Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"

7.5 Замовник зобов'язаний гарантувати, що вся вироблена продукція і матеріали, поставлені йому виконавцем, відповідають своїм специфікаціям, або що продукція була дозволена для випуску Уповноваженою особою.

Виконавець

7.6 Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником. Виробництво за контрактом може брати на себе тільки виробник, який є власником ліцензії на виробництво.

7.7 Виконавець повинен гарантувати, що вся поставлена йому продукція або матеріали, придатні для передбаченої мети.

7.8 Виконавець не повинен передавати третій стороні ніякі роботи, доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якою третьою стороною повинні гарантувати, що інформація про виробництво й випробування надається таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.

7.9 Виконавець повинен утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно вплинути на якість продукції, виробленої і/або проаналізованої для замовника.

Контракт

7.10 Між замовником і виконавцем має бути укладений контракт, в якому слід визначити їхні взаємні зобов'язання по відношенню до виробництва і контролю продукції. Потрібно, щоб технічні аспекти контракту складали компетентні особи, які мають відповідні знання фармацевтичної технології, аналітичної хімії та належної виробничої практики. Всі домовленості щодо виробництва та аналізу мають відповідати реєстраційному досьє та мають бути погоджені обома сторонами.

7.11 У контракті має бути визначено, яким чином Уповноважена особа, яка видає дозвіл на випуск серії для продажу, гарантує, що кожна серія була вироблена і перевірена згідно з вимогами реєстраційного досьє.

7.12 У контракті має бути чітко описано, хто є відповідальним за закупівлю сировини та матеріалів, за проведення випробувань та видачу дозволу на використання сировини та матеріалів, за ведення технологічного процесу і контроль якості, включаючи контроль у процесі виробництва, і хто відповідає за відбір проб і аналіз. У разі проведення аналізу за контрактом у договорі необхідно визначити, зобов'язаний або не зобов'язаний виконавець відбирати проби в приміщеннях виробника.

7.13 Протоколи виробництва, аналізів і дистрибуції, а також контрольні зразки мають зберігатися у замовника або мають бути для нього доступні. Всі протоколи, що відносяться до оцінки якості продукції, у випадку рекламації або можливого дефекту мають бути доступні замовнику і зазначені в його методиках відкликання дефектної продукції.

7.14 У контракті необхідно передбачити, що замовник має право інспектувати технічні засоби виконавця.

7.15 У разі аналізу за контрактом виконавець підлягає інспектуванню з боку компетентного уповноваженого органу.

Принцип

Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції мають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов'язково має бути створена система, яка в разі необхідності дозволяє швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:

a) лікарський препарат є шкідливим при звичайних умовах його застосування; або

b) терапевтична ефективність є недостатньою; або

c) співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згідно з умовами реєстрації; або

d) якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє; або

e) контроль лікарського препарату і/або його інгредієнтів, а також контроль проміжних стадій виробничого процесу не був проведений або не були виконані деякі інші вимоги чи зобов'язання щодо умов видачі ліцензії на виробництво.

Компетентні уповноважені органи можуть обмежити заборону розповсюдження лікарського засобу або його вилучення з продажу тільки тими серіями, що є предметом розгляду.

Рекламації

8.1 Необхідно призначити особу, яка є відповідальною за роботу з рекламаціями і за вибір вживаних заходів; у підпорядкуванні цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.

8.2 Повинні бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно вжити в тих випадках, коли отримана рекламація щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

8.3 Будь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, має бути запротокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні такого роду проблем.

8.4 Якщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь одній серії, то обов'язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділити дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.

8.5 Усі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серій.

8.6 Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо, відкликання реалізованої продукції.

8.7 Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була рекламація наслідком фальсифікації.

8.8 Компетентні уповноважені органи мають бути поінформовані, якщо виробник планує дії, які є наслідком можливого порушення правил виробництва, псування продукції, виявлення фальсифікованої продукції або інших серйозних проблем, пов'язаних із якістю продукції.

