Керівний (ключовий) персонал
2.5 Вище керівництво має призначити керівний (ключовий) персонал, до якого належать керівник виробництва і керівник відділу контролю якості; крім того, якщо керівник виробництва та/або керівник відділу контролю якості не несуть передбачені у п. 2.6 обов'язки, то для цього має бути призначена відповідна кількість Уповноважених осіб (як мінімум, одна). Як правило, ключовий персонал має працювати у режимі повного робочого дня. Керівники виробництва та відділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного. У великих організаціях може виникнути необхідність передати іншим співробітникам окремі функції, зазначені у п. 2.6 і 2.7. Крім того, залежно від розміру та організаційної структури компанії має бути призначений окремий керівник відділу забезпечення якості або відділу якості. Якщо є така посада, як правило, деякі обов'язки, описані у пунктах 2.6 , 2.7 та 2.8, будуть спільними із керівником відділу контролю якості, керівником виробництва та вищим керівництвом; через це слід приділити увагу тому, щоб були визначені їх функції, обов'язки та повноваження.
2.6 Уповноважена особа має такі службові обов'язки-1:
__________
-1 В ЄС обов'язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/EC.
а) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна вироблена в Україні серія лікарських засобів виготовлена та проконтрольована відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє-2;
__________
-2 Відповідно до статті 51 (параграф 1) Директиви 2001/83/ЕС серії лікарських препаратів, що зазнали такого контролю у державі ЄС, можуть бути звільнені від такого контролю у разі розміщення на ринку іншої держави ЄС у супроводі протоколів контролю, підписаних Уповноваженою особою.
b) якщо лікарські препарати надходять з інших країн, незалежно від того, чи були вони вироблені в Україні, Уповноважена особа має гарантувати, що кожна серія пройшла в Україні повний якісний аналіз, а також кількісний аналіз, як мінімум, діючих речових, а також, що всі випробування або перевірки, необхідні для підтвердження якості лікарських препаратів відповідають вимогам реєстраційного досьє. Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентному документі, передбаченому для цієї мети, як були проведені операції, а також засвідчити перед видачею всякого дозволу на випуск, що кожна серія продукції вироблена та/або перевірена відповідно до умов, зазначених в пп. 2.6(а) і 2.6(b).
Уповноважена особа може бути звільнена від обов’язків щодо проведення такого контролю тільки в окремих випадках, передбачених чинним законодавством України (зокрема, при імпорті лікарських препаратів із іншої країни та наявності відповідної міжнародної угоди України з країною-експортером щодо заходів стосовно дотримання виробником лікарських препаратів стандартів GMP, що еквівалентні правилам цієї настанови, та проведення в країні-експортері контролю відповідно до умов, зазначених в першому абзаці п. 2.6(b)-N.-1
__________
-1 Положення, що наведено іншим шрифтом та позначено літерою , гармонізовано з пунктом 2 статті 51 Директиви 2001/83/ЕС.
Особи, які є відповідальними за виконання таких обов'язків, мають відповідати кваліфікаційним вимогам згідно з чинним законодавством України-2; для виконання своїх обов'язків вони повинні постійно і безперервно знаходитися у розпорядженні власника ліцензії на виробництво.
__________
-2 В ЄС кваліфікаційні вимоги до уповноваженої особи викладено у статті 49 Директиви 2001/83/EC.
Обов'язки Уповноваженої особи можуть бути передані тільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам).
Положення щодо ролі Уповноваженої особи в ЄС ретельно викладені у довідковому-N додатку 16 до цієї настанови.
2.7 Керівник виробничого відділу, як правило, має такі обов'язки:
і) забезпечувати виробництво і зберігання продукції згідно з затвердженою документацією для досягнення необхідної якості;
іі) затверджувати інструкції, що стосуються виробничих операцій, і забезпечувати їх суворе виконання;
ііі) забезпечувати оцінювання і підписання виробничих документів уповноваженим на це персоналом;
іv) забезпечувати кваліфікацію та технічне обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;
v) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vi) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних потреб.
2.8 Керівник відділу контролю якості, як правило, має такі обов'язки:
і) схвалювати або відхиляти (відбраковувати), як він вважає за необхідне, вихідну сировину, пакувальні матеріали, а також проміжну, нерозфасовану і готову продукцію;
іі) забезпечувати проведення всіх необхідних випробувань та оцінювання відповідних протоколів;
ііі) затверджувати специфікації, інструкції з відбору проб, методи випробування та інші методики з контролю якості;
іv) затверджувати кандидатури аналітиків, які залучаються до роботи за контрактом, і здійснювати за ними нагляд;
v) забезпечувати кваліфікацію та технічне обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;
vі) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vіі) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних потреб.
Інші обов'язки персоналу відділу контролю якості узагальнені в розділі 6 частини 1 цієї настанови.
2.9 Керівники виробничого відділу і відділу контролю якості, а також керівник відділу забезпечення якості або відділу якості, як правило, мають деякі загальні або спільно виконувані обов'язки щодо якості, зокрема, стосовно розробки, ефективного впровадження, моніторингу та підтримання системи управління якістю. Ці обов'язки можуть включати (згідно з національними регуляторними правилами):
i) узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі виправлень;
ii) моніторинг і контроль навколишнього середовища на виробництві;
iii) нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;
iv) валідація процесів;
v) навчання;
vi) затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;
vii) затвердження виробників, що виконують роботи за контрактом, а також інших постачальників послуг, пов'язаних з дотриманням вимог GMP (аутсорсингова діяльність), і нагляд за ними;
viii) визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також моніторинг за дотриманням цих умов;
ix) зберігання протоколів;
x) моніторинг дотримання вимог належної виробничої практики;
xi) інспектування, дослідження й відбір проб з метою перевірки чинників, що можуть вплинути на якість продукції;
xii) участь у перевірках з боку керівництва продуктивності процесу, якості продукції та системи управління якістю й сприяння постійному поліпшенню;
xiii) забезпечення своєчасного та ефективного процесу інформування та привертання уваги, щоб розглядати питання якості на відповідних рівнях керівництва.
Навчання
2.10 Виробник повинен забезпечити навчання всього персоналу, обов'язки якого передбачають перебування у виробничих зонах та зонах зберігання або в контрольних лабораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробітників, які здійснюють прибирання), та іншого персоналу, діяльність якого може вплинути на якість продукції.
2.11 Крім основного навчання щодо теорії і практики системи управління якістю та GMP, кожен прийнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов'язків. Потрібно також проводити подальше навчання, періодично оцінюючи його практичну ефективність. Мають бути навчальні програми, затверджені відповідно або керівником виробництва, або керівником відділу контролю якості. Необхідно зберігати протоколи навчання.
2.12 Персонал, який працює в зонах, де контамінація становить небезпеку, наприклад, у чистих зонах або в зонах, де обробляють сильнодіючі, токсичні, інфікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.
2.13 Відвідувачів або співробітників, які не пройшли навчання, як правило, не можна допускати у зони виробництва і контролю якості. Якщо це неминуче, то їх необхідно заздалегідь поінформувати, зокрема щодо гігієнічних вимог до персоналу і використання захисного одягу. За ними потрібен ретельний нагляд.
2.14 Під час навчальних занять слід докладно обговорити фармацевтичну систему якості, а також всі заходи, що можуть поліпшити її розуміння і впровадження.
Гігієнічні вимоги до персоналу
2.15 Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптовані до різних потреб у межах підприємства. Вони мають містити методики, що стосуються здоров'я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Кожен співробітник, обов'язки якого передбачають перебування в зонах виробництва і контролю, повинен розуміти ці методики і суворо їх дотримуватись. Керівний персонал повинен сприяти розвитку програм з гігієни праці, які необхідно широко обговорювати під час навчальних занять.
2.16 При влаштуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечується його інформування про такий стан здоров'я співробітників, який може вплинути на якість продукції. Після першого медичного огляду подальші проводяться періодично-N, а також у тих випадках, коли це необхідно для роботи або здоров'я персоналу.
2.17 Мають бути вжиті заходи, які б гарантували, наскільки це можливо, щоб жоден співробітник з інфекційним захворюванням або відкритими ранами на відкритих ділянках тіла не був зайнятий у виробництві лікарських засобів.
2.18 Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захисний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.
2.19 Має бути заборонено їсти, пити, жувати або палити, а також зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зонах і зонах зберігання. Взагалі, мають бути заборонені будь-які дії, що порушують гігієнічні вимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можуть негативно вплинути на продукцію.
2.20 Слід уникати прямого контакту між руками оператора і відкритою продукцією та будь-якою частиною обладнання, що контактує з продукцією.
2.21 Персонал повинен бути навчений правилам застосування засобів для миття рук.
2.22 Будь-які специфічні вимоги до виробництва особливих груп продукції, наприклад, стерильних препаратів, описані в додатках до цієї настанови.
Консультанти
2.23 Консультанти повинні мати відповідну освіту, професійну підготовку та досвід, або будь-яке їх поєднання, щоб консультувати з тематики, стосовно якої їх залучають.
Слід вести протоколи із зазначенням імені, адреси та кваліфікації таких консультантів, а також виду наданих ними послуг.
3 ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ
Принцип
Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали операціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція повинні звести до мінімуму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.
Приміщення
Загальні вимоги
3.1 Навколишнє середовище приміщень, з огляду на всі заходи для захисту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації матеріалів або продукції.
3.2 Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої небезпеки для якості продукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладних письмових методик.
3.3 Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відповідними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікарські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціонування обладнання.
3.4 Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.
3.5 Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не повинні використовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.
Виробнича зона
3.6 Для виготовлення певних лікарських засобів, таких як речовини, що сильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічні препарати (наприклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки для цього технічні засоби для зведення до мінімуму ризику серйозної небезпеки для здоров'я споживачів унаслідок перехресної контамінації. Виготовлення певної іншої продукції, такої як певні антибіотики, певні гормони, певні цитотоксини, певні сильнодіючі ліки, а також продукції немедичного призначення, не слід здійснювати за допомогою тих самих технічних засобів. Для такої продукції у виняткових випадках може бути застосований принцип виробництва, заснований на проведенні кампаній, за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжиті особливі застережні заходи і проведена необхідна валідація. Забороняється виробництво отрут технічного призначення, таких як пестициди і гербіциди, у приміщеннях, що використовуються для виробництва лікарських засобів.
3.7 Оптимально, щоб планування приміщень було проведене відповідно до логічної послідовності операцій виробничого процесу і необхідних рівнів чистоти.
3.8 Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних лікарських засобів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізувати ризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу при виробництві або контролі, має бути відповідний робочий простір і простір для зберігання в процесі виробництва, що дозволяє упорядковано і логічно розмістити обладнання і матеріали.
3.9 Там, де вихідна сировина і первинні пакувальні матеріали, проміжна або нерозфасована продукція можуть підлягати впливу навколишнього середовища, внутрішні поверхні (стіни, підлога і стеля) повинні бути гладенькими, без щілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і при необхідності дезінфікуватися; від них не повинні відокремлюватися частки.
3.10 Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й інші системи обслуговування повинні бути спроектовані й розташовані таким чином, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. По можливості, доступ до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.
3.11 Стоки повинні бути відповідних розмірів і обладнані для запобігання зворотному потоку. По можливості слід уникати відкритих зливальних жолобів; якщо вони необхідні, то повинні бути неглибокими для полегшення очищення і дезінфекції.
3.12 Виробничі зони слід ефективно вентилювати; в них мають бути засоби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхідно, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведених операцій і зовнішнього навколишнього середовища.
3.13 Зважування вихідної сировини звичайно слід здійснювати в окремій кімнаті, призначеній для цього.
3.14 У тих випадках, коли відбувається утворення пилу (наприклад, під час відбору проб, зважування, змішування і виробничих операцій, пакування сухої продукції), повинні бути проведені спеціальні застережні заходи з метою запобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.
3.15 Приміщення для пакування лікарських засобів повинні бути спеціально спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації.
3.16 Виробничі зони повинні бути добре освітлені особливо там, де проводиться візуальний контроль.
3.17 Контроль у процесі виробництва можна проводити у виробничій зоні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.
Складські зони
3.18 Складські зони повинні бути достатньо місткими, щоб забезпечити упорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сировини і пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбраковані, повернуті або відкликані.
3.19 Складські зони повинні бути спроектовані або пристосовані для забезпечення належних умов зберігання. Зокрема, вони повинні бути чистими і сухими, в них повинна підтримуватися необхідна температура. Якщо потрібні спеціальні умови зберігання (наприклад, температура, вологість), то їх слід забезпечувати, перевіряти і контролювати.
3.20 У місцях приймання і відправлення повинен бути забезпечений захист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання мають бути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, перед складуванням при необхідності можна було очищати.
3.21 Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окремих зонах, то такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволений тільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовується замість фізичного карантину, повинна забезпечувати рівноцінну безпеку.
3.22 Звичайно повинна бути окрема зона для відбору проб вихідної сировини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, то він повинен проводитися таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.
3.23 Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріалів або продукції мають бути передбачені окремі зони.
3.24 Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію слід зберігати в безпечних і захищених зонах.
3.25 Оскільки друковані пакувальні матеріали вважаються критичними для відповідності лікарського засобу, слід приділяти особливу увагу безпечному і надійному зберіганню цих матеріалів.
Зони контролю якості
3.26 Як правило, лабораторії з контролю якості мають бути відокремлені від виробничих зон. Це особливо важливо для лабораторій з контролю біологічних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути також відокремлені одна від одної.
3.27 Контрольні лабораторії мають бути спроектовані таким чином, щоб відповідати операціям, які в них проводяться. Щоб уникнути плутанини і перехресної контамінації вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виділити відповідні і придатні площі для зберігання зразків і протоколів.
3.28 Для чутливих приладів, які вимагають захисту від електричних перешкод, вібрації, вологості й т. ін., можуть використовуватися окремі кімнати.
3.29 У лабораторіях, де працюють зі специфічними субстанціями, такими як біологічні і радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги.
Допоміжні зони
3.30 Кімнати відпочинку та їдальні мають бути відокремлені від інших зон.
3.31 Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і відповідати кількості користувачів. Не допускається, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.
3.32 Майстерні, по можливості, мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини й інструменти зберігаються у виробничій зоні, то їх слід утримувати в передбачених для цього кімнатах або місцях.
3.33 Приміщення, у яких утримуються тварини, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.
Обладнання
3.34 Виробниче обладнання слід проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.
3.35 Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.
3.36 Виробниче обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення слід проводити відповідно до докладних письмових методик; обладнання слід зберігати тільки в чистому і сухому стані.
3.37 Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, слід вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.
3.38 Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.
3.39 Виробниче обладнання не має становити ніякої небезпеки для продукції. Не можна, щоб частини виробничого обладнання, що стикаються з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини в такій мірі, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати, таким чином, будь-яку небезпеку.
3.40 Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні ваги й обладнання для вимірювань із відповідним діапазоном і точністю.
3.41 Засоби вимірювань, ваги, контрольні прилади та пристрої, що записують, через певні проміжки часу слід калібрувати і перевіряти відповідними методами. Необхідно вести і зберігати протоколи таких випробувань.
3.42 Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту; при необхідності повинен бути позначений напрямок потоку.
3.43 Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та при необхідності іншої води (води очищеної, води для ін’єкцій)-N слід піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких докладно викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, що необхідно вжити.
3.44 Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.
4 ДОКУМЕНТАЦІЯ
Принцип
Належна документація становить невід'ємну частину системи забезпечення якості та є ключовим елементом для роботи відповідно до вимог GMP. У системі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні види використовуваної документації та носіїв інформації. Документація може існувати у різних формах, у тому числі на паперовому, електронному або фотографічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бути встановлення, управління, контроль та протоколювання всієї діяльності, що може безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості лікарських засобів. На додаток до забезпечення достатнього протоколювання різних процесів та оцінки будь-яких спостережень система забезпечення якості має містити досить докладні інструкції для полегшення загального розуміння вимог таким чином, щоб можна було продемонструвати постійне дотримання вимог.
Для виконання вимог GMP та протоколювання їх дотримання є два основні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залежно від типу документа слід застосовувати відповідну належну практику документування.
Для забезпечення точності, цілості, доступності та чіткості документів має бути впроваджений відповідний контроль. Документи, що надають інструкції, мають бути вільними від помилок та бути наявними у письмовому вигляді. Термін "письмовий" означає написаний або задокументований на носіях інформації, з яких може бути отриманий у формі, що можна прочитати.
Вимоги до документації згідно GMP (за видами):
Досьє виробничої дільниці: документ, в якому описано діяльність виробника, що має відношення до GMP-1.
__________
-1 Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113].
Вид "Інструкції (вказівки або вимоги)":
Специфікації докладно описують вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовуються чи одержуються в ході виробництва. Вони є основою для оцінювання якості.
Виробничі рецептури, технологічні інструкції, інструкції з пакування та інструкції з випробувань: містять детальну інформацію про використовувані вихідні матеріали, обладнання та комп’ютеризовані системи (за наявності); в них мають бути встановлені всі інструкції щодо ведення процесів, пакування, відбору проб та проведення випробувань. Слід зазначити всі точки контролю в процесі виробництва, а також застосовувані процесно-аналітичні технології разом із критеріями прийнятності, якщо це доречно.
Методики (також можуть називатися стандартними робочими методиками або SOPs): містять вказівки щодо виконання певних операцій.
Правила: містять інструкції щодо виконання та протоколювання певних окремих операцій.
Технічні угоди: укладені між замовниками та виконавцями щодо робіт, виконуваних сторонніми установами.
Вид "Протокол/звіт":
Протоколи: надають свідоцтво виконання різних дій для доказу відповідності інструкціям, наприклад, операцій (заходів), подій, досліджень; у випадку виробничих серій містять історію кожної серії продукції, включаючи її дистрибуцію. Протоколи містять первинні данні, що використовують для формування інших протоколів. У разі електронних протоколів визначати, які дані слід використовувати як первинні дані, мають регламентовані користувачі. Щонайменше, всі дані, використовувані при прийнятті рішень щодо якості, мають бути визначені як первинні дані.
Сертифікати аналізу: містять резюме результатів випробувань зразків продукції або матеріалів-1 разом із оцінкою відповідності встановленій специфікації.
__________
-1 Як альтернатива сертифікат може бути оснований (цілком або частково) на оцінюванні даних, отриманих в реальному часі (резюме та звіти про відхилення) щодо серії, пов'язаної з процесно-аналітичною технологією (РАТ), параметрів або вимірювань згідно із затвердженим реєстраційним досьє.
Звіти: в них документують виконання конкретних завдань, проектів або досліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями.
Створення документації та управління нею
4.1 Мають бути визначені всі види документів; їх слід дотримуватися. Вимоги застосовуються рівною мірою до усіх форм документів на різних видах носіїв інформації. Слід мати комплексну систему, яка повинна бути зрозумілою, належним чином задокументованою, валідованою та адекватно контрольованою. Більшість документів (інструкції та/або протоколи) можуть існувати в змішаних формах, наприклад, деякі елементи в електронному вигляді, а інші - на паперовому носії. Як для змішаних, так і для однотипних систем слід установити взаємозв’язок та заходи контролю щодо первинних документів, офіційних копій, обробки даних та протоколів. Слід впровадити відповідні заходи контролю щодо електронних документів, таких як шаблони, форми та первинні документи. Мають бути відповідні контрольні заходи для забезпечення цілості протоколів протягом терміну зберігання.
4.2 Документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, переглянуті та розповсюджені. Залежно від виду вони мають відповідати певним частинам досьє специфікацій на препарати та реєстраційних досьє, а також документам для отримання ліцензії на виробництво. Відтворення робочих документів з первинних документів має не дозволяти внесення будь-яких помилок через процес копіювання.
4.3 Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними й уповноваженими на це особами. Зміст документів має бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію. Слід встановити термін дії документів.
4.4 Документи, що містять інструкції, слід викладати впорядковано; їх має бути легко перевіряти. Стиль та мова документів мають відповідати їх призначенню. Стандартні робочі методики, робочі інструкції та методи мають бути написані у наказовому зобов’язуючому стилі.
4.5 Документи в межах системи управління якістю слід регулярно переглядати і актуалізувати.
4.6 Необхідно, щоб документація не була рукописною; проте якщо в документи необхідно внесення даних, для таких записів має бути передбачено достатньо місця.
Належна практика документування
4.7 Рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко так, щоб запису не можна було стерти.
4.8 Протоколи слід укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю значиму діяльність, яка стосується виробництва лікарських засобів.
4.9 Будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; зміна має дозволяти прочитання початкової інформації. При необхідності має бути запротокольована причина зміни.
Зберігання документів
4.10 Має бути чітко визначено, який протокол стосується якої виробничої діяльності, а також де цей протокол розташовано. Має бути система контролю безпеки (при необхідності, валідована) для забезпечення цілості протоколу протягом терміну зберігання.
4.11 Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку слід зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вона стосується, або, щонайменше, п’ять років після сертифікації серії Уповноваженою особою (залежно від того, який термін довше). Для досліджуваних лікарських засобів документацію серії слід зберігати, щонайменше, п’ять років після закінчення або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у яких використовували цю серію. У законодавчих документах стосовно специфічних видів препаратів (наприклад, лікарські засоби, що мають терапевтичну перевагу) можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встановлені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.
4.12 Для інших видів документації період зберігання буде залежати від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, слід зберігати доки діє реєстраційне посвідчення. Може бути прийнятним видаляти певну документацію (наприклад, первинні дані, що супроводжують звіти з валідації або звіти щодо стабільності), якщо дані було замінено повним комплектом нових даних. Має бути задокументовано обгрунтування таких дій. При цьому слід брати до уваги вимоги до зберігання документації серії, наприклад, у випадку даних з валідації процесу супровідні первинні дані слід зберігати щонайменше такий самий період, що й протоколи всіх серій, для яких дозвіл на реалізацію було підтверджено даними валідаційних досліджень.
У наступних підрозділах надано приклади потрібних документів. У системі управління якістю мають бути описані всі документи, необхідні для гарантії якості продукції та безпеки пацієнтів.
Специфікації
4.13 Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й датовані специфікації на вихідну сировину, пакувальні матеріали і готову продукцію, а також, при необхідності, на проміжну і нерозфасовану продукцію (див. п. 4.15 частини 1 цієї настанови)-N.
Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали
4.14 Специфікації на вихідну сировину і первинні або друковані пакувальні матеріали мають включати таку інформацію (або посилання на неї), якщо вона має відношення до справи:
a) опис матеріалів, що включає:
- присвоєне найменування і посилання на внутрішній код;
- посилання на монографію фармакопеї при її наявності;
- назви затверджених постачальників і, якщо це доцільно, справжнього виробника матеріалу;
- зразок друкованих матеріалів;
b) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
c) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
d) умови зберігання і застережні заходи;
e) максимальний період зберігання до повторного контролю.
Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію
4.15 Необхідно, щоб були в наявності специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію для критичних стадій або якщо їх закуповують або збувають. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на вихідну сировину, або на готову продукцію.
Специфікації на готову продукцію
4.16 Специфікації на готову продукцію мають включати (або містити посилання на):
а) присвоєне найменування продукції та код, якщо такий є;
b) склад;
c) опис лікарської форми і докладні відомості про паковання;
d) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
e) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
f) умови зберігання і будь-які особливі застережні заходи при користуванні, коли це необхідно;
g) термін придатності.
Виробнича рецептура і технологічні інструкції
На кожний препарат, що виробляється, і кожний об'єм серії необхідно мати затверджені письмові виробничу рецептуру і технологічні інструкції.
4.17 Виробнича рецептура має включати:
а) найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до її специфікації;
b) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концентрації або маси лікарської речовини)-N і об'єм серії;
c) перелік усієї використовуваної вихідної сировини з указівкою кількості кожної; також має бути наведена будь-яка речовина, що може зникнути в ході технологічного процесу;
d) дані про очікуваний вихід готової продукції з зазначенням допустимих меж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.
4.18 Технологічні інструкції мають включати:
а) дані про місце проведення процесу й основне обладнання, що застосовується;
b) методи або посилання на методи, що використовуються для підготовки критичного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);
c) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованого процесу, а також що обладнання чисте та готове до використання;
d) детальні поетапні технологічні інструкції [наприклад, перевірка матеріалів, попередня обробка, порядок завантаження матеріалів, критичні параметри процесу (час, температура тощо)];
е) інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва з указівкою граничних меж;
f) при необхідності, вимоги до зберігання нерозфасованої продукції, включаючи тару, маркування і спеціальні умови зберігання, де це потрібно;
g) усі обов'язкові особливі застережні заходи.
Інструкції з пакування
4.19 Для кожного препарату, розміру і типу паковання слід мати затверджені інструкції з пакування. Вони мають включати таку інформацію або містити посилання на неї:
a) найменування препарату, включаючи номер серії нерозфасованої продукції та готового препарату;
b) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентрації або маси лікарської речовини)-N, де це прийнятно;
c) кількість препарату в остаточному пакованні, виражену в штуках, масі або об’ємі;
d) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, включаючи кількості, розміри і типи з указівкою коду або номера, що відносяться до специфікацій на кожний пакувальний матеріал;
e) при необхідності, зразок або копію відповідних друкованих пакувальних матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і термін придатності продукції;
f) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованих операцій з пакування (чистота лінії), а також що обладнання чисте та готове до використання;
g) особливі застережні заходи, які підлягають дотриманню, включаючи ретельну перевірку зони й обладнання для того, щоб засвідчитися в очищенні лінії перед початком роботи;
h) опис процесу пакування з усіма основними допоміжними операціями і обладнанням, що використовується;
і) докладний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями щодо відбору проб і допустимими межами.
Протоколи виготовлення серій
4.20 На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виготовлення серії. Він має бути заснований на відповідних частинах затверджених документів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Протокол має містити таку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дати і час початку і завершення технологічного процесу, а також основних проміжних стадій (операцій);
c) прізвище(а) (ініціали) оператора(ів) різних важливих етапів процесу і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;
d) номер серії і/або номер аналітичного контролю, а також фактично відважена кількість кожної вихідної сировини (включаючи номер серії та кількість всякої доданої регенерованої або переробленої сировини);
e) інформація про всяку технологічну операцію або подію, що стосується справи, а також про найважливіше використане обладнання;
f) протокол контролів у процесі виробництва і прізвище особи (осіб), що виконала(и) їх, а також отримані результати;
g) вихід продукції на різних стадіях виробництва;
h) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і технологічних інструкцій;
i) затвердження особою, відповідальною за технологічні операції.
__________
Примітка. Якщо валідований процес постійно піддають моніторингу та контролю, то автоматично створювані звіти можуть бути обмежені висновками щодо відповідності та звітами з даними про відхилення від норми / невідповідність специфікації.
Протоколи пакування серій
4.21 На кожну виготовлену серію або частину серії слід зберігати протокол пакування серії. Він має ґрунтуватися на відповідних частинах інструкцій з пакування.
Протокол пакування серії має містити таку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дату (дати) і час операцій з пакування;
c) прізвище (ініціали) оператора (ів), який (і) здійснюють різні важливі етапи процесу, і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;
d) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування, включаючи результати виробничого контролю;
e) докладну інформацію про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використані обладнання і пакувальні лінії;
f) при можливості, зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, включаючи зразки, що демонструють нумерацію серії, нанесення терміну придатності та будь-яких додаткових друкованих написів;
g) докладну інформацію про особливі проблеми або незвичайні події; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з пакування;
h) кількість і посилання на номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб скласти відповідний баланс. Якщо має місце надійний електронний контроль під час пакування, то може бути обгрунтованою відсутність такої інформації;
i) затвердження особою, відповідальною за операції з пакування.
Методики і протоколи
Одержання
4.22 На одержання кожного постачання кожної вихідної сировини (у тому числі нерозфасованої, проміжної або готової продукції), а також первинного, вторинного і друкованого пакувального матеріалів мають бути письмові методики і протоколи.
4.23 Протоколи одержання мають містити:
а) найменування матеріалу на накладній і на контейнерах;
b) внутрішнє найменування і/або код матеріалу (якщо воно відрізняється від найменування за пунктом (а);
c) дату одержання;
d) найменування постачальника та виробника;
e) номер серії виробника або довідковий номер;
f) загальну кількість і число отриманих пакувальних одиниць;
g) номер серії, присвоєний після одержання;
h) будь-які коментарі, що мають відношення до справи.
4.24 Слід мати письмові методики з внутрішнього маркування, карантину і зберігання вихідної сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, інших матеріалів.
Відбір проб
4.25 Слід мати письмові методики щодо відбору проб, що містять відомості про використовувані методи й обладнання, кількості, які мають бути відібрані, і будь-які необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути контамінації матеріалу або будь-якого погіршення його якості.
Проведення випробувань
4.26 Слід мати письмові методики щодо випробування матеріалів і продукції на різних стадіях виробництва, які описують використовувані методи і обладнання. Проведені випробування мають бути запротокольовані.
Інше
4.27 Мають бути в наявності письмові методики щодо процедур дозволу і відхилення матеріалів і продукції, зокрема, щодо сертифікації Уповноваженою(ими) особою(ами) готової продукції для продажу. Уповноважена особа повинна мати у розпорядженні всі протоколи. Має бути система для зазначення особливих спостережень та будь-яких змін, внесених у критичні дані.
4.28 Необхідно вести і зберігати протоколи дистрибуції кожної серії продукції з метою полегшення відкликання будь-якої серії в разі необхідності.
4.29 Необхідно мати письмові настанови, методики, правила, а також звіти та відповідні протоколи щодо виконаних дій або зроблених висновків стосовно:
- валідації та кваліфікації процесів, обладнання та систем;
- монтажу і калібрування обладнання;
- переносу технологій;
- технічного обслуговування, очищення і санітарної обробки;
- питань персоналу, включаючи перелік підписів, навчання з GMP та технічних питань, перевдягання і гігієнічних вимог, а також перевірку ефективності навчання;
- контролю навколишнього середовища;
- боротьби з паразитами, шкідливими комахами і тваринами;
- рекламацій;
- відкликання;
- повернення;
- контролю змін;
- дослідження відхилень та невідповідностей;
- внутрішнього аудиту якості / відповідності GMP;
- зведення протоколів при необхідності (наприклад, огляд якості продукції);
- аудитів постачальників.
4.30 Для основних одиниць виробничого і контрольного обладнання мають бути в наявності чіткі методики з експлуатації.
4.31 Для найбільш важливих або критичних аналітичних приладів, технологічного обладнання та зон обробки продукції необхідно вести журнали. В них слід протоколювати в хронологічному порядку, якщо необхідно, будь-яке використання зон та обладнання/методів, калібрування, технічне обслуговування, очищення або ремонтні роботи з указівкою дат й осіб, які виконали ці роботи.
4.32 Слід вести облік документів в межах системи управління якістю.
5 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС
Принцип
Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановленими методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповідності з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.
Загальні вимоги
5.1 Технологічний процес мають здійснювати і контролювати компетентні особи.
5.2 Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і при необхідності протоколювати.
5.3 Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідності мають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.
5.4 Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена у відділ контролю якості.
5.5 Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слід утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповідних адміністративних заходів.
5.6 Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з нею при одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.
5.7 Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах, створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями і оборотності складського запасу.
5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.
5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.
5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.
5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.
5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.
5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.
5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з'єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.
5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.
5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.
5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів.
Запобігання перехресній контамінації при проведенні технологічного процесу
5.18 Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідок наявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забруднюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать сильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини й інші високо активні речовини. Найнебезпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін'єкцій, а також препаратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.
5.19 Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, наприклад:
а) виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом у часі) з подальшим відповідним очищенням;
b) забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;
c) зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;
d) зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;
e) застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехресної контамінації;
f) використання при виготовленні "закритих систем";
g) випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вказують статус очищення обладнання.
5.20 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.
Валідація
5.21 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.
5.22 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.
