Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"

3.2.3 Роботи з ремонту та технічного обслуговування не мають впливати на якість медичних газів.

3.2.4 Слід уникати наповнення немедичними газами в зонах і на обладнанні, призначених для виготовлення медичних газів. Винятки можуть бути припустимі, якщо якість газу, що використовується для немедичних цілей, щонайменше, еквівалентна якості медичного газу, і дотримуються стандарти GMP. Для запобігання контамінації медичного газу має застосовуватися валідований метод, що перешкоджає зворотному потоку газу на лінії, що забезпечує зону наповнення немедичними газами.

3.2.5 Резервуари для зберігання та мобільні резервуари для доставки мають бути призначені для одного газу певної якості. Проте зріджені медичні гази і аналогічний немедичний газ можна зберігати чи транспортувати в одних і тих же резервуарах за умови, що якість останнього, щонайменше, еквівалентна якості медичного газу.

4.1 Дані, включені в протоколи для кожної серії наповнених балонів, мають забезпечувати можливість дослідити важливі аспекти відповідних стадій наповнення для кожного балона. У відповідних випадках протоколи серії мають включати:

- назву продукції;

- дату і час операцій з наповнення;

- посилання на установку, що використовується для наповнення;

- посилання на обладнання, що застосовується;

- назву газу або кожного з газів, що входять у суміш, і посилання на специфікацію;

- виконані операції, що передують наповненню (див. п. 5.3.7 цього додатка);

- кількість балонів до і після наповнення та їх об'єм;

- прізвище особи, що проводила операцію наповнення;

- ініціали операторів кожного важливого етапу (очищення лінії, приймання балонів, випорожнення балонів і т.ін.);

- основні параметри, необхідні для гарантії правильного наповнення за стандартних умов;

- результати випробувань для контролю якості та, якщо обладнання для випробувань калібрують перед кожним випробуванням, посилання на специфікацію для газу та результати перевірки калібрування;

- результати відповідних перевірок з метою пересвідчитися в наповненні контейнерів;

- зразок-етикетки з номером серії;

- докладні дані про будь-які проблеми чи незвичайні випадки та підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення;

- дату та підпис контролера, відповідального за операцію наповнення, що свідчить про його згоду.

5.1 Усі критичні етапи різних виробничих процесів підлягають валідації

5.2 Виготовлення нерозфасованої продукції

5.2.1 Нерозфасовані гази, призначені для медичного застосування, можуть бути вироблені за допомогою хімічного синтезу чи отримані з природних джерел, за необхідності, з подальшим очищенням (наприклад, в установці для розподілу повітря). Такі гази слід розглядати як активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) або як нерозфасований лікарський засіб залежно від рішення національного компетентного уповноваженого органу.

5.2.2 У відповідних випадках необхідно мати документацію, в якій визначені чистота, інші компоненти та можливі домішки, які можуть бути присутні у вихідному газі та на стадіях очищення, якщо доречно. Мають бути наявні схеми виробничого процесу для кожного окремого процесу.

5.2.3 Усі етапи розподілу й очищення мають бути сплановані таким чином, щоб робота була максимально ефективною. Наприклад, домішки, які можуть негативно впливати на етап очищення, слід видаляти до початку цього етапу.

5.2.4 Стадії розподілу й очищення слід валідувати щодо ефективності та контролювати відповідно до результатів валідації. За необхідності, контроль у процесі виробництва має включати безперервний аналіз. На підставі результатів контролю та валідації слід здійснювати технічне обслуговування обладнання та заміну його витратних компонентів, наприклад, фільтрів для очищення.

5.2.5 У відповідних випадках слід документувати граничні значення температур процесу; при цьому виробничий контроль має включати вимірювання температури.

5.2.6 Комп'ютерні системи, що використовуються для управління процесами чи їх контролю, мають бути валідовані.

5.2.7 Визначення серії у разі безперервного процесу має бути задокументоване та зіставлене з аналізом нерозфасованого газу.

5.2.8 Виготовлення газу слід постійно контролювати щодо його якості та вмісту домішок.

5.2.9 Якщо вода, що використовується для охолодження під час компресії повітря, контактує з медичним газом, то слід контролювати її мікробіологічну якість.

5.2.10 Усі операції з переміщення зріджених газів із місця первинного. зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, для запобігання будь-якій контамінації слід здійснювати відповідно до письмових методик. Трубопровід, по якому переміщується газ, має бути обладнаний зворотним клапаном або іншим відповідним пристосуванням. Особливу увагу слід приділити очищенню гнучких з'єднувальних елементів і шлангів, а також місць з'єднання.

5.2.11 Поставки газу можна додавати в резервуари для зберігання такого ж нерозфасованого газу з попереднього постачання. При цьому результати аналізу проби мають підтвердити, що якість поставленого газу є прийнятною. Така проба може бути відібрана з:

- поставленого газу перед додаванням поставки; або

- резервуара з нерозфасованим газом після додавання та змішування.

5.2.12. Нерозфасовані гази, призначені для медичного застосування, слід визначити як серію, проконтролювати згідно з відповідними фармакопейними монографіями і потім дозволити наповнення.

5.3 Наповнення та маркування

5.3.1 Для наповнення медичними газами має бути визначена серія.

5.3.2 Контейнери для медичних газів мають відповідати встановленим технічним специфікаціям. Вихідні отвори вентиля після наповнення мають бути опломбовані для контролю першого розкриття. Для забезпечення адекватного захисту від контамінації бажано, щоб балони були забезпечені вентилями утримування мінімального тиску.

5.3.3 Трубопровід для наповнення медичними газами, як і балони, має бути спеціально призначений для одного медичного газу чи для конкретної суміші газів (див. також п. 3.2.2 цього додатка). Необхідно мати систему, що забезпечує від стеження балонів і вентилів.

5.3.4 Очищати і продувати обладнання для наповнення та трубопроводи. слід відповідно до письмових методик. Це особливо важливо після технічного обслуговування чи порушення цілості системи. Лінію необхідно перевірити на відсутність контамінантів перед видачею дозволу на її використання. Слід вести та зберігати протоколи.

5.3.5 Балони на підприємстві слід візуально контролювати в таких випадках:

- якщо вони нові;

- у зв'язку з випробуванням гідростатичним тиском або еквівалентним випробуванням.

Після установки вентиля його слід тримати в закритому положенні для запобігання будь-якій контамінації ззовні.

5.3.6 Перевірки, здійснювані перед наповненням, мають включати:

- перевірку для визначення залишкового тиску (>3 до 5 бар) з метою підтвердження того, що балон не порожній;

- при відсутності в балонах залишкового тиску їх слід відокремити від інших балонів для виконання додаткових заходів з метою підтвердження того, що немає контамінації водою чи іншими забруднювальними речовинами. Це може бути очищення із застосуванням валідованих методів або візуальний контроль, залежно від того, що обґрунтовано;

- перевірку, яка засвідчує, що всі етикетки, які ідентифікують серію, та інші етикетки в разі їх пошкодження видалені;

- візуальний контроль зовнішнього вигляду кожного вентиля і контейнера на наявність ум'ятин, пропіків від дугового зварювання, сколів, інших пошкоджень і забруднень маслами чи мастилами. Очищення, випробування та технічне обслуговування балонів слід проводити належним чином;

- перевірку кожного з'єднання балона чи кріогенної посудини з вентилем, щоб визначити, що їх тип призначений для даного медичного газу;

- перевірку "коду дати випробування" балона, яка засвідчує, що випробування гідростатичним тиском або еквівалентне випробування проведене та все ще дійсне відповідно до національних і міжнародних вимог;

- перевірку, що засвідчує наявність на кожному контейнері колірного коду згідно з відповідним стандартом.

5.3.7 Балони, що були повернені для повторного наповнення в них газу, мають бути дуже ретельно підготовлені, щоб звести до мінімуму ризик контамінації. Для стиснутих газів максимальне теоретичне значення вмісту домішки 500 ppm (об'єм/об'єм) має бути отримане при тиску наповнення 200 бар (та еквівалентні значення для інших величин тиску наповнення).

