Примітка. Що стосується змін до торгової ліцензії, пов'язаних з виробництвом, то відповідно до Директиви 2001/83/EC, власник торгової ліцензії зобов'язаний надавати компетентному уповноваженому органу інформацію про зміни, що стосуються інформації, представленої в досьє. У Директиві 2001/83/EC зазначено, що "власник торгової ліцензії має негайно надавати національному компетентному уповноваженому органу будь-яку нову інформацію, що може обумовити необхідність внесення змін до даних або документів, зазначених у статті 8(3), статтях 10, 10a, 10b і 11, або статті 32(5), або додатку I" (див. Директиву 2001/83/EC, стаття 23(2)).
Деякі з цих статей безпосередньо стосуються інформації, пов'язаної з GMP, наприклад, стаття 8(3) Директиви 2001/83/EC, яка стосується, серед іншого, опису способу виробництва та методів контролю, застосовуваних виробником.
Комунікації, пов'язані з постачанням продукції
Надійні та своєчасні комунікації важливі і в інших сферах, а не лише в забезпеченні відповідності розміщеного на ринку лікарського засобу регуляторним вимогам. Наприклад, для забезпечення безперервного постачання лікарських засобів пацієнтам процеси комунікації між власниками реєстрації, виробниками та національними компетентними уповноваженими органами можуть відігравати ключову роль. Більш детальну інформацію з цього питання див. у підрозділі 5.6 цієї настанови.
Комунікації, пов'язані з науковими досягненнями
Ще однією сферою, де ефективні комунікаційні процеси можуть мати важливе значення, є підтримання реєстраційних досьє у відповідності з науковим прогресом. Згідно зі статтею 33(1) Закону України "Про лікарські засоби" власник реєстрації зобов'язаний підвищувати науково-технічний рівень виробництва, забезпечувати якість зареєстрованого лікарського засобу та вносити всі необхідні зміни до документації щодо виробництва і контролю якості лікарського засобу відповідно до загальноприйнятих наукових методів.
Примітка. У статті 23 Директиви 2001/83/EC зазначено, що "після видачі ліцензії її власник має враховувати науково-технічні досягнення стосовно методів виробництва і контролю, передбачених у досьє, і вносити будь-які зміни, що можуть знадобитися для того, щоб лікарський засіб виробляли і контролювали із використанням загальноприйнятих наукових методів".
Положення законодавства покладають на власника реєстрації відповідальність за наявність систем комунікації з виробничими дільницями та іншими сторонами, які дозволять йому бути обізнаним щодо питань науково-технічного прогресу та досягнень, а також обговорювати ініціативи в цій сфері. Це забезпечить можливість внесення будь-яких необхідних змін до реєстраційного досьє. Це питання більш детально розглянуто у підрозділі 5.7 цієї настанови.
Інформування виробничих дільниць про зміни до модулів 1, 2 і 3 реєстраційного досьє у форматі CTD
Оскільки модулі 1, 2 і 3 реєстраційного досьє у форматі CTD з часом змінюються через затвердження змін та впровадження постійних поліпшень тощо, може бути складним питанням зберігання інформації як у власника реєстрації, так і у виробника про те, що саме зареєстровано в кожний конкретний момент часу.
• У зв'язку з цим копії цих модулів реєстраційного досьє у форматі CTD, що зберігаються у власника реєстрації (і у виробника, якщо необхідно), слід постійно оновлювати (шляхом заміни окремих документів або розділів у модулі новими версіями) у міру внесення змін до цих документів або розділів у модулі.
• Це дозволить завжди мати актуалізовані копії модулів реєстраційного досьє у форматі CTD як остаточну версію того, що зареєстровано.
• Це допоможе уникнути необхідності ведення численних різних документів і створення декількох архівів документів, щоб фіксувати те, що зареєстровано в кожний конкретний момент часу.
• Наявність таких актуальних версій модулів 1, 2 і 3 реєстраційного досьє у форматі CTD може також полегшити комунікації між власником реєстрації та виробником стосовно того, що зареєстровано в кожний конкретний момент часу.
5.4. Огляди якості продукції (PQRs)
Огляди якості продукції - це сфера діяльності, що безпосередньо стосується власника реєстрації. Положення Настанови з GMP щодо обов'язків власника реєстрації в цій області носять характер вимог. Цьому присвячений розділ 1 Настанови з GMP, де зазначено:
"Виробник і власник реєстрації (якщо це не одна особа) мають оцінювати результати такого огляду та робити висновок щодо необхідності коригувальних та запобіжних дій або проведення ревалідації в рамках фармацевтичної системи якості. Мають бути наявні керівні методики щодо управління та огляду таких дій; ефективність цих методик має бути підтверджена під час самоінспекції. При науковому обґрунтуванні огляди якості можна групувати за видом продукції, наприклад, тверді лікарські форми, рідкі лікарські форми, стерильні лікарські засоби тощо." (Див. розділ 1, п. 1.11).
Далі в Настанові з GMP зазначено: "Якщо власник реєстрації не є виробником, має бути технічна угода між сторонами, у якій встановлено їх відповідні обов'язки щодо здійснення огляду якості." (Див. розділ 1, п. 1.11).
У наведеному вище тексті є кілька важливих моментів, на які слід звернути увагу.
• По-перше, це чітко визначений обов'язок власника реєстрації, якщо він не є виробником лікарського засобу, оцінювати результати огляду якості продукції (PQR) та аналізувати необхідність коригувальних та запобіжних дій (CAPAs), а також заходів з ревалідації. Текст містить вимогу, щоб обидві сторони несли відповідальність за діяльність з оцінювання та аналізу.
• По-друге, відповідно до Настанови з GMP важливою є вимога, щоб у роботі з оцінювання PQR та прийняття рішень були задіяні обидві сторони. Це витікає з вимоги розділу 1 щодо здійснення нагляду за цією діяльністю, причому двома різними способами - через поточний аналіз з боку керівництва та шляхом проведення самоінспекцій.
• Нарешті, з наведеного вище посилання на технічну угоду очевидно, що кожна сторона має обов'язки щодо діяльності з PQR. У разі власника реєстрації, основним обов'язком є здійснення оцінювання та аналізу PQR, про які йшлося вище.