Відкликання

8.9 Необхідно призначити особу, відповідальну за здійснення і координацію відкликань, у підпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю всіх аспектів відкликань. Ця відповідальна особа, як правило, має бути незалежна від організації збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то остання обов'язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.

8.10 З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідності актуалізуються.

8.11 Необхідно, щоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й у будь-який час.

8.12 Якщо продукцію мають намір відкликати у зв'язку з наявним або передбачуваним дефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентні уповноважені органи всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.

8.13 Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи (осіб), відповідальної(их) за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію (із зазначенням адреси, номерів телефону і/або факсу, що працюють цілодобово, номерів серії та кількості поставленої продукції), включаючи тих, що пов'язані з експортом продукції та постачанням зразків лікарських засобів.

8.14 Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні аж до прийняття рішення про подальші дії з нею.

8.15 Має бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання і виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

8.16 Регулярно слід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.

Принцип

9.1 Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосуються персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та щодо відкликань, а також діяльність з самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

9.2 Самоінспекцію повинно(і) проводити незалежно й докладно призначена(і) компетентна(і) особа(и) із числа співробітників компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.

Настанова з належної виробничої практики активних фармацевтичних інгредієнтів була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 до Настанови з GMP ЄС як свідчення прийняття у ЄС документу ICH Q7A. Вона застосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах. Стаття 46(f) Директиви 2001/83/EC із поправками, внесеними Директивою 2004/27/EC, містить нові обов'язки власників торгових ліцензій використовувати як вихідну сировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належної виробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належної виробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні правила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бути основою детальних правил для створення частини 2 Настанови з GMP ЄС.

1.1 Мета

Призначення правил, викладених у частини 2, пов'язано з наданням керівних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві діючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї настанови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти діючих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.

У частині 2 цієї настанови під терміном "виробництво" розуміють усі операції щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. Положення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати, якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповідних додатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями, які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.

Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праці персоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навколишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випадку, є безпосереднім обов'язком виробника та регламентується у інших областях законодавства.

Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстрації або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентних уповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/подання заявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстраційних посвідчень/ліцензій на виробництво. Усі зобов'язання, що містяться в реєстраційних документах, мають бути виконані.

1.2 Пояснення щодо сфери застосування

Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин, що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона застосовується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, що безпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стерильних діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієї настанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правил GMP(*), викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку 1 до неї.

Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму, оскільки вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві 2002/98/EC та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, що одержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини. Правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакованні "ангро" (bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихідних діючих речовин, що є об'єктом будь яких обмежень, описаних у додатках до цієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додаткові правила щодо певних видів діючих речовин. Додатки у подальшому будуть переглянуті, але поки що, тільки до того часу, як буде завершений перегляд, виробники можуть обирати чи користуватися частиною 1 щодо основних вимог та відповідними додатками для препаратів, що входять до сфери дії цих додатків, чи вже застосовувати частину 2.

Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство України не вимагає їх обов'язкового дотримання(*).

"Вихідна сировина для виробництва діючої речовини" - це вихідна сировина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготовлення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру діючої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бути товаром - речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одного чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна сировина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.

Виробнику слід розробити та в документальній формі обґрунтувати визначення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Для процесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес "вихідної сировини для виробництва діючої речовини". Для інших процесів (наприклад, ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обґрунтування слід розробляти для кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодо моменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробництва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідні правила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що впливають на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробником певної стадії, що підлягає валідації, не обов'язково означає, що ця стадія є критичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило, слід застосовувати стосовно тих стадій, які в таблиці 1 виділено сірим кольором. Це не означає, що слід виконувати всі наведені в таблиці 1 стадії. Жорсткість правил GMP при виробництві діючої речовини слід підвищувати по мірі просування процесу від початкових стадій виробництва до завершальних стадій, очищення та пакування. Обробку діючих речовин за допомогою фізичних методів, таких, як гранулювання, нанесення покриття або фізичних методів зміни розмірів часток (наприклад, здрібнення, мікронізація) слід проводити відповідно до вимог частини 2 цієї настанови. Частина 2 цієї настанови з GMP не застосовується до стадій, що передують введенню речовин, визначених як "вихідна сировина для виробництва діючої речовини".

У контексті частини 2 цієї настанови часто використовуваний термін "активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ)" ("Active Pharmaceutical Ingredient (API)"), який слід розглядати як взаємозамінний із терміном "діюча речовина" ("Active Substance"). Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу "Терміни та визначення понять", слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять", отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків.

2.1 Принципи

2.10 Забезпечення якості має бути обов'язком усіх осіб, зайнятих у виробництві.

2.11 Кожний виробник повинен розробити, документально оформити та впровадити ефективну систему управління якістю при активній участі керівного та відповідного виробничого персоналу.

2.12 Система управління якістю повинна охоплювати організаційну структуру, процедури, процеси та ресурси, а також діяльність, необхідну для забезпечення впевненості в тому, що АФІ відповідатиме вимогам відповідних специфікацій щодо якості та чистоти. Слід визначити й оформити документально всі види діяльності, що стосуються якості.

2.13 Необхідно мати незалежний(і) від виробничого відділу відділ (відділи) якості, який(і) виконує(ють) функції як забезпечення якості, так і контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від розмірів і структури організації.

2.14 Необхідно точно визначити осіб, уповноважених видавати дозвіл на випуск проміжної продукції та АФІ.

2.15 На всі види діяльності, що стосуються якості, під час їх виконання слід вести протоколи.

2.16 Будь-яке відхилення від встановлених процедур слід документувати та обґрунтовувати. Необхідно проводити розслідування критичних відхилень, а також документувати це розслідування і зроблені висновки.

2.17 Матеріали не можуть бути дозволені до випуску чи використання до отримання задовільного висновку за результатами оцінки, проведеної відділом (відділами) якості, якщо на підприємстві не існує відповідних систем, що дозволяють таке використання (наприклад, випуск у статусі карантину, як описано в п. 10.20 частини 2, або використання сировини чи проміжної продукції, що чекають завершення процедури оцінки).

2.18 Мають бути процедури своєчасного сповіщення відповідальних керівних осіб про інспекції уповноважених органів, серйозні недоліки щодо дотримання правил GMP, дефекти продукції та вживання відповідних заходів (наприклад, про рекламації стосовно якості, відкликання, дії уповноважених органів і т.ін.).

2.19 Щоб зробити досягнення мети якості реальним, має бути всебічно розроблена та коректно впроваджена система якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиком для якості.

2.2 Управління ризиком для якості

2.20 Управління ризиком для якості є систематичним процесом для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості діючої речовини. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспективно.

2.21 Система управління ризиком для якості має гарантувати, що

- оцінювання ризику для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу та, врешті-решт, пов'язана із захистом пацієнта через зв'язок із користувачем діючої речовини;

- рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиком для якості є відповідним рівню ризику.

Приклади процесів та застосування управління ризиком для якості можна також знайти в додатку 20 до цієї настанови.

2.3 Обов'язки відділу (відділів) якості

2.30 Відділ (відділи) якості має (мають) бути залучений(і) до вирішення всіх питань, що стосуються якості.

2.31 Відділ (відділи) якості має (мають) перевіряти та схвалювати всі відповідні документи, пов'язані з якістю.

2.32 Основні обов'язки незалежного(их) відділу (відділів) якості не підлягають передачі іншим службам. Ці обов'язки мають бути наведені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):

3 Перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій процесу перед видачею дозволу на випуск АФІ для дистрибуції.

4 Забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення.

5 Затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій.

6 Затвердження всіх процедур, що можуть впливати на якість проміжної продукції чи АФІ.

7 Забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).

8 Затвердження виробників за контрактом проміжної продукції та АФІ.

9 Затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ.

10 Перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації.

11 Забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов'язаних із якістю.

12 Забезпечення використання ефективних систем технічного обслуговування та калібрування критичного обладнання.

13 Забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів.

14 Забезпечення наявності даних про стабільність для підтвердження встановлюваних дат проведення повторних випробувань або закінчення термінів придатності, а також умов зберігання АФІ і/або проміжної продукції в тих випадках, коли це доцільно.

15 Проведення перевірок якості продукції (згідно з вказівками, наведеними в п. 2.5 частини 2 цієї настанови).

2.4 Обов'язки щодо виробничої діяльності

Обов'язки щодо виробничої діяльності мають бути представлені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):

1 Підготовка, перевірка, затвердження та розподіл інструкцій з виробництва проміжної продукції чи АФІ відповідно до письмових методик.

2 Виготовлення АФІ та, за необхідності, проміжної продукції відповідно до заздалегідь затверджених інструкцій.

3 Перевірка всіх протоколів виробництва серій і забезпечення їх заповнення та підписання.

4 Забезпечення обов'язкового складання повідомлень про всі відхилення від технологічного процесу та проведення їх оцінки, а також розслідування всіх критичних відхилень і протоколювання отриманих висновків.

5 Забезпечення чистоти виробничих технічних засобів і, за необхідності, їх дезинфекції.

6 Забезпечення виконання необхідних калібрувань, а також ведення і зберігання протоколів.

7 Забезпечення обслуговування приміщень і обладнання, а також ведення і зберігання протоколів.

8 Забезпечення перевірки і затвердження протоколів валідації та звітів.

9 Оцінка запропонованих змін щодо продукції, процесу чи обладнання.

10 Забезпечення кваліфікації нових і, за необхідності, модернізованих технічних засобів та обладнання.

2.5 Внутрішні аудити (самоінспекція)

2.50 Для підтвердження відповідності принципам GMP щодо АФІ необхідно регулярно проводити внутрішні аудити згідно із затвердженим графіком.

2.6 Перевірка якості продукції

2.60 Необхідно проводити регулярні перевірки якості АФІ з метою підтвердження постійності процесу. Подібні перевірки, як правило, слід проводити і документувати щорічно; вони мають включати щонайменше наступне:

- огляд критичних етапів контролю в процесі виробництва та критичних результатів випробувань АФІ;

- огляд усіх серій, що не відповідають затвердженим специфікаціям;

- огляд усіх критичних відхилень або невідповідностей і пов'язаних із ними розслідувань;

- огляд будь-яких змін, внесених у процеси або аналітичні методи;

- огляд результатів виконання програми контролю стабільності;

- огляд усіх повернень, рекламацій і відкликань, пов'язаних з якістю;

3.1 Кваліфікація персоналу

3.10 Необхідно, щоб була достатня кількість персоналу, який має відповідну освіту, підготовку і/або практичний досвід для здійснення виробництва проміжної продукції та АФІ, а також нагляду за їх виробництвом.

3.11 Обов'язки всього персоналу, зайнятого у виробництві проміжної продукції та АФІ, мають бути точно визначені та викладені в письмовій формі.

3.12 Необхідно регулярно проводити навчання персоналу силами кваліфікованих фахівців, зокрема, з питань, пов'язаних із конкретними операціями, що виконуються співробітником, а також із вимогами GMP, що стосуються функціональних обов'язків співробітника. Слід вести протоколи навчання та періодично його оцінювати.

3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу

3.20 Персонал повинен дотримуватися санітарних норм і не мати шкідливих звичок.

3.21 Персонал повинен носити чистий і придатний для роботи одяг, який при необхідності слід міняти. Щоб захистити проміжну продукцію і АФІ від контамінації, слід використовувати за необхідності додатковий захисний одяг, що закриває голову, обличчя, руки та кисті рук.

3.22 Персонал повинен уникати безпосереднього контакту з проміжною продукцією чи АФІ.

3.23 Курити, пити, жувати, вживати їжу та зберігати харчові продукти допускається лише в спеціально призначених зонах, відокремлених від виробничих зон.

3.24 При наявності у співробітників інфекційних захворювань або відкритих ушкоджень на незахищених ділянках поверхні тіла, їх слід звільнити від участі в роботі, оскільки при цьому якість АФІ зазнає ризику. Будь-яку особу з явними ознаками захворювання або відкритими ушкодженнями шкіри (за результатами медичного обстеження або спостереження) слід звільнити від робіт, при виконанні яких стан її здоров'я може несприятливо вплинути на якість АФІ, доти, доки її стан не поліпшиться, або кваліфікований медичний персонал не встановить, що участь співробітника у виробництві не буде піддавати ризику безпеку чи якість АФІ.

3.3 Консультанти

3.30 Консультанти, які надають рекомендації з виробництва та контролю проміжної продукції чи АФІ, повинні мати достатній рівень освіти, підготовки, практичний досвід чи будь-яке їх поєднання для того, щоб консультувати з питань, для вирішення яких їх запросили.

3.31 Необхідно вести протоколи із зазначенням імені, адреси та кваліфікації консультантів, а також типу послуг, що надаються ними.

4.1 Проектування і будівництво

4.10 Будівлі та приміщення, що використовуються при виробництві проміжної продукції та АФІ, слід розташовувати, проектувати і споруджувати таким чином, щоб забезпечити можливість їх очищення, обслуговування та функціонування відповідно до типу і стадії виробництва. Приміщення слід проектувати таким чином, щоб звести до мінімуму можливу контамінацію. Якщо встановлені специфікації щодо мікробіологічних показників проміжної продукції чи АФІ, приміщення слід проектувати таким чином, щоб обмежити ризик небажаної мікробіологічної контамінації.

4.11 Будівлі та приміщення мають бути достатньо просторими для правильного розташування обладнання та матеріалів, щоб запобігти переплутуванню і контамінації.

4.12 Якщо обладнання (наприклад, закриті чи ізольовані системи) забезпечує надійний захист матеріалу, то воно може бути розташоване поза приміщенням.

4.13 Переміщення матеріалів і пересування персоналу в будівлі та приміщеннях має бути передбачене таким чином, щоб запобігти переплутуванню чи контамінації.

4.14 Слід визначити конкретні зони або інші системи контролю для наступних видів діяльності:

- відбір проб проміжної продукції та АФІ;

- зберігання відбракованих матеріалів до звільнення від них (наприклад, повернення, повторної обробки або знищення);

- технологічні операції;

- операції з пакування і маркування;

- лабораторні роботи.

4.15 Необхідно передбачити наявність адекватних і чистих приміщень для обладнання гігієнічних і туалетних кімнат. У таких приміщеннях має бути гаряча та холодна вода, мило чи миючий засіб, повітряні сушарки чи одноразові рушники. Приміщення для миття і туалетні кімнати мають бути відокремлені від виробничих зон, але легкодоступні. За необхідності слід забезпечити наявність приміщень для душових і/або роздягалень.

4.16 Лабораторні зони/роботи слід, як правило, відокремлювати від виробничих зон. Деякі лабораторні зони, зокрема зони, що використовуються для контролю в процесі виробництва, можна розміщувати у виробничих зонах за умови, що операції технологічного процесу не впливають несприятливо на точність лабораторних вимірювань, а лабораторні роботи не впливають несприятливо на технологічний процес, проміжну продукцію чи АФІ.

4.2 Системи постачання

4.20 Усі системи постачання, що можуть вплинути на якість продукції (наприклад, пара, гази, стиснуте повітря, а також системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), мають пройти кваліфікацію; їх слід відповідним чином контролювати та вживати заходів, якщо перевищені допустимі межі. Мають бути наявні креслення цих систем постачання.

4.21 За необхідності мають бути наявні відповідні системи вентиляції та фільтрації повітря, а також витяжні пристрої. Ці системи мають бути спроектовані та сконструйовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації та перехресної контамінації; вони також мають бути забезпечені обладнанням для контролю тиску повітря, наявності мікроорганізмів (якщо це необхідно), запиленості, вологості й температури, якщо це потрібно для цієї стадії виробництва. Особливу увагу слід приділити зонам, в яких АФІ зазнають впливу навколишнього середовища.

4.22 Якщо повітря рециркулює у виробничих зонах, необхідно вжити заходів для контролю ризику контамінації та перехресної контамінації.

4.23 Стаціонарний трубопровід слід належним чином ідентифікувати. Це можна зробити за допомогою позначення окремих трубопроводів, відповідної документації, систем комп'ютерного контролю або іншими способами. Труби слід розташовувати таким чином, щоб уникнути ризику контамінації проміжної продукції чи АФІ.

4.24 Стоки повинні мати адекватні розміри і бути забезпечені системою повітряного затвора або, якщо це необхідно, пристроєм для запобігання зворотному потоку.

4.3 Вода

4.30 Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачуваного призначення.

4.31 Якщо немає інших зазначень, вода, що використовується в технологічному процесі, має як мінімум відповідати вимогам настанови ВООЗ з якості питної води(*).

4.32 Якщо норми для питної води недостатні для забезпечення якості АФІ і необхідні суворіші специфікації хімічної та мікробіологічної якості води, слід встановити відповідні специфікації щодо фізичних/хімічних властивостей, загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і/або ендотоксинів.

4.33 Якщо виробник піддає воду, що використовується у виробництві, спеціальній обробці для досягнення певної якості, то процес обробки має пройти валідацію; його слід контролювати з урахуванням відповідних меж.

4.34 Якщо виробник нестерильного АФІ має намір використати свою продукцію для подальшого виробництва стерильного лікарського препарату або стверджує, що його продукція придатна для отримання стерильного лікарського препарату, то воду, що використовується на останніх стадіях виділення та очищення, слід піддавати моніторингу і контролювати щодо загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і ендотоксинів.

4.4 Локалізація

4.40 Виготовлення сенсибілізуючих речовин, таких, як пеніциліни або цефалоспорини, слід здійснювати в спеціально призначених для цього виробничих зонах, які можуть включати приміщення, обладнання для обробки повітря і технологічне обладнання.

4.41 Спеціально призначені виробничі зони мають бути передбачені також для речовин з інфікуючими властивостями, з високою фармакологічною активністю або токсичністю (наприклад, певні стероїди або цитотоксичні протипухлинні засоби) за винятком тих випадків, коли встановлені та здійснюються валідовані процедури інактивації і/або очищення.

4.42 Слід розробити і запровадити відповідні заходи для запобігання перехресній контамінації з боку персоналу, матеріалів і т.ін., що переміщуються з однієї спеціалізованої зони в іншу.

4.43 Будь-які технологічні операції (включаючи зважування, здрібнення або пакування) із високотоксичними нефармацевтичними речовинами, такими, як гербіциди і пестициди, не слід проводити в тих же будівлях і/або на тому ж обладнанні, які використовують для виготовлення АФІ. Роботу з такими високотоксичними нефармацевтичними речовинами та їх зберігання слід здійснювати окремо від АФІ.

4.5 Освітлення

4.50 У всіх зонах має бути забезпечене відповідне освітлення для того, щоб проводити очищення, технічне обслуговування та належне виконання операцій.

4.6 Стічні води і відходи

4.60 Стічні води, відходи та інше сміття (наприклад, тверді, рідкі й газоподібні побічні продукти виробництва) всередині та поза будівлями, а також на безпосередньо прилеглій території слід видаляти своєчасно, забезпечуючи безпеку і дотримуючись санітарно-гігієнічних норм. Контейнери для сміття і/або стічні труби мають бути чітко ідентифіковані.

4.7 Санітарна обробка та технічне обслуговування

4.70 Будівлі, що використовуються при виробництві проміжної продукції та АФІ, слід належним чином обслуговувати, ремонтувати й утримувати в чистоті.

4.71 Слід розробити письмові методики, в яких зазначити осіб, відповідальних за санітарію, навести графіки проведення очищення, перелік методів, обладнання і матеріалів, що використовуються при очищенні будівель і приміщень.

4.72 За необхідності слід також розробити письмові методики з використання відповідних родентицидів, інсектицидів, фунгіцидів, фумігантів і засобів для очищення та санітарної обробки, щоб уникнути контамінації обладнання, сировини, пакувальних і маркувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.

5.1 Проектування та конструкція

5.10 Обладнання, що використовується при виробництві проміжної продукції та АФІ, має бути належним чином спроектоване, мати відповідні розміри і розташовуватися відповідно до свого призначення і таким чином, щоб персонал міг здійснювати очищення, санітарну обробку (за необхідності) і технічне обслуговування.

5.11 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, які контактують із сировиною, проміжною продукцією чи АФІ, не змінювали якість проміжної продукції та АФІ понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях.

5.12 Технологічне обладнання слід використовувати лише в межах встановленого при його кваліфікації робочого діапазону.

5.13 Основне обладнання (наприклад, реактори, ємності для зберігання) і стаціонарні технологічні лінії, що використовуються під час виготовлення проміжної продукції чи АФІ, слід відповідним чином ідентифікувати.

5.14 Будь-які речовини, необхідні для функціонування обладнання, такі, як мастила, рідини для нагрівання або холодагенти, мають не контактувати з проміжною продукцією чи АФІ, щоб не змінювати їх якість понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях. Слід провести оцінку будь-яких відхилень від цього правила, щоб пересвідчитися у відсутності небажаного впливу, який міг би спричинити непридатність матеріалу для використання. При можливості слід використовувати мастила і масла харчової якості.

5.15 При можливості слід використовувати закрите обладнання або обладнання, що герметично закривається. Якщо використовується відкрите обладнання або його відкривають, необхідно вжити застережних заходів, щоб звести до мінімуму ризик контамінації.

5.16 Необхідно зберігати комплект креслень обладнання, що використовується, а також критичних установок (наприклад, оснащення обладнання приладами і системами постачання).

5.2 Технічне обслуговування і очищення обладнання

5.20 Слід встановити графіки й процедури (із призначенням відповідальних осіб) проведення профілактичного технічного обслуговування обладнання.

5.21 Необхідно розробити письмові методики очищення обладнання і подальшого отримання дозволу на його використання при виробництві проміжної продукції та АФІ. Процедури очищення мають бути описані досить детально, щоб оператори могли проводити очищення обладнання будь-якого типу відтворюваним та ефективним способом. Ці методики мають включати:

- призначення особи, відповідальної за очищення обладнання;

- графіки очищення, включаючи (за необхідності) графіки санітарної обробки;

- повний опис методів і матеріалів, включаючи розведення миючих засобів, що використовуються для очищення обладнання;

- інструкції з розбирання і збирання кожної (за необхідності) одиниці обладнання для забезпечення належного очищення;

- інструкції з видалення або затушовування маркування попередньої серії;

- інструкції із захисту чистого обладнання від контамінації перед його використанням;

- інспектування обладнання щодо чистоти безпосередньо перед використанням, якщо це практично можливо;

- встановлення (за необхідності) максимального проміжку часу між завершенням процесу й очищенням обладнання.

5.22 Обладнання і приладдя слід очищати, зберігати і при необхідності піддавати санітарній обробці або стерилізувати для запобігання контамінації або перенесенню матеріалу, які можуть змінити якість проміжної продукції та АФІ понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях.

5.23 Якщо обладнання призначене для безперервного технологічного процесу або для виробництва на основі принципу проведення кампаній послідовних серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІ, очищення обладнання слід проводити через певні проміжки часу, щоб уникнути накопичення і перенесення забруднювальних речовин (наприклад, продуктів розкладу або недопустимої кількості мікроорганізмів).

5.24 Неспеціалізоване обладнання в проміжках між виготовленням різних речовин слід очищати, щоб уникнути перехресної контамінації.

5.25 Слід встановити й обґрунтувати критерії прийнятності щодо залишків, а також вибору процедур очищення та миючих засобів.

5.26 Обладнання має бути чітко ідентифіковане щодо його вмісту і статусу чистоти за допомогою відповідних засобів.

5.3 Калібрування

5.30 Прилади для зважування, апаратура для регулювання і контролю, а також вимірювальне та випробувальне обладнання, яке є критичним для забезпечення якості проміжної продукції чи АФІ, слід калібрувати відповідно до письмових методик і встановленого графіка.

5.31 Калібрування обладнання слід проводити з використанням стандартів, порівнянних із сертифікованими стандартами, якщо такі є.

5.32 Необхідно вести протоколи таких калібрувань.

5.33 Слід знати і мати можливість перевірити поточний стан критичного обладнання щодо калібрування.

5.34 Не слід використовувати прилади, що не відповідають калібрувальним критеріям.

5.35 Причини відхилення від затверджених стандартів калібрування для критичних приладів необхідно розслідувати, щоб визначити можливість їх впливу на якість проміжної продукції та АФІ, вироблених із використанням цього обладнання після його останнього успішного калібрування.

5.4 Комп'ютеризовані системи

5.40 Комп'ютеризовані системи, що відносяться до GMP, підлягають валідації. Глибина і масштаб валідації залежать від різноманітності, складності та критичності застосування комп'ютерів.

5.41 Належні кваліфікація монтажу та кваліфікація функціонування мають продемонструвати придатність комп'ютерного обладнання та програмного забезпечення для виконання поставлених завдань.

5.42 Наявне в продажу програмне забезпечення, яке було кваліфіковане, не вимагає проведення випробувань того ж рівня. Якщо існуюча система не пройшла валідацію під час установки, за наявності відповідної документації можна провести ретроспективну валідацію.

5.43 Необхідно, щоб комп'ютеризовані системи мали достатній рівень контролю для запобігання несанкціонованому доступу або зміні даних. Слід передбачити можливість контролю для запобігання помилкам у даних (наприклад, система вимикається і дані не зберігаються). Слід вести протокол, що містить інформацію про будь-які зміни даних, про попереднє введення даних, про особу, яка внесла зміну, а також про дату і час внесення зміни.

5.44 Необхідно мати письмові методики щодо експлуатації та технічного обслуговування комп'ютеризованих систем.

5.45 Якщо критичні дані вводять вручну, слід передбачити додаткову перевірку точності їх введення. Це може зробити другий оператор або сама система.

5.46 Інциденти, пов'язані з комп'ютеризованими системами, які можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ, на достовірність записів або результатів випробувань, слід протоколювати і розслідувати.

5.47 Зміни в комп'ютеризованих системах слід здійснювати відповідно до методик внесення змін, офіційно їх санкціонувати, документувати і випробовувати. Слід зберігати протоколи всіх змін, включаючи модифікацію та удосконалення комп'ютерного обладнання, програмного забезпечення та інших критичних компонентів системи. Ці протоколи повинні бути доказом того, що система підтримується у валідованому стані.

5.48 Якщо збій або поломка системи призводить до постійної втрати записів, слід передбачити систему дублювання інформації. У всіх комп'ютеризованих системах мають бути передбачені засоби, що забезпечують захист даних.