Балони можуть бути підготовлені таким чином:

- будь-який газ, що залишився в балонах, необхідно видалити за допомогою відкачування з кожного контейнера (до абсолютного тиску 150 мілібар), або

- за допомогою скиду тиску в кожному контейнері з подальшим прочищенням за допомогою валідованих методів (часткове створення надмірного тиску, щонайменше, 7 бар, і потім його скидання).

Для балонів, обладнаних клапанами залишкового (позитивного) тиску, досить однієї відкачки під вакуумом до 150 мілібар, якщо тиск є позитивним. В іншому разі слід провести повний аналіз газу, що залишився, в кожному окремому контейнері.

5.3.8 Необхідно провести відповідні перевірки, які підтверджують, що контейнери наповнені. Одним із показників того, що контейнер наповнений належним чином, може бути відчуття тепла при легкому дотику до нього під час наповнення.

5.3.9 Кожний балон повинен бути маркований і мати колірний код. Номер серії і/або дата наповнення, а також дата закінчення терміну придатності можуть бути зазначені на окремій етикетці.

6.1 Вода, що використовується для випробування гідростатичним тиском, за якістю має відповідати, щонайменше, питній воді та зазнавати рутинного контролю щодо мікробіологічної чистоти.

6.2 Кожний медичний газ слід випробовувати згідно з його специфікаціями і при відповідності їм видавати дозвіл на випуск. Додатково кожний медичний газ слід випробовувати на відповідність усім фармакопейним вимогам з частотою, достатньою для гарантії постійного дотримання цих вимог.

6.3 Поставка нерозфасованого газу має бути дозволена для наповнення (див. п. 5.2.12 цього додатка).

6.4 Якщо по трубопроводу, призначеному для одночасного наповнення у декілька балонів, полається лише один медичний газ, то при кожній зміні балонів на трубопроводі, слід проводити випробування газу, щонайменше, з одного балона від кожного наповнюючого трубопровода на ідентичність, кількісний вміст і, за необхідності, на вміст води.

6.5 У разі послідовного наповнення одним медичним газом кожного балона за допомогою окремої операції вміст щонайменше одного балона при кожному безперервному циклі наповнення має бути перевірений на ідентичність і кількісний вміст. Прикладом безперервного циклу наповнення є одна виробнича зміна з одним і тим же персоналом, обладнанням і серією нерозфасованого газу.

6.6 Якщо готують суміш медичних газів шляхом змішування в балоні двох або більше різних газів з одного й того ж трубопровода, то вміст щонайменше одного балона при кожному циклі наповнення слід випробовувати на ідентичність і кількісний вміст усіх компонентів газової суміші і за необхідності на вміст води, а також на правильність співвідношення газів у суміші. Якщо балони заповнюють окремо, то кожний балон слід випробовувати на ідентичність і кількісний вміст усіх компонентів газової суміші, і щонайменше, один балон із кожного безперервного циклу наповнення слід випробовувати на правильність співвідношення газів у суміші.

6.7 Якщо гази змішують на лінії перед наповненням (наприклад, змішування закису азоту та кисню), то потрібно здійснювати постійний аналіз суміші, яку фасують.

6.8 Якщо балон наповнюють не одним газом, то в процесі наповнення необхідно забезпечити правильне змішування газів у кожному балоні та повну однорідність суміші.

6.9 Кожний наповнений балон перед опломбуванням для контролю першого розкриття має пройти випробування на витік із використанням відповідного методу. Якщо проводять відбір проб і випробування, перевірку на витік слід виконувати після їх здійснення.

6.10 Якщо кріогенним газом наповнюють кріогенні посудини для постачання споживачам, то вміст кожної посудини слід випробувати на ідентичність і кількісний вміст.

6.11 Не має потреби відбирати проби з кріогенних посудин після їх наповнення, якщо вони зберігаються у споживачів і перезаповнюються на місці з пересувних цистерн, за умови, що компанія, яка здійснює наповнення, надає сертифікат аналізу проби, відібраної з автоцистерни. Кріогенні посудини, що зберігаються у споживачів, слід періодично випробовувати для підтвердження відповідності їх вмісту фармакопейним вимогам.

6.12 Якщо не встановлено інакше, зберігати зразки не потрібно.

7.1 Наповнені балони необхідно тримати в карантині до видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск.

7.2 Газові балони слід зберігати під навісом і оберігати від впливу екстремальних температур. Для збереження чистот балонів до моменту їх використання необхідно, щоб зони зберігання були чистими, сухими, добре провітрювалися; в цих зонах не має бути горючих матеріалів.

7.3 Порядок зберігання має передбачати окреме зберігання балонів із різними газами, повних і порожніх балонів, а також забезпечувати оборотність складського запасу на підставі правила "першим надійшов - першим виданий".

7.4 Газові балони під час транспортування мають бути захищені від несприятливих погодних умов. Для газових сумішей, в яких при заморожуванні відбувається розподіл фаз, слід дотримуватися особливих умов зберігання і транспортування.

Контроль вихідної сировини, зберігання та обробка набувають особливого значення при виробництві лікарських засобів рослинного походження у зв'язку з їх непростим складом та змінним характером.

"Вихідною сировиною" при виробництві лікарського засобу рослинного походження(*) може бути лікарська рослина, рослинна субстанція (рослинна сировина(*) або рослинний препарат(1). Рослинна сировина має бути належної якості, а дані, що це підтверджують, мають бути надані виробнику рослинного препарату/лікарського засобу рослинного походження. Для забезпечення постійної якості рослинної сировини може знадобитися більш детальна інформація щодо виробництва сільськогосподарської продукції. Відбір насіння, умови культивування та збирання врожаю є важливими аспектами якості рослинної сировини та можуть впливати на постійність готового препарату. У документі HMPC "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin" ("Настанова з належної практики вирощування та збирання вихідної сировини рослинного походження") надані рекомендації щодо відповідної системи забезпечення якості з питань належної практики вирощування та збирання.

- Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.

Цей додаток застосовний до вихідних матеріалів рослинного походження: лікарських рослин, рослинних субстанцій (рослинної сировини) або рослинних препаратів.

Примітка. В ЄС цей додаток вводять в дію з 1 вересня 2009 р.

1 Рослинні субстанції (рослинну сировину) слід зберігати в окремих зонах. Зона зберігання має бути обладнана таким чином, щоб забезпечити захист від проникнення комах або тварин, особливо гризунів. Необхідно вжити ефективних заходів щодо запобігання поширенню будь-яких таких тварин та мікроорганізмів, що потрапили разом із рослинною сировиною, щодо запобігання ферментації та росту плісняви, а також перехресній контамінації. Слід використовувати різні закриті зони для карантину рослинної сировини, що надходить, та дозволеної (затвердженої) рослинної сировини.

2 Зона зберігання має бути добре вентильованою; контейнери слід розміщати таким чином, щоб забезпечити вільну циркуляцію повітря.

3 Особливу увагу слід приділяти чистоті й належному обслуговуванню зон зберігання, особливо там, де утворюється пил.

4 Для зберігання рослинних субстанцій (рослинної сировини) та рослинних препаратів можуть бути потрібні особливі умови щодо вологості, температури і захисту від світла; такі умови необхідно забезпечувати і контролювати.

5 Для полегшення очищення і попередження перехресної контамінації під час відбору проб, зважування, змішування та операцій з обробки рослинної сировини та рослинних препаратів, коли може утворюватися пил, необхідні особливі запобіжні заходи, наприклад, вилучення пилу, використання спеціально. призначених приміщень тощо.

6 Обладнання, фільтрувальні матеріали тощо, які використовують у виробничому процесі, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання будь-якому виділенню або небажаній абсорбції субстанції, що можуть вплинути на продукцію.

7 Виробники лікарських засобів рослинного походження мають гарантувати, що вони використовують тільки такі вихідні матеріали рослинного походження, які вироблено відповідно до GMP і реєстраційного досьє. Слід мати в наявності вичерпну документацію стосовно аудитів постачальників вихідних матеріалів рослинного походження, проведених або самим виробником лікарського засобу рослинного походження, або за його дорученням. "Аудиторський слід" стосовно діючих речовин є основоположним для якості вихідних матеріалів. Виробник має гарантувати, що постачальники рослинної сировини/препарату працюють відповідно до належної практики вирощування і збирання.

8 Щоб задовольняти вимогам, встановленим у частині 1 (розділ 4) цієї настанови, специфікації на рослинну сировину/препарати мають містити:

- наукову назву рослини відповідно до бінарної системи (рід, види, підвиди/різновиди, а також автор (наприклад, Linnaeus)); за необхідності також слід надати іншу інформацію, що має відношення до справи, таку як назва сорту та хемотип;

- докладні дані про походження рослини (країна або регіон зростання чи культивування, час збору, методики збору, ймовірно використовувані пестициди, можливе радіоактивне забруднення та ін.);

- відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;

- інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;

- опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;

- відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи при необхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, то необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікації у розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;

- методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, включаючи афлатоксини, інші мікотоксини та інвазію паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;

- методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;

- методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;

Будь-яку проведену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії слід документувати. Необхідно мати в розпорядженні специфікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості про процес і випробування, а також межі залишкової контамінації.

9 В технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, такі, як очищення, сушіння, здрібнювання і просіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.

10 Зокрема, мають бути письмові інструкції та протоколи, які гарантують, що кожний контейнер з рослинною сировиною перевірений з метою виявлення будь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів, таких як шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок та ін., або потерухи та ознак гниття.

11 У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методики очищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням як дозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.

12 Що стосується виробництва рослинних препаратів, то інструкції мають місити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.

13 Беручи до уваги той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина за природою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати з особливою старанністю персонал, який володіє особливими навиками. Кожну серію слід ідентифікувати за документацією саме на цю серію.

15 Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або лікарських засобів рослинного походження для того, щоб уміти проводити випробування по ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії, неоднорідність поставленої сировини тощо.

Відбір проб є важливою операцією, при якій відбирається лише невелика частина серії. Обґрунтовані висновки щодо всієї серії не можуть ґрунтуватися на випробуваннях, проведених на нерепрезентативних пробах. Таким чином, правильний відбір проб є невід'ємною частиною системи забезпечення якості.

Примітка. Відбір проб розглядається в розділі 6 частини 1 цієї настанови (див. пп. 6.11-6.14). Цей додаток містить додаткові вимоги щодо відбору проб вихідної сировини та пакувальних матеріалів.

1 Персонал, який проводить відбір проб, повинен пройти початкове навчання та в подальшому регулярно навчатися дисциплінам, що мають відношення до правильного відбору проб. Таке навчання має включати:

- плани відбору проб;

- письмові методики з відбору проб;

- технічні прийоми та обладнання для відбору проб;

- ризик перехресної контамінації;

- застережні заходи щодо нестабільних і/або стерильних речовин;

- важливість візуального огляду зовнішнього вигляду матеріалів, тари й етикеток;

- важливість протоколювання будь-яких непередбачених або незвичайних обставин.

2 Ідентичність усієї серії вихідної сировини, як правило, може бути гарантована лише тоді, коли окремі проби були відібрані з усіх ємностей, і випробування на ідентичність проведене для кожної проби. Допускається відбирати проби лише з частини ємностей, якщо розроблена методика, яка пройшла валідацію і гарантує, що жодна ємність із вихідною сировиною не була неправильно маркована.

3 При такій валідації слід враховувати принаймні наступні аспекти:

- характер і статус виробника і постачальника, а також їх розуміння вимог GMP у фармацевтичній промисловості;

- систему забезпечення якості виробника вихідної сировини;

- умови виробництва, при яких вихідну сировину виготовляють і контролюють;

- природу вихідної сировини і лікарських засобів, для виробництва яких її буде використано.

При такій системі методика, що пройшла валідацію і звільняє від проведення випробувань для ідентифікації вихідної сировини в кожній ємності, яка надходить, може бути прийнята для:

- вихідної сировини, що надходить від одного виробника або з одного заводу;

- вихідної сировини, що надходить безпосередньо від виробника або в ємності, запечатаній виробником, якщо є впевненість у її достовірності, та якщо проводяться регулярні аудити системи забезпечення якості виробника покупцем (виробником лікарського засобу) або офіційно акредитованим органом.

Така методика не може задовільно пройти валідацію і бути прийнята для:

- вихідної сировини, що постачається посередниками, такими як брокери, коли виробник невідомий або не піддається аудиту;

- вихідної сировини, що використовується для виготовлення парентеральних лікарських засобів.

4 Якість серії вихідної сировини може бути оцінена при відборі й випробуванні репрезентативної проби. З цією метою можуть бути використані проби, відібрані для ідентифікаційних випробувань. Кількість проб, відібраних для приготування репрезентативної проби, має бути визначена статистичне і зазначена в плані відбору проб. Кількість окремих проб, що можуть бути змішані для формування складової проби, також має бути визначена з урахуванням природи матеріалу, відомостей про постачальника й однорідності складової проби.

5 У плані відбору проб пакувальних матеріалів має бути враховане принаймні нижчезазначене: отримана кількість, необхідна якість, характер матеріалу (наприклад, первинний пакувальний матеріал і/або друкований пакувальний матеріал), способи виготовлення, а також відомості про систему забезпечення якості виробника пакувальних матеріалів, що ґрунтуються на результатах аудитів. Кількість проб, що відбирають, має бути визначена статистичне і зазначена в плані відбору проб.

1 Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту від контамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони, де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища, як правило, слід ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.

2 Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані та встановлені таким чином, щоб їх легко було очищати і при необхідності піддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхідно звести до мінімуму "мертві" зони або дільниці, у яких могли б накопичуватися залишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.

3 По можливості, слід уникати використання скляної апаратури. Частини обладнання, що контактують із продукцією, як правило, мають бути виготовлені з високоякісної неіржавіючої сталі.

4 Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти. При обслуговуванні систем водопостачання необхідно виявляти обережність для запобігання ризику розмноження мікроорганізмів. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, що пройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.

5 Якість матеріалів, отриманих у ємностях ангро, необхідно перевіряти перед тим, як вони будуть уміщені в ємності для зберігання.

6 При транспортуванні матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.

7 Матеріали (картон, дерев'яні стружки та ін.), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не повинні знаходитися в зонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.

8 Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. Для гарантування збереження однорідності особлива ретельність необхідна на початку та у кінці процесу фасування, а також після перерв у роботі.

9 Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасують, а готову продукцію негайно не пакують, то слід встановити максимальні терміни й умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись.

Виробництво аерозольних препаратів під тиском із дозуючими клапанами, що призначені для інгаляцій, вимагає особливої уваги через специфічний характер цієї лікарської форми. Його необхідно здійснювати за умов, що зводять до мінімуму контамінацію мікроорганізмами і частками. Дуже важливо також забезпечити якість деталей клапана, а для суспензій - однорідність.

1 На сьогодні існують два поширені методи виробництва і наповнення, а саме:

a) система подвійного наповнення (наповнення під тиском). Діючу речовину суспендують у пропеленті з високою температурою кипіння, дозу суспензії подають у контейнер, вставляють та затискують клапан і через шток клапана вводять пропелент із низькою температурою кипіння для отримання готового препарату. При цьому підтримують достатньо низьку температуру суспензії діючої речовини в пропеленті для зниження втрат за рахунок випаровування;

b) процес однократного наповнення (холодне наповнення). Діючу речовину суспендують у суміші пропелентів і тримають суспензію під тиском або при низькій температурі, або одночасно під тиском і при низькій температурі. Потім дозують суспензію у контейнер в один прийом.

2 По можливості, виробництво і наповнення слід здійснювати в закритій системі.

3 Зона, у якій продукція або чисті компоненти можуть зазнавати впливу навколишнього середовища, має постачатися відфільтрованим повітрям і відповідати вимогам до навколишнього середовища принаймні класу D, входити в зону слід через повітряні шлюзи.

4 Дозуючі клапани для аерозолів мають складнішу конструкцію, ніж більшість предметів паковання, що використовують у фармацевтичному виробництві. Це має бути враховано у специфікаціях на них, а також при відборі проб і випробуваннях. Особливе значення має проведення аудиту системи забезпечення якості виробника клапанів.

5 Всі рідини (наприклад, рідкі або зріджені під тиском газоподібні пропеленти) мають бути профільтровані для вилучення часток розміром більше 0,2 мкм. Якщо це можливо, бажана додаткова фільтрація безпосередньо перед наповненням.

6 Контейнери і клапани необхідно очищати за методикою, що пройшла валідацію, відповідає призначенню препарату і забезпечує відсутність будь-якої контамінації, такої як забруднення виробничими допоміжними матеріалами (наприклад, мастильними речовинами) або надмірна мікробіологічна контамінація. Після очищення клапани слід зберігати в чистих закритих ємностях; крім того, необхідно вжити застережних заходів, які запобігають контамінації під час подальшої роботи, наприклад, при відборі проб. Необхідно, щоб контейнери надходили на лінію наповнення в чистому вигляді, або їх слід очищати на лінії безпосередньо перед наповненням.

7 Необхідно вжити заходів, що забезпечують однорідність суспензії в момент дозування протягом усього процесу наповнення.

8 Якщо використовується процес подвійного наповнення, то для досягнення правильного складу необхідно забезпечити, щоб обидві дози мали точну масу. Для цієї мети, як правило, бажано проводити 100% контроль маси на кожному з етапів.

9 Контроль після наповнення має гарантувати відсутність витоків при закритому клапані. Будь-яке випробування на витік слід здійснювати таким чином, щоб уникнути мікробної контамінації або залишкової вологи.

Впровадження комп'ютеризованих систем у системи виробництва, включаючи зберігання, дистрибуцію та контроль якості, не відміняє необхідності дотримуватися відповідних принципів, викладених в інших розділах і додатках цієї настанови. Якщо комп'ютеризована система замінює ручну операцію, це не повинно призводити до зниження якості продукції або впливати на забезпечення якості. Необхідно взяти до уваги ризик вилучення деяких елементів попередньої системи, який може виникнути в результаті скорочення залучених операторів.

1 Важливо забезпечити тісну співпрацю між керівним персоналом і співробітниками, які працюють із комп'ютерними системами. Особи, які обіймають відповідальні посади, мають пройти відповідне навчання (у сфері їхньої відповідальності) управлінню і користуванню системами, в яких використовуються комп'ютери. При цьому слід забезпечити, щоб для консультацій з питань проектування, валідації, установки і роботи комп'ютеризованої системи використовувалася відповідна експертна оцінка.

2 Масштаб необхідної валідації має залежати від кількості чинників,. включаючи призначення встановлюваної системи, тип валідації (перспективна або ретроспективна), а також, чи були введені нові елементи. Валідацію необхідно розглядати як частину повного життєвого циклу комп'ютерної системи. Цей цикл включає етапи планування, специфікування, програмування, випробовування, настроювання, документування, експлуатації, контролю та модифікації.

3 Розміщувати обладнання необхідно у відповідних умовах, де сторонні фактори не можуть впливати на систему.

4 Необхідно скласти і постійно актуалізувати докладний опис системи (включаючи при необхідності схеми). У ньому мають бути описані принципи, цілі, заходи безпеки і сфера застосування системи, визначальні особливості тієї галузі, де використовується комп'ютер, а також взаємодія цієї системи з іншими системами і процедурами.

5 Програмне забезпечення є критичним компонентом комп'ютеризованої системи. Користувач такого програмного забезпечення зобов'язаний вжити всіх необхідних заходів, які гарантують відповідність створеного програмного забезпечення системі забезпечення якості.

6 У разі необхідності система має включати вбудовані програми перевірки правильності даних, які вводяться та обробляються.

7 Перед введенням у дію системи, що використовує комп'ютер, необхідно її старанно випробувати і підтвердити, що вона здатна досягати бажаних результатів. Якщо при цьому відбувається заміна ручної системи, то необхідно, щоб обидві системи (ручна і комп'ютеризована) тимчасово працювали паралельно як частина проведення цих випробувань і валідації.

8 Дані можуть вводити або виправляти лише особи, уповноважені це робити. Відповідні методи захисту від несанкціонованого введення даних включають використання ключів, карток допуску, персональних кодів і обмежений доступ до комп'ютерних терміналів. Мають бути визначені методики щодо надання, анулювання і зміни повноважень вводити і змінювати дані, включаючи зміну персональних паролів. Також мають бути встановлені системи, що дозволяють реєструвати спроби доступу неуповноважених на це осіб.

9 Коли критичні дані вводять вручну (наприклад, маса і номер серії інгредієнта під час приготування і розподілу), необхідна додаткова перевірка правильності зробленого запису. Ця перевірка має бути здійснена іншим оператором або електронними засобами, які пройшли валідацію.

10 Система має реєструвати особи операторів, які вводять або підтверджують критичні дані. Повноваження змінювати введені дані повинно мати обмежене коло конкретних осіб. Будь-яку зміну введення критичних даних Необхідно санкціонувати і протоколювати, вказуючи причини зміни. Слід приділяти увагу створенню в системі можливості повної реєстрації всіх введень і змін ("перевірка сліду").

11 Зміни в систему або в комп'ютерну програму можна вносити лише відповідно до встановленої методики, що має передбачати проведення валідації, перевірки, затвердження і внесення змін. Такі зміни слід вносити лише за погодженням з особою, відповідальною за частину системи, в яку вносять зміни; зміни необхідно протоколювати. Кожна істотна модифікація має пройти валідацію.

12 Для проведення аудиту якості має бути можливим отримання чітких видрукуваних копій даних, що зберігаються в електронній пам'яті.

13 Дані необхідно захищати фізичними або електронними засобами від навмисного або випадкового ушкодження відповідно до п. 4.9 частини 1 цієї настанови. Дані, які зберігаються, слід перевіряти на доступність, збереження і правильність. Якщо планується внесення змін у комп'ютерне устаткування або програми, то необхідно здійснити вищезазначені перевірки з частотою, що відповідає ділянці зберігання, яка використовується.

14 Дані необхідно захищати шляхом створення запасних копій через постійні інтервали часу. Запасні копії даних слід зберігати в окремому і безпечному місці так довго, як це необхідно.

15 У наявності мають бути адекватні альтернативні пристрої для систем, які необхідні для роботи у разі поломки. Час, необхідний для приведення в дію альтернативних пристроїв, має залежати від можливої терміновості їх використання при виникненні такої потреби. Так, наприклад, інформація, необхідна для ефективного відкликання, має бути отримана одразу.

16 Необхідно встановити методики, яких слід дотримуватися у разі збою чи поломки системи; ці методики мають пройти валідацію. Виявлення будь-яких ушкоджень і дії щодо їх усунення слід протоколювати.

17 Необхідно розробити методику запису й аналізу помилок, а також проведення можливих коригувальних дій.

18 Коли для забезпечення комп'ютерного обслуговування залучаються сторонні організації, необхідно мати офіційну угоду, яка включає чітке формулювання обов'язків цієї сторонньої організації (див. розділ 7 частини 1 цієї настанови).

19 Якщо видача дозволів на випуск серій для продажу або постачання здійснюється з використанням комп'ютеризованої системи, то система має дозволяти лише Уповноваженій особі видавати дозволи на випуск серій, а також чітко ідентифікувати й записувати особу, яка видала дозволи на випуск серій.