З огляду на важливість, яку Настанова з GMP надає залученню обох сторін до такої діяльності, не є доцільним делегування власником реєстрації своїх обов'язків з оцінювання та аналізу виробникові. Це обумовлено низкою вагомих причин, заснованих на оцінці ризиків.
• По-перше, інформація, що підлягає розгляду та оцінюванню у процесі огляду якості продукції (PQR), може бути розподілена між обома сторонами - власником реєстрації та виробником, або перебувати, більшою мірою, лише в однієї сторони. Це стосується інформації про рекламації (та їх розслідування), а також повернення, пов'язані з якістю, відкликання, внесення змін до реєстраційного досьє (з урахуванням їх статусу - подані, затверджені або відхилені), а також постмаркетингові зобов'язання.
• По-друге, обидві сторони можуть відігравати різну роль стосовно деяких питань, що підлягають аналізу в рамках PQR. Прикладом є дані щодо стабільності лікарського засобу. Власник реєстрації може передати діяльність зі зберігання зразків та/або випробування стабільності третій стороні, наприклад, контрактній лабораторії, що не пов'язана з виробником лікарського засобу, а результати випробування з лабораторії можуть надсилатися власнику реєстрації, а не безпосередньо виробнику. У такій ситуації власник реєстрації має відігравати важливу роль у забезпеченні того, щоб відповідні дані зі стабільності були включені до огляду якості продукції (PQR) і щоб ці дані були належним чином розглянуті.
Аналіз та оцінювання такої інформації у процесі PQR обома сторонами (власником реєстрації та виробником) важлива ще й з іншої причини - це може допомогти зменшити два ключові ризики:
a) ризик проведення неповних оглядів якості продукції (PQRs), коли пропущено важливі свідчення, тенденції та бракує висновків, а також
b) ризик розміщення на ринку серій лікарського засобу, що не відповідають вимогам реєстраційного досьє.
Наприклад, власник реєстрації може мати інформацію про необхідну дату впровадження змін до реєстраційного досьє стосовно листка-вкладки, поданих з метою його актуалізації з урахуванням певної нової інформації щодо безпеки лікарського засобу, яка не обов'язково вже наявна у виробника.
Діяльність власника реєстрації з оцінювання та аналізу оглядів якості продукції (PQRs) є корисною, оскільки вона надає можливість для перевірки дотримання вимог щодо впровадження змін не тільки шляхом аналізу PQR у частині змін, але також через розгляд діяльності контролю змін. Огляд з боку виробника також надає можливість перевірити статус затверджених змін щодо графічного оформлення пакування лікарського засобу, що були зазначені власником реєстрації у процесі PQR.
Прийнято вважати, що для того, щоб підвищити значущість власника реєстрації у діяльності щодо PQRs, його роль у здійсненні PQR має відрізнятися від ролі виробника. Визнано, що PQRs - це документи, що створені, в першу чергу, виробником продукції, а не власником реєстрації. Більшість інформації та даних, які необхідно включати в документи для PQR та перевіряти, чітко належать до сфери GMP і, як правило, знаходяться на виробничих дільницях, а не у власників реєстрації. (Це стосується інформації щодо контролю змін, відхилень у процесі, забракованих серій, критичного контролю у процесі виробництва тощо).
Власники реєстрації можуть підвищити свою значущість щодо оглядів якості продукції (PQRs) таким чином:
• Власник реєстрації може забезпечити, щоб інформація, яка є в його розпорядженні і має відношення до PQR, була дійсно включена до PQR. Це стосується, наприклад, інформації щодо рекламацій на продукцію, яку власник реєстрації міг отримати безпосередньо з ринку і яка, можливо, не була відразу переслана виробнику, а також інформації про відкликання продукції, зміни до реєстраційного досьє та інші зміни, а також пост-маркетингові зобов'язання. Виробник може бути частково обізнаний щодо цих питань, але не володіти повною інформацією, а власник реєстрації може забезпечити повноту даних у звіті щодо огляду якості продукції (PQR) у цій сфері.
• Власник реєстрації може провести перехресну перевірку інформації, включеної до огляду якості продукції (PQR) виробником, і інформації у своїх власних протоколах, щоб перевірити, чи є нестача у наявних у виробника даних, яку необхідно усунути.
• Власник реєстрації може переглянути розділ PQR, присвячений контролю змін, щоб переконатися у належному впровадженні змін, що можуть потенційно вплинути на відповідність регуляторним вимогам.
• Власник реєстрації може забезпечити, щоб протягом здійснення огляду оцінювання результатів PQR з його боку було спрямоване на оцінку статусу відповідності лікарського засобу реєстраційному досьє, замість того, щоб зосереджуватися на питаннях, щодо яких власник реєстрації може не мати високого рівня компетентності або досвіду, наприклад, щодо змін у аналітичних методиках, адекватності коригувальних дій стосовно обладнання, а також статусу кваліфікації відповідного обладнання та технічних засобів, наприклад, системи HVAC (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), систем водопостачання, постачання стиснених газів тощо.
У цілому, участь власників реєстрації у діяльності з огляду якості продукції (PQR) забезпечує значні переваги, а подальша інформація з цього приводу представлена далі в підрозділі 5.7 цієї настанови щодо діяльності з постійного поліпшення.
Досвід свідчить, якщо власники реєстрації не беруть участі в оцінюванні та аналізі даних і звітів з оглядів якості продукції (PQRs), такі PQRs несуть більший ризик невідповідності вимогам, викладеним у розділі 1 Настанови з GMP, і, що більш важливо, серії на ринку можуть нести більший ризик пов'язаних з ними невідповідностей реєстраційному досьє.
5.5. Дефекти якості, рекламації та відкликання продукції
Зазначеним темам присвячений розділ 8 Настанови з GMP. У багатьох компаніях управління рекламаціями, дефектами якості та відкликаннями здійснюють централізовано в межах організації, і розділ 8 містить положення з цього приводу. У ньому зазначено, що "слід задокументувати відповідні ролі та обов'язки залучених сторін" і що таке централізоване управління "не має призводити до затримок у розслідуванні та управлінні стосовно даної проблеми." (Див. розділ 8, п. 8.4).
Контактна особа з боку власника реєстрації
Прийнято вважати, що власник реєстрації має задовольнятися наявними централізованими процедурами щодо дій у разі дефектів якості, здійснюваних, наприклад, у межах корпоративних груп з якості або на виробничій(их) дільниці(ях). Це включає угоди щодо контактних осіб, які можуть повідомляти про дефекти якості до компетентних уповноважених органів.
Примітка. В ЄС у разі лікарських засобів, ліцензованих за централізованою процедурою, контактні особи можуть направляти повідомлення про дефекти якості також до EMA.
Слід звернути увагу, що контактною особою власник реєстрації може призначити Уповноважену особу. Важливо також зазначити, що заявник / власник реєстрації має призначити відповідальну особу для виконання функції контактної особи у разі дефектів продукції та відкликань на постреєстраційному етапі. У зв'язку з цим заявник / власник реєстрації має надати інформацію про контактну особу у заяві про державну реєстрацію.
Примітка. В ЄС форму заяви на отримання торгової ліцензії викладено в документах "Notice to Applicants" (том 2B), додатку I до Директиви 2001/83/EC).
Заходи щодо вирішення питань, пов'язаних з дефектами якості та відкликаннями
Відповідно до розділу 8 Настанови з GMP на власника реєстрації, виробника та інші сторони покладено зобов'язання щодо визначення та узгодження їхніх відповідних обов'язків та відповідальності стосовно лікарських засобів з дефектами якості. У контексті цієї настанови це стосується аутсорсингової діяльності з виробництва та інших видів діяльності, оскільки власник реєстрації часто безпосередньо задіяний в аутсорсинговій діяльності.
У розділі 8 Настанови з GMP також це визначено із зазначенням, що "у разі аутсорсингової діяльності в контракті має бути описано роль і відповідальність виробника, власника реєстрації та/або спонсора, а також будь-яких інших відповідних третіх сторін стосовно оцінювання, прийняття рішень, поширення інформації та здійснення заходів щодо зниження ризиків, пов'язаних з дефектною продукцією". Також наведено уточнення, що у таких контрактах "має бути також зазначено, як зв'язатися з відповідальними особами кожної сторони для управління дефектами якості та з питань відкликання." (Див. розділ 8, "Принцип").
Повідомлення до компетентних уповноважених органів про дефекти якості
У розділі 8 Настанови з GMP викладені зобов'язання щодо повідомлення до відповідного компетентного уповноваженого органу про дефекти якості, що пов'язано з вимогою повідомляти компетентні уповноважені органи про потенційні обмеження постачання та/або відкликання продукції внаслідок виявлення дефектів якості. Власник реєстрації часто безпосередньо зацікавлений у таких повідомленнях, і в розділі 8 Настанови з GMP він зазначений як сторона для таких повідомлень. У розділі 8 зазначено: "якщо дефект якості може призвести до відкликання продукції або незвичайного обмеження в постачаннях продукції виробник має своєчасно повідомити про дефекти якості власника реєстрації / спонсора та всі компетентні уповноважені органи, що мають відношення до справи." (Див. розділ 8, п. 8.15).
Дефекти якості досліджуваних лікарських засобів
У розділі 8 Настанови з GMP також розглянуто ситуації у разі дефектів якості досліджуваних лікарських засобів, що також може стосуватися власників реєстрації. У тексті зазначено, що "у разі досліджуваного лікарського засобу, на який було видано реєстраційне посвідчення, виробник досліджуваного лікарського засобу разом із спонсором має інформувати власника реєстрації про будь-який дефект якості, що може бути пов'язаний із зареєстрованим лікарським засобом." (Див. розділ 8, п. 8.24).
Примітка. Ця вимога відповідає положенню статті 13 Директиви 2003/94/EC щодо GMP лікарських засобів та досліджуваних лікарських засобів для застосування людиною, що містить майже ідентичне формулювання.
Потенційно фальсифіковані лікарські засоби та вимоги до звітності
Відповідно до статті 44(2) Закону України "Про лікарські засоби" власник ліцензії на виробництво лікарських засобів зобов'язаний невідкладно інформувати орган державного контролю і власника реєстрації у разі отримання інформації про те, що лікарські засоби, на які поширюється дія його ліцензії, фальсифіковані або про підозру щодо фальсифікації незалежно від того, реалізовувалися такі лікарські засоби через офіційних постачальників, у тому числі шляхом дистанційної торгівлі, або у незаконний спосіб.
Примітка. Відповідно до Директиви про фальсифіковані лікарські засоби 2011/62/EU (FMD), детально розглянутої в розділі 6 цієї настанови, на виробників лікарських засобів для застосування людиною покладено спеціальні зобов'язання щодо звітування про лікарські засоби, щодо яких є підозра на фальсифікацію. Це має відношення до дефектів якості, рекламацій та відкликань, оскільки фальсифіковані лікарські засоби вважають дефектними лікарськими засобами, що може обумовити необхідність дій з відкликання.
Із запровадженням зміни до Директиви 2001/83/EC шляхом додавання статті 46(g), Директива про фальсифіковані лікарські засоби (FMD) поклала на виробника обов'язок негайно інформувати компетентний уповноважений орган і власника торгової ліцензії про дані, які свідчать, що лікарський засіб, вироблений відповідно до ліцензії на виробництво, є фальсифікованим або є підозра щодо його фальсифікації. (Вимога діє незалежно від того, чи здійснювали дистрибуцію лікарського засобу у рамках законного ланцюга постачання, чи незаконним шляхом, включаючи незаконний продаж через інформаційні соціальні мережі).
Вищезазначені обов'язки передбачають, що власник реєстрації повинен мати систему для отримання від виробників повідомлень про дефекти якості та фальсифікацію продукції, а також мати можливість реагувати на них у належний спосіб. Це також пов'язано з вимогами законодавства України у сфері фармаконагляду, згідно з яким власник реєстрації зобов'язаний мати системи для роботи з повідомленнями про побічні реакції.
Управління відкликанням продукції
Управління відкликанням продукції є особливо важливою сферою, стосовно якої власник реєстрації повинен мати надійні методики. Це обумовлено тим, що власник реєстрації, як правило, бере активну участь у прийнятті рішень про відкликання у співпраці з національними компетентними уповноваженими органами, а також у координації відкликань, коли вони необхідні. У розділі 8 Настанови з GMP зазначено, що "слід періодично оцінювати ефективність заходів щодо відкликань, щоб підтвердити їх надійність та придатність". Розділ 8 містить вимогу, що такі оцінки мають "охоплювати як ситуації в межах робочого часу, так і ситуації поза робочим часом"; при проведенні такого оцінювання слід розглянути необхідність "виконання імітаційних дій з відкликання". Також є вимога, що "таке оцінювання необхідно задокументувати та обґрунтувати." (Див. розділ 8, п. 8.30).
Кожна з цих вимог застосовна до власника реєстрації, враховуючи роль власників реєстрації у прийнятті рішень щодо відкликання, координації та управління; важливо, щоб власник реєстрації мав системи для здійснення цієї діяльності.
Інші обов'язки щодо повідомлень
Власник реєстрації зобов'язаний негайно повідомляти орган державного контролю про будь-які запроваджені їм заходи щодо призупинення розміщення на ринку лікарського засобу, вилучення лікарського засобу з ринку, подання запиту на скасування державної реєстрації або відмови від заяви на перереєстрацію із зазначенням причин для таких дій. Власник реєстрації має декларувати, якщо такі дії обумовлені тим, що лікарський засіб є небезпечним, або з недостатньою терапевтичною ефективністю, або що співвідношення між ризиком і користю не є сприятливим, або що його якісний і кількісний склад не відповідає заявленому. Це також стосується ситуацій, коли контроль лікарського засобу та/або його інгредієнтів, а також контроль на проміжній стадії виробничого процесу не здійснювався, або якщо не були дотримані інші вимоги чи зобов'язання, пов'язані з наданням ліцензії на виробництво.
Примітка. Стосовно положень у цій сфері в ЄС див. статтю 123 Директиви 2001/83/EC, а також статті 116 та 117(1) цієї директиви.
5.6. Забезпечення постачання лікарських засобів
Зобов'язання власників реєстрації щодо забезпечення безперервного постачання
Законодавство України про лікарські засоби, а також Настанова з GMP покладають на власника реєстрації зобов'язання, що стосуються постачання зареєстрованих лікарських засобів та забезпечення такого постачання (див. статтю 72(5) Закону України "Про лікарські засоби"). Власник реєстрації на лікарський засіб та дистриб'ютори цього лікарського засобу, фактично розміщеного на ринку в Україні, повинні, в межах своїх обов'язків, забезпечити належне та безперервне постачання цього лікарського засобу до аптек та осіб, уповноважених постачати лікарські засоби, таким чином, щоб задовольнити потреби пацієнтів в Україні. Це безпосередньо стосується уникнення дефіциту лікарських засобів для пацієнтів.
Примітка. Див. статтю 81 Директиви 2001/83/EC.
Власники реєстрації мають також відповідати будь-яким національним вимогам, які існують в Україні щодо забезпечення постачання продукції.
Повідомлення про обмеження та проблеми з постачанням
Крім того, відповідно до розділу 5 Настанови з GMP, власник реєстрації зобов'язаний сповіщати відповідні компетентні уповноважені органи про обмеження в постачанні. У цьому питанні власник реєстрації може покладатися на виробника, щоб той повідомляв йому про потенційні проблеми з постачанням. У розділі 5 Настанови з GMP зазначено, що "виробник має сповістити власника реєстрації про будь-яке скорочення виробничої діяльності, що може призвести до незвичного обмеження в постачанні. Це має бути зроблено своєчасно, щоб сприяти повідомленню про обмеження в постачанні компетентних уповноважених органів з боку власника реєстрації відповідно до його правових обов'язків згідно з законодавством України." (Див. розділ 5, п. 5.71).
Корисно розглянути заходи, що може вжити власник реєстрації для мінімізації впливу на пацієнтів внаслідок потенційних проблем з постачанням потрібних їм лікарських засобів.
• Прийнято вважати, що на початковому етапі власник реєстрації має забезпечити, щоб механізми комунікації між ним та виробником з питань потенційних поставок були узгоджені та чітко задокументовані в технічній угоді між сторонами.
• Якщо обидві компанії є частиною однієї загальної організації, конкретні деталі того, як комунікаційні процеси мають відбуватися на практиці, можуть бути задокументовані в стандартних робочих методиках (SOPs), за умови, що ці SOPs затверджені обома сторонами і на них є посилання в технічній угоді між сторонами.
Окрім інформації, отримуваної з внутрішнього ланцюга постачання, власник реєстрації також має враховувати попередження про проблеми з постачанням, що надходять від оптових постачальників, аптек та лікарень.
• Це може допомогти власнику реєстрації виконувати свої зобов'язання щодо інформування відповідних компетентних уповноважених органів.
Примітка. Власник реєстрації може делегувати задачі, обумовлені зобов'язанням щодо повідомлення про проблеми з постачанням, представнику в Україні.
Законодавство регулює питання щодо повідомлення компетентних уповноважених органів про постачання. Відповідно до статті 33(4) Закону України "Про лікарські засоби" у разі тимчасового або повного припинення розміщення лікарського засобу на ринку України власник реєстрації зобов'язаний не пізніше ніж за два місяці до такого припинення повідомити про це орган державного контролю із зазначенням причин таких дій.
Примітка. Аналогічні положення щодо повідомлення компетентних уповноважених органів про постачання містяться в статті 23a і статті 123(2) Директиви 2001/83/EC.
Можливі причини перебоїв у постачанні - складність, аутсорсингова діяльність та інші фактори
Існує цілий ряд факторів, що можуть призвести до перебоїв у ланцюгах постачання та дефіциту лікарських засобів для пацієнтів. Одним з таких факторів є глобалізація виробництва та дистрибуції; вона сприяла виникненню нинішньої ситуації, коли багато лікарських засобів постачають із залученням складних ланцюгів постачання, і рівень цієї складності призводить до збільшення ризиків виникнення проблем у таких ланцюгах постачання. Ці проблеми може бути важко вирішити вчасно, оскільки до цього додається додаткова складність, привнесена масштабним аутсорсингом виробничих операцій. У сукупності це може призвести до тривалих термінів виконання замовлень на виробництві, коли виникають кризові ситуації з постачанням лікарських засобів.
Існує багато факторів, що можуть призвести до проблем з постачанням лікарських засобів, і вони можуть бути досить різноманітними, починаючи від, наприклад, недостатньої надійності ланцюга постачання діючої речовини до поганого управління передачею інформації щодо реєстраційного досьє між компаніями, що призводить до того, що після такої передачі не може бути наданий вчасно правильний дизайн графічного оформлення для лікарського засобу. Переміщення виробничих процесів між двома дільницями також може бути фактором, якщо його не планують і ним не управляють належним чином, особливо там, де існує жорстка логістика, пов'язана з виробничою діяльністю і функціонуванням ланцюга постачання.
Запобігання дефіциту лікарських засобів
Таким чином, власникам реєстрації важливо мати проактивний підхід до управління ланцюгами постачання, щоб спробувати запобігти дефіциту лікарських засобів та виконати зобов'язання стосовно постачання лікарських засобів (див. статтю 81 Директиви 2001/83/EC). У зв'язку з цим рекомендується, щоб власники реєстрації здійснювали відповідно до принципів управління ризиками для якості проактивне та детальне оцінювання ризиків своїх виробничих, регуляторних процесів та функціонування ланцюга постачання, а також працювали над усуненням будь-яких виявлених недоліків у цих сферах. Опубліковано низку корисних галузевих настанов щодо запобігання дефіциту лікарських засобів (та реагування на нього) (наприклад, документи ISPE та PDA); ці документи містять корисні рекомендації для власників реєстрації у цій сфері. Слід звернути увагу, що окрім проактивного запобігання дефіциту власникам реєстрації рекомендується також мати протокол управління ризиками на випадок перебоїв у постачанні, щоб пом'якшити їх наслідки.
Слід зазначити, що Настанова ICH з управління ризиками для якості (ICH Q9) та гармонізована з нею Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)" стосується ризиків, пов'язаних з доступністю продукції, і в цьому контексті пов'язує такі ризики з потенційним заподіянням шкоди пацієнтам. Це важливий момент, який слід враховувати, працюючи над запобіганням та зменшенням ризиків нестачі лікарських засобів.
5.7. Діяльність з постійного поліпшення
Вимоги щодо необхідності постійного поліпшення діяльності були введені в Настанову з GMP при актуалізації розділу 1 з метою приведення його у відповідність до концепцій і термінології, прийнятих у тристоронній Настанові ICH Q10 щодо фармацевтичної системи якості та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)".
У розділі 1 зазначено, що фармацевтична система якості, призначена для виробництва лікарських засобів, має гарантувати, що "здійснюється сприяння постійному поліпшенню за допомогою впровадження удосконалення якості, що відповідають поточному рівню знань про процес і продукцію" (див. розділ 1, п. 1.4(xii)). Це стосується власника реєстрації у кількох аспектах, включаючи діяльність з огляду якості продукції (PQR), коли участь власників реєстрації у оглядах якості продукції (PQRs) забезпечує значні переваги.
Наприклад, відповідальність, яку несе власник реєстрації за оцінювання результатів PQRs, надає йому можливість отримати знання про процеси та продукцію, яких він, можливо, не мав до цього. Це може допомогти власнику реєстрації разом з партнерами на виробничих дільницях визначити потребу в конкретних заходах з постійного поліпшення, які необхідно ініціювати.
Дані огляду якості продукції (PQR) також можуть допомогти власнику реєстрації визначити потребу в удосконаленні власних регуляторних процесів, які здійснюють спільно з виробничими дільницями. Прикладами можуть бути, зокрема, управління змінами до реєстраційних досьє на лікарські засоби (що стосуються модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD), допомога з боку власника реєстрації виробничим дільницям щодо діяльності з контролю змін на дільниці (шляхом надання регуляторних оцінок впливу конкретних пропозицій щодо контролю змін) тощо.
Наукові досягнення
Концепція постійного поліпшення виробництва лікарських засобів пов'язана з науковим прогресом. Відповідно до статті 33(1) Закону України "Про лікарські засоби" власник реєстрації зобов'язаний підвищувати науково-технічний рівень виробництва, забезпечувати якість зареєстрованого лікарського засобу та вносити всі необхідні зміни до документації щодо виробництва і контролю якості лікарського засобу відповідно до загальноприйнятих наукових методів.
Примітка. Вимогу до власників торгових ліцензій підтримувати торгові ліцензії у відповідності з рівнем наукового прогресу містить стаття 23 Директиви 2001/83/EC. У статті 23 зазначено, що після видачі торгової ліцензії "власник ліцензії зобов'язаний стосовно методів виробництва і контролю", передбачених у заяві на отримання торгової ліцензії, враховувати "досягнення науково-технічного прогресу і вносити будь-які зміни, які можуть знадобитися для того, щоб лікарський засіб виробляли і перевіряли за допомогою загальноприйнятих наукових методів".
• Вищезазначені вимоги покладають на власника реєстрації відповідальність за роботу з виробничими дільницями з метою включення загальноприйнятих наукових методів до зареєстрованих методів виробництва та зареєстрованих методів контролю.
• Власник реєстрації також несе відповідальність за подання будь-яких заяв на внесення змін, що можуть знадобитися у зв'язку з вищезазначеними вимогами, для підтримування реєстраційного досьє на сучасному рівні.
• Це означає, що стосовно виробничого процесу має бути актуалізований опис процесу, включений до модуля 3 в форматі CTD, якщо необхідно, щоб надати достатню кількість інформації відповідно до чинних нормативних документів/настанов. У деяких випадках слід також розглянути можливість актуалізації самого виробничого процесу.
Прийнято також вважати, що внутрішні виробничі документи компанії, де описано виробничий процес, слід постійно актуалізувати з урахуванням досягнень науково-технічного прогресу; ці документи мають містити достатньо детальну інформацію, щоб гарантувати, що при перенесенні до виробничої дільниці не будуть втрачені ключові виробничі параметри (див. статтю 23 Директиви 2001/83/EC).
Що стосується актуалізації методів контролю, то власник реєстрації має гарантувати, що специфікації для матеріалів та продукції, включені до реєстраційного досьє, містять випробування відповідно до чинного видання фармакопеї та настанов з якості, а аналітичні методики мають бути придатні для виявлення / кількісного визначення відповідних домішок на рівні порогових значень, встановлених ICH і Державною Фармакопеєю України (ДФУ).
Якщо монографію Європейської Фармакопеї або ДФУ для контролю діючої речовини переглядають відповідно до наукових досягнень, може бути корисним, щоб власник реєстрації співпрацював з виробничими дільницями і розглянув потребу у завчасному випробуванні відповідної речовини згідно з проектом нової версії монографії, а також, у разі необхідності, надав коментарі щодо проекту монографії до EDQM або Українського наукового фармакопейного центру якості лікарських засобів. Така діяльність за спільною участю власника реєстрації та виробника може бути описана в технічній угоді.
Інші посилання на постійне поліпшення
У Настанові з GMP є й інші положення щодо постійного поліпшення, які стосуються власника реєстрації. Наприклад, у розділі 7, присвяченому аутсорсинговій діяльності, зазначено, що "замовник повинен контролювати та перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення" (див. розділ 7, п. 7.7). Це покладає на власника реєстрації відповідальність за здійснення такої перевірки та моніторингу у випадках, коли він є замовником аутсорсингової операції, пов'язаної з виробництвом лікарських засобів. Прийнято вважати, що частково цей обов'язок може бути виконаний за допомогою оцінювання та аналізу результатів оглядів якості продукції (PQRs) з боку власників реєстрації, оскільки дані PQR можуть свідчити про ефективність роботи виробника стосовно виробництва лікарського засобу.
Актуалізація виробничих процесів відповідно до змін у Настанові з GMP
Нарешті, важливо зазначити, що власник реєстрації несе певну відповідальність за забезпечення того, щоб на рівні виробничих дільниць були впроваджені актуалізовані версії Настанови з GMP. Це обумовлено статтею 42(6) Закону України "Про лікарські засоби", що містить таку вимогу:
"Виробництво лікарських засобів здійснюється відповідно до вимог ліцензійних умов провадження відповідного виду господарської діяльності, належної виробничої практики, матеріалів реєстраційного досьє...".
Примітка. В ЄС це обумовлено зазначеною в додатку I до Директиви 2001/83/EC вимогою, що "виробничий процес має відповідати вимогам Директиви 91/356/EEC [заміненої в 2003 році Директивою 2003/94/EC], що встановлює принципи та правила GMP для лікарських засобів для людини, а також принципам та правилам GMP, опублікованим Комісією в томі 4 "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union".
Зазначене вище стосується виробничого процесу, як він описаний у реєстраційному досьє, і оскільки саме власник реєстрації є особою, що прагне зареєструвати виробничий процес у реєстраційному досьє, вищезазначена вимога статті 42(6) Закону України "Про лікарські засоби" покладає на власника реєстрації обов'язок забезпечити відповідність зареєстрованого виробничого процесу чинній Настанові з GMP. Це важливо в контексті постійного поліпшення, оскільки саму Настанову з GMP періодично вдосконалюють.
6. Обов'язки щодо фальсифікованих лікарських засобів
У разі лікарських засобів для людини, якщо стосується справи, власник реєстрації має низку обов'язків, обумовлених законодавством України.
Примітка. В ЄС обов'язки власника торгової ліцензії визначено Директивою про фальсифіковані лікарські засоби 2011/62/EU (FMD) та пов'язаними з нею делегованими регламентами (включаючи Регламент щодо особливостей безпеки 2016/161).
Одним з таких обов'язків, як зазначено в підрозділі 5.2 "Аудити та діяльність з кваліфікації" цієї настанови, є необхідність підтвердження статусу відповідності GMP виробника діючої речовини шляхом проведення GMP-аудитів. Цей обов'язок, зазначений в статті 44(1) Закону України "Про лікарські засоби" і в статті 8(ha) Директиви 2001/83/EC, підставою для якої є Директива 2011/62/EU (FMD).
Заходи безпеки
Інші обов'язки, пов'язані з фальсифікованими лікарськими засобами, стосуються елементів безпеки на пакуванні лікарського засобу:
• Відповідно до статті 57 Закону України "Про лікарські засоби" з метою запобігання та протидії обігу фальсифікованих лікарських засобів на упаковку лікарського засобу наносять такі засоби безпеки: 1) унікальний ідентифікатор або еквівалентний унікальний ідентифікатор, що дає змогу перевірити автентичність та ідентифікувати упаковку лікарського засобу, 2) індикатор несанкціонованого розкриття, що дає змогу переконатися, що упаковка не відкривалася. Визначена законодавством інформація про унікальні ідентифікатори, у тому числі еквівалентні, зберігається в централізованому сховищі даних, що створюється та обслуговується однією або декількома неприбутковими організаціями, заснованими виробниками та/або власниками реєстрації (представниками в Україні).
Примітка. У Делегованому Регламенті Комісії (EU) 2016/161 визначено обов'язки власника торгової ліцензії щодо надання до системи баз даних (репозиторіїв) інформації про серіалізацію упаковки, а також обов'язки щодо виведення з експлуатації серійних кодів упаковки.
• Відповідно до статті 31(1) Закону України "Про лікарські засоби" інформацію про унікальний ідентифікатор вносять до Державного реєстру лікарських засобів.
Примітка. Стаття 33 Делегованого Регламенту Комісії (EU) 2016/161 містить вимогу до власника торгової ліцензії забезпечити, щоб інформація про унікальний ідентифікатор та різні додаткові певні дані про лікарський засіб та його дистрибуцію були "надані до системи баз даних (репозиторіїв) до того, як виробником буде надано дозвіл на реалізацію або дистрибуцію лікарського засобу, і щоб в подальшому їх підтримували в актуальному стані". (Слід звернути увагу, що додаткові рекомендації у цій сфері містить документ щодо питань та відповідей на вебсайті Європейської Комісії - див. документ "Safety Features for medicinal products for human use. Questions and answers").
Прийнято вважати, що Уповноважена особа, яка здійснює сертифікацію серії перед їх випуском на ринок, має бути задоволена заходами, запровадженими власником реєстрації щодо надання даних про елементи забезпечення безпеки до централізованого сховища даних (в ЄС репозиторіїв). (Стосовно обов'язків Уповноваженої особи у цій загальній сфері доцільно зазначити, що відповідно до додатка 16 до Настанови з GMP на Уповноважену особу покладено відповідальність за забезпечення виконання такої вимоги:
"У разі лікарських засобів для людини, призначених для розміщення на ринку України, за необхідності, слід вживати заходи безпеки стосовно упаковки". (Див. додаток 16, п. 1.7.21 Настанови з GMP).
Примітка. Заходи безпеки стосовно упаковки зазначені в статті 54(о) Директиви 2001/83/EC зі змінами та доповненнями." (Див. додаток 16, п. 1.7.21 Настанови з GMP ЄС).
У додатку 16 до Настанови з GMP зазначено, що ці обов'язки можуть бути делеговані "відповідним чином навченим співробітникам або третім особам", і у зв'язку з цим у додатку 16 визнано, що Уповноважена особа має "покладатися на фармацевтичну систему якості, й Уповноваженій особі необхідно мати постійну впевненість у тому, що така довіра цілком обґрунтована." (Див. додаток 16, п. 1.7).
Прийнято вважати, що передача даних щодо унікальних ідентифікаторів (UI) від місця їх створення до їх завантаження до централізованого сховища даних (в ЄС до системи European Hub) має здійснюватися безпечним способом і таким чином, щоб не порушувалась цілість даних.
Централізоване сховище даних (система репозиторіїв) та обов'язки власників реєстрації (власників торгових ліцензій)
Очікується, що централізоване сховище даних створюється та обслуговується однією або декількома неприбутковими організаціями, заснованими виробниками та/або власниками реєстрації (представниками в Україні) (див. статтю 57(1) Закону України про лікарські засоби). Централізоване сховище даних є складовою національної системи верифікації лікарських засобів.
Примітка. В ЄС очікується, що власники торгових ліцензій створять систему баз даних (репозиторіїв) і будуть нею управляти (див. п. 28 у преамбулі Делегованого Регламенту Комісії (EU) 2016/161). У статті 32 цього регламенту встановлено необхідну структуру системи репозиторіїв - має бути центральний маршрутизатор інформації та даних (відомий як European Hub - EU-Hub) і репозиторії для обслуговування території однієї або декількох держав ЄС. Ці репозиторії мають бути підключені до EU-Hub. Європейська організація з верифікації лікарських засобів (EMVO) - це організація, що представляє зацікавлені сторони, які взяли на себе відповідальність за формування Європейської системи з верифікації лікарських засобів (EMVS/EU-Hub).
Очікується, що кожна держава ЄС запровадить національну систему верифікації лікарських засобів (NMVS), яка буде створена національною організацією з верифікації лікарських засобів (NMVO) та управлятися нею. Очікується, що власники торгових ліцензій підтримуватимуть зв'язок як з EMVO, так і з відповідними NMVOs щодо конкретних лікарських засобів.
До централізованого сховища даних (системи репозиторіїв) необхідно надавати різноманітну інформацію, зокрема:
• елементи даних щодо унікального ідентифікатора;
• схему кодування лікарського засобу;
• назву та загальноприйняту назву лікарського засобу, лікарську форму, силу дії, тип та розмір упаковки;
• державу (держави), на ринку якої(их) планується розмістити лікарський засіб;
• назву та адресу виробника, який забезпечує елементи захисту;
• перелік дистриб'юторів, які згідно з письмовою угодою призначені власником реєстрації (власником торгової ліцензії) від його імені зберігати та здійснювати дистрибуцію лікарського засобу, на який поширюється дія державної реєстрації (торгової ліцензії).
Цю та іншу інформацію слід зберігати в централізованому сховищі даних, що обслуговує територію України, а також в усіх національних або наднаціональних базах даних (репозиторіях), що обслуговують територію держави або держав ЄС, на ринку якої(их) планується розмістити лікарський засіб з нанесеним унікальним ідентифікатором (UI), протягом щонайменше одного року після закінчення терміну придатності лікарського засобу або п'яти років після того, як лікарський засіб було дозволено до випуску або дистрибуції, залежно від того, який з цих термінів є довшим. Такий самий обов'язок поширюється на осіб, відповідальних за розміщення на ринку лікарських засобів, що є предметом паралельного імпорту або паралельної дистрибуції.
Дані щодо серіалізації - обов'язки щодо їх надання (завантаження)
Власник реєстрації (власник торгової ліцензії) може делегувати обов'язки щодо завантаження зазначеної інформації третій стороні (див. статтю 33(2) Делегованого Регламенту Комісії (EU) 2016/161); очікується, що таке делегування буде задокументоване у письмовій угоді між обома сторонами. Важливо зазначити, що власник реєстрації (власник торгової ліцензії) може передавати на субпідряд або делегувати обов'язки щодо завантаження даних лише сторонам, які здійснюють завантаження даних за допомогою інфраструктури, апаратного та програмного забезпечення, що фізично розташоване в межах України (EEA). Важливо, що за власником реєстрації (власником торгової ліцензії) залишається юридична відповідальність за такі завдання, які зазначено в документі "Safety Features for Medicinal Products for Human Use. Questions and Answers", доступному на вебсайті Європейської Комісії.
Відповідальність за виведення з експлуатації унікальних ідентифікаторів
Що стосується виведення з експлуатації, що є терміном стосовно різних статусів пакування у репозиторіях, включаючи статус пакування "поставлено", то власник реєстрації (власник торгової ліцензії) зобов'язаний забезпечити виведення з експлуатації кодів пакування в разі відкликання або вилучення лікарського засобу з обігу (див. статтю 40 Делегованого Регламенту Комісії (EU) 2016/161). Згідно зі статтею 40 власник торгової ліцензії (і відповідно власник реєстрації) має негайно вжити всіх наведених нижче заходів:
a) забезпечити виведення з експлуатації унікального ідентифікатора лікарського засобу, що підлягає відкликанню або вилученню з обігу, в кожному національному або наднаціональному репозиторії (централізованому сховищі даних), що обслуговує територію держави або держав ЄС (України), в яких має відбутися відкликання або вилучення з обігу;
b) забезпечити виведення з експлуатації унікального ідентифікатора, якщо він відомий, викраденого лікарського засобу в кожному національному або наднаціональному репозиторії, де зберігається інформація про цей лікарський засіб;
c) вказати в репозиторіях (централізованому сховищі даних), зазначених у пунктах (a) і (b), що цей лікарський засіб був відкликаний, вилучений з обігу або викрадений, залежно від обставин.
Така сама відповідальність поширюється на осіб, відповідальних за розміщення на ринку лікарських засобів, що є предметом паралельного імпорту або паралельної дистрибуції.
Слід зазначити, що термін "виведений з експлуатації" як такий не є терміном для позначення статусу в системі; у EMVS та EMVO розроблено декілька термінів для позначення статусів, які відрізняються від терміну "активний" (чинний, в дії), наприклад, "ВІДКЛИКАНИЙ", "ЗНИЩЕНИЙ" або "ВИКРАДЕНИЙ". Всі ці терміни означають "виведений з експлуатації".
Для виконання вищезазначених обов'язків з боку власника реєстрації (власника торгової ліцензії), між власником реєстрації (власником торгової ліцензії) та виробником (або іншою третьою стороною), якому делеговані такі завдання, мають існувати надійні системи комунікації. Це пов'язано з тим, що різні елементи даних, які необхідно завантажувати до централізованого сховища даних (системи репозиторіїв), можуть зберігатися у різних суб'єктів - виробник, ймовірно, зберігатиме фактичні коди серіалізації упаковок для кожної серії, тоді як власник реєстрації (власник торгової ліцензії) може володіти інформацією про оптових постачальників, призначених ним для зберігання та здійснення дистрибуції лікарського засобу, а також інформацією про дистрибуцію безкоштовних медичних зразків та про дії з відкликання лікарського засобу.
7. Висновок
Настанова з GMP містить декілька положень щодо компаній - власників реєстрації та їхніх обов'язків стосовно GMP. Такі обов'язки є досить численними і викладені в різних розділах Настанови з GMP і додатках до неї. Також обов'язки стосовно GMP покладаються на власників реєстрації відповідно до законодавства щодо лікарських засобів. Однак, як видається, бракує чіткості та розуміння того, що ці обов'язки насправді являють собою у своїй сукупності, і що вони означають для власників реєстрації, особливо на практиці. Внаслідок цього було вирішено, що було б корисно для власників реєстрації (а також для виробників, інспекторів з GMP та інших зацікавлених сторін), якби ці обов'язки були викладені в одному документі і належним чином роз'яснені. Ця настанова призначена вирішити зазначену проблему.
Хоча визнано, що багато компаній - власників реєстрації безпосередньо не задіяні у виробництві лікарських засобів, GMP є сферою, яка безпосередньо їх стосується. Важливо, що в Настанові з GMP зазначено: "...остаточну відповідальність за характеристики лікарського засобу протягом його життєвого циклу, його безпеку, якість та ефективність несе власник реєстрації". Значна частина характеристик лікарського засобу пов'язана з дотриманням вимог GMP під час його виробництва.
У цій настанові викладено різні обов'язки, покладені на власників реєстрації, і зроблено спробу пояснити їх практичне значення. По суті, він призначений представити більш повну картину регуляторних вимог стосовно GMP, згідно з якими має працювати власник реєстрації. Обов'язки згруповано за різними темами; це зроблено для того, щоб проілюструвати загальні сфери обов'язків і надати цілісне уявлення про них. Очікується, що ця настанова забезпечить більшу ясність для власників реєстрації у цій області, а також послужить для них корисним ресурсом при розробці (або перегляді) їх внутрішніх систем, а також при їх взаємодії з виробничими дільницями.
В цілому, ця настанова призначена допомогти власникам реєстрації у роботі з виробниками лікарських засобів та іншими зацікавленими сторонами, щоб забезпечити відповідність розміщуваних на ринку лікарських засобів з огляду на вимоги GMP та реєстраційного досьє. Це, в кінцевому підсумку, слугує інтересам пацієнтів, оскільки сприяє забезпеченню доступності високоякісних, безпечних та ефективних лікарських засобів.
Додаток 1Н
(довідковий)
БІБЛІОГРАФІЯ
1. EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders", Version 2, 10 January 2022
2. ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів
3. ДСТУ 1.5:2015 Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів
4. СТ МОЗУ 42-1.0:2005 Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення
Додаток 2Н
(довідковий)
ПЕРЕЛІК ТА ПОЯСНЕННЯ РЕДАКЦІЙНИХ ЗМІН І ДОПОВНЕНЬ
До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни чи доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом.
До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:
Редакційні зміни та доповнення. Титульний аркуш цієї настанови МОЗ України відрізняється від титульного аркуша документа EMA.
Порівняно з документом EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" введено інше позначення розробленої настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023, а цю настанову названо "Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики". В назві додатково введено груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова. У назві цієї настанови слова "...Marketing Authorisation Holders..." ("власники торгової ліцензії") замінено на слова "власники реєстрації", а термін "Reflection paper" замінено на термін "Настанова".
Пояснення. Титульний аркуш цієї настанови оформлено за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [2].
Позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4]. Груповий складник "Лікарські засоби" додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [3]. Слова "...Marketing Authorisation Holders..." ("власники торгової ліцензії") замінено на слова "власники реєстрації" згідно з законодавством України, а термін "Reflection paper" замінено на термін "настанова" за вимогами стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 [4].
Доповнення. До цієї настанови додатково введені такі структурні елементи: "Національний вступ", "Сфера застосування", "Терміни та визначення понять", а також довідкові національні додатки: додаток 1Н "Бібліографія" і додаток 2Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".
Пояснення. Зазначені структурні елементи цієї настанови введені та оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 [3] та ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) "Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів" [2]. Структурні елементи "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [3]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1]. Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів.
Доповнення. В розділі "Сфера застосування" наведено узагальнені дані про положення цієї настанови та суб'єктів господарювання, які мають її застосовувати в певних видах своєї діяльності.
Пояснення. Розділ "Сфера застосування" введено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4]. Щоб уникнути плутанини, розділ 2, який в документі EMA називається "Scope", в цій настанові названо "Пояснення щодо сфери застосування".
Редакційні зміни. У цій настанові введено розділ "Нормативні посилання" замість розділу 8 "References" документа EMA [1].
Пояснення. Зазначені редакційні зміни зроблено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].
Доповнення. У розділі "Нормативні посилання" додатково наведено позначення та назви нормативних документів МОЗ України, що не входять до розділу "References" документа EMA [1].