10. European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs (OJ N L 237/13, 10.9.94)
11. Commission Directive 95/45/EC of 26 July 1995 laying down specific purity criteria concerning colours for use in foodstuffs (OJ N L 226/1, 22.9.95)
12. Council Directive of 27 July 1976 on the approximation of the Member States relating to cosmetic products (76/768/EEC) (OJ N L 262/169, 27.9.76)
13. CPMP/2612/99 CHMP Position Paper on Thiomersal. Implementation of the Warning Statement Relating to Sensitisation
14. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. Good Manufacturing Practice. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
15. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика
Додаток 5Н
(довідковий)
ПЕРЕЛІК ТА ПОЯСНЕННЯ РЕДАКЦІЙНИХ ЗМІН І ДОПОВНЕНЬ
До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни чи доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом.
До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:
Редакційні зміни та доповнення. Титульний аркуш цієї настанови МОЗ України відрізняється від титульного аркуша настанови EMEA.
Порівняно з документом EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" введено інше позначення розробленої настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023, а цю настанову названо "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб". В назві додатково введено груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова. У назві цієї настанови слова "...dossier for application for marketing authorisation..." ("досьє для заявки для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє". Ключові слова наведено не на першій сторінці, а в кінці настанови. Додатково зазначені такі ключові слова: лікарський засіб, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка.
Пояснення. Титульний аркуш цієї настанови оформлено за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [3].
Позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [5]. Груповий складник "Лікарські засоби" додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [4]. Слова "...dossier for application for marketing authorisation..." ("досьє для заявки для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє" згідно з законодавством України стосовно державної реєстрації лікарських засобів. Ключові слова наведено в кінці настанови за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].
Доповнення. До цієї настанови додатково введені такі структурні елементи: "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", національний додаток 4Н "Бібліографія" і національний додаток 5Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".
Пояснення. Зазначені структурні елементи цієї настанови введені та оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [4] та ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) "Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів" [3]. Структурні елементи "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [4]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів документа EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" [1]. Додатки позначено цифрами, а не буквами, щоб зберегти у цій настанові їх нумерацію як у документі EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів.
Доповнення. В розділі "Зміст" додатково зазначено, що додатки 1, 2 та 3 є обов'язковими, а також наведено їх назви.
Пояснення. Доповнення зроблено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].
Доповнення. В розділі "Сфера застосування" наведено узагальнені дані про положення (рекомендації) цієї настанови та суб'єктів господарювання, які мають її застосовувати в певних видах своєї діяльності.
Пояснення. Розділ "Сфера застосування" введено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].
Доповнення. У розділі "Нормативні посилання" додатково наведено позначення та назви нормативних документів МОЗ України, що не входять до розділу "References" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1].
Пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено позначення та назви нормативних документів МОЗ України, гармонізованих із відповідними міжнародними НД, на які є посилання в тексті настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], з якою гармонізовано цю настанову.
Доповнення. У розділі "Нормативні посилання" цієї настанови після бібліографічного опису кожного міжнародного документа наведено національне пояснення, де викладено переклад назви цього документа українською мовою.
Пояснення. Національні пояснення зроблені за правилами національної стандартизації [3, 4].
Редакційні зміни. В розділі "Нормативні посилання" актуалізовано бібліографічний опис трьох НД: 1) замість посилання на CPMP/ICH/283/95 наведено посилання на документ EMA/CHMP/ICH/82260/2006 "ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents"; 2) замість посилання на CPMP/QWP/130/96 - на документ EMA/454576/2016 "Guideline on the Chemistry of New Active Substances"; 3) замість посилання на CPMP/ICH/167068.2004 - на документи EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Part I: "Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development)". - Part II: "Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 Annex Pharmaceutical Development)".
Пояснення. Бібліографічний опис зазначених НД актуалізовано в зв'язку з актуалізацією цих нормативних документів.
Доповнення. У розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено термін "допоміжна речовина" та два його визначення з різних нормативних документів [6, 7, 8]".
Пояснення. В настанові EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1] відсутнє визначення терміна "допоміжна речовина", якому присвячена ця настанова. Тому доцільно було зробити зазначене доповнення.
Доповнення. До цієї настанови додатково введено розділ "Позначення та скорочення", де наведено акроніми (скорочення), що застосовані в тексті цієї настанови, а також їх визначення.
Пояснення. Розділ введено за правилами національної стандартизації [3, 4], оскільки він полегшує роботу з цією настановою.
Редакційні зміни. В розділі "Резюме", що відповідає розділу "Executive Summary" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], і далі за текстом слова "application for marketing authorisations" ("заявка для отримання торгової ліцензії") та "authorised medicinal product" ("ліцензований лікарський засіб") замінено відповідно на слова "реєстраційне досьє" та "зареєстрований лікарський засіб".
Пояснення. Зазначені редакційні зміни зроблені відповідно до законодавства України.
Редакційні зміни. В розділі 1 "Вступ", що відповідає розділу "Introduction (Background)" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], і далі за текстом слово "dossier" ("досьє") замінено на слова "реєстраційне досьє".
Пояснення. Зміну внесено відповідно до законодавства України.
Доповнення. Стосовно запобігання мікробній проліферації в розділі 1 (абзац 5) додатково зазначено, що вона може виникати також в умовах зберігання лікарських засобів.
Пояснення. Доповнення внесено в зв'язку з положеннями розділу 3.2.P.8 CTD, оскільки мікробіологічну чистоту лікарських засобів слід контролювати в процесі їх зберігання.
Редакційні зміни. Розділ 2. "Scope" ("Сфера застосування") назвали: 2. Пояснення щодо сфери застосування.
Пояснення. За вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4] у цій настанові першим має бути розділ "Сфера застосування". Зазначену редакційну зміну внесли для уникнення плутанини та зберігання нумерації розділів цієї настанови відповідно до настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1].
Редакційні зміни та доповнення. В розділі 3 "Правова основа" зазначили, що реєстраційне досьє на лікарський засіб має містити інформацію про допоміжні речовини та, при необхідності, про контроль їх якості відповідно до законодавства України. В національній примітці додатково наведено посилання на статтю 15(2) та на статтю 42(7) Закону України "Про лікарські засоби" [див. 6 у Додатку 4Н]. В примітку винесено інформацію щодо правової основи настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 в ЄС з посиланням на Директиву 2001/83/EC [див. 7 у Додатку 4Н].
Пояснення. Зазначені редакційні зміни та доповнення зроблено згідно з законодавством України, оскільки ця настанова призначена для застосування в Україні. В статті 15(2) Закону України "Про лікарські засоби" зазначено, що у заяві про державну реєстрацію лікарського засобу має бути указаний його повний склад (тобто діючі та допоміжні речовини). В статті 42(7) встановлено вимогу, що для виробництва лікарських засобів використовуються допоміжні речовини, заявлені в матеріалах реєстраційