кількісний склад діючих речовин, лікарська форма; профіль безпека-ефективність його діючої(их) речовини (речовин) порівняно з діючою(ими) речовиною(ами) референтного лікарського засобу, а також питання, пов'язані з біодоступністю та біоеквівалентністю, де це застосовне до генеричного лікарського засобу;

гібридом до референтного лікарського засобу. Ця коротка довідка повинна містити відомості про лікарський засіб: якісний та кількісний склад діючих речовин, лікарська форма; сила дії; терапевтичні показання, шлях введення, за необхідності - порівняно з референтним лікарським засобом, а також питання, пов'язані з біодоступністю та біоеквівалентністю, де це застосовне до гібридного лікарського засобу.

У розділі 1.5.2 модуля 1 надається таблиця "Огляд вибору референтного препарату". Вибраний референтний лікарський засіб повинен бути, перш за все, лікарським засобом з доведеною безпекою та ефективністю, що зареєстрований на підставі повного досьє.

Усі інші вимоги модуля 1 ЗТД застосовуються до генеричних та гібридних лікарських засобів.

Якщо певна інформація відсутня, заявник у відповідному розділі надає обґрунтування того, чому відсутність даної інформації у реєстраційному досьє вважається прийнятною.

Модуль 2

Модуль 2 реєстраційного досьє містить: загальне резюме з якості, огляди доклінічних та клінічних даних. Може бути надано резюме доклінічних та клінічних даних, але це резюме є обов'язковим у разі, якщо у документації представлено дані щодо проведених нових додаткових досліджень.

Для цих лікарських засобів доклінічні/клінічні огляди/резюме включають такі елементи:

обґрунтування того, що лікарський засіб є генериком;

короткий опис домішок, наявних у партіях діючої речовини, а також у готовому лікарському засобі (і, за можливості, продуктів розпаду, що виникають при зберіганні), який передбачається використовувати як лікарський засіб, призначений для випуску, разом з оцінкою цих домішок;

оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до Керівництва ЄМА з дослідження біоеквівалентності CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1 або настанови СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014;

опубліковану літературу щодо діючої речовини та лікарського засобу. Для цього можна використовувати резюме статей з наукових журналів щодо експертної оцінки;

кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, розглядається у доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтверджується опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями. При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в офіційно затвердженій інформації для застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу обґрунтовуються результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях;

у разі відмінностей у діючій речовині надаються додаткові дані, які доводять еквівалентність характеристик безпеки та ефективності різних солей, ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини, якщо стверджується, що лікарський засіб є генериком.

Модуль 3

Заявник подає повний модуль 3, як зазначено у загальних вимогах до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД).

Модулі 4 та 5

Заявник подає модулі 4 та 5, як зазначено у загальних вимогах до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД), з урахуванням такого:

для генериків не надаються результати власних токсикологічних та фармакологічних випробувань або клінічних досліджень. Результати досліджень біоеквівалентності генериків/гібридів включаються у розділ 5.2.1 модуля 5. Додаткові дані з метою демонстрації еквівалентності профілю безпека-ефективність різних солей, складних ефірів, простих ефірів, ізомерів, сумішей ізомерів, комплексів або похідних діючої речовини референтного лікарського засобу надаються відповідно до структури досьє у форматі ЗТД;

для гібридних лікарських засобів надаються результати відповідних доклінічних досліджень та клінічних випробувань.

При реєстрації генериків, гібридів та при змінах, що потребують нової реєстрації, додаткові дані подаються у випадках:

а) різних солей/ефірів, комплексів/похідних діючої речовини (з тим самим активним компонентом молекули).

Надаються докази того, що не відбулося жодних змін у фармакокінетиці активного компонента молекули, фармакодинаміці та/або токсичності, які могли б змінити профіль безпека-ефективність (в іншому випадку розглядається нова діюча речовина);

б) іншого шляху введення/лікарської форми (для парентеральних лікарських форм внутрішньоартеріальний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний шляхи введення є різними шляхами введення):

новий шлях введення;

нова лікарська форма (той самий шлях введення).

Надаються клінічні дані (безпека-ефективність), фармакокінетичні, доклінічні (наприклад, місцевоподразнююча дія) залежно від наявних відмінностей;

в) різної сили дії при тому самому шляху введення/лікарській формі та нозології.

Надаються дані з дослідження біодоступності;

г) супербіодоступності лікарського засобу: ті самі інтервали між дозами, але зменшена доза, призначена для досягнення тих самих концентрацій у плазмі/крові як функція від часу.

Достатньо надати результати дослідження біодоступності (розділ 5 Керівництва ЄМА з дослідження біоеквівалентності CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1 або настанови СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014);

ґ) діючі речовини в іншому співвідношенні/іншій нозології або коли одна або більше призначені для модифікованого вивільнення.

Надаються результати порівняльних клінічних досліджень існуючих та нових співвідношень/режимів дозування, у тому числі дослідження біодоступності;

3) подібний біологічний лікарський засіб (біосиміляр)

Коли біологічний лікарський засіб, подібний до референтного біологічного препарату, не відповідає умовам, викладеним у визначенні генеричного лікарського засобу, надаються результати відповідних доклінічних досліджень та/або клінічних випробувань.

Тип та кількість додаткових даних, які необхідно надати, повинні відповідати критеріям, зазначеним у відповідних детальних Керівництвах ЄМА або настановах МОЗ щодо біосимілярів.

Для біосиміляру після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу застосовується такий підхід:

інформація, що подається, не обмежується модулями 1 - 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних, інших неклінічних та відповідних клінічних даних) визначаються у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами, викладеними у Керівництвах ЄМА або настановах МОЗ щодо біосимілярів;

у зв'язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може бути потрібним проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, враховуючи специфічну характеристику кожного конкретного лікарського засобу.

Основні принципи, яких слід дотримуватися, зазначено в Керівництвах ЄМА або настановах МОЗ, розроблених для певного типу біотехнологічних продуктів.

У разі якщо зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпека біосиміляру повинні підтверджуватися або, якщо необхідно, доводитися окремо для кожного із заявлених показань.

Надається підтвердження реєстрації/початку процедури реєстрації біосиміляру у країнах, регуляторні органи яких застосовують високі стандарти, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ (це не стосується власних розробок вітчизняних виробників).

Реєстраційне досьє на біосиміляр відповідає загальним вимогам до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі ЗТД) з урахуванням наведеного нижче.

Модуль 1

У розділі 1.5.2 модуля 1 надається коротка довідка (обсягом до 5 сторінок), у якій підсумовані усі підстави та докази, використані для демонстрації того, що лікарський засіб є подібним біологічним лікарським засобом - біосиміляром.

Ця довідка містить детальну інформацію про подібний біологічний лікарський засіб, його активну речовину, вихідну сировину та виробничий процес. Також включається інформація про усі відмінності біосиміляру щодо відповідних характеристик референтного препарату та описуються будь-які інші зміни, внесені виробником під час розробки, які можуть впливати на порівнянність препарату.

Описується порівнянність біосиміляру з референтним препаратом щодо якості, безпеки та ефективності та вказується референтний препарат, що використовувався у розробці з якості, безпеки та ефективності.

У розділі 1.5.2 модуля 1 надається таблиця "Огляд вибору референтного препарату для досліджень порівнянності". Вибраний референтний лікарський засіб, з яким досліджується порівнянність біосиміляру, повинен бути лікарським засобом, що вперше у світі зареєстрований на підставі повного досьє (інноваційний препарат). Повинно використовуватися єдине джерело референтного препарату для усіх досліджень порівнянності, переважно зареєстрований у країні зі строгою регуляторною системою. Якщо використовується референтний препарат з іншої країни, необхідна додаткова інформація (наприклад, підтримка холодового ланцюга при транспортуванні тощо).

Для біосимілярів необхідно надати План управління ризиками.

Усі інші вимоги модуля 1 застосовуються до біосимілярів.

Якщо певна інформація відсутня, у відповідному розділі обґрунтовується, чому відсутність даної інформації у реєстраційному досьє вважається прийнятною.

Модуль 2

Модуль 2 містить: загальне резюме з якості, огляди доклінічних та клінічних даних. Надається резюме доклінічних та клінічних даних, якщо у документації представлено дані щодо нових додаткових досліджень.

Питання, що стосуються порівнянності біосиміляру та референтного препарату, зазначаються в окремих розділах резюме доклінічних та клінічних даних шляхом посилання на відповідні розділи реєстраційного досьє, що містять дані досліджень порівнянності.

Модуль 3

Заявник подає повний модуль 3, як це вимагається для реєстраційного досьє у форматі ЗТД.

Крім того, додатково до повного модуля 3 надаються дані досліджень порівнянності біосиміляру та референтного препарату, проведених відповідно до положень Керівництва ЄМА з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять протеїни, отримані шляхом біотехнологій, як активні речовини: питання якості (EMEA/CНMP/BWP/247713/2012) або настанови СТ-Н МОЗУ 42-8.0:2013. Дані порівняння біосиміляру з референтним препаратом є додатковим елементом загальних вимог до досьє з якості та розглядаються окремо від даних, представлених у модулі 3. Зазначається ця інформація у модулі 3.2.R (Regional Information) реєстраційного досьє у форматі ЗТД.

Модулі 4 та 5

Для біосимілярів надаються результати доклінічних досліджень та клінічних випробувань відповідно до структури ЗТД.

Дослідження безпеки та ефективності біосимілярів проводяться згідно з вимогами, викладеними у відповідних Керівництвах ЄМА або настановах МОЗ щодо біосимілярів.

Загальні та специфічні підходи до проведення порівняльних досліджень для певної фармакотерапевтичної групи біотехнологічних продуктів викладені у наукових Керівництвах ЄМА. Якщо для продуктів певної фармакотерапевтичної групи відповідне Керівництво ЄМА відсутнє, заявник звертається за науковою консультацією до МОЗ та Центру.

1.4. Лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням

Лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням - це лікарський засіб, для якого заявник може довести, що діюча(і) речовина(и) лікарського засобу з добре вивченими у рамках Європейського союзу (далі - ЄС) та/або України терапевтичними властивостями принаймні протягом 10 років мала(и) визнану ефективність та прийнятний рівень безпеки у будь-яких лікарських формах. У такому випадку результати доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які містяться у модулях 4 та 5 реєстраційного досьє, замінюють відповідними даними опублікованої наукової літератури (загальнодоступна інформація).

Для підтвердження добре вивченого медичного застосування слід застосовувати такі правила:

а) фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:

час, протягом якого використовується діюча речовина у медичній практиці у будь-якій лікарській формі;

кількісні аспекти застосування діючої речовини, враховуючи міру її застосування у медичній практиці, міру застосування у географічному аспекті;

ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (відображений в опублікованих наукових джерелах);

узгодженість наукових оцінок;

ступінь, у якому застосування речовини контролюється з боку фармаконагляду або за допомогою інших методів.

Для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин застосовуються різні періоди часу. У кожному випадку період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування, не може бути меншим за 10 років з моменту першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу у будь-яких лікарських формах;

б) документація, надана заявником, повинна включати всі аспекти оцінки безпеки та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури з урахуванням до- і післяреєстраційних досліджень та опублікованої наукової літератури стосовно отриманого досвіду застосування у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, у порівняльних епідеміологічних дослідженнях. Надаються усі матеріали, як позитивні, так і негативні. Для визначення "добре вивченого медичного застосування" бібліографічне посилання на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, є вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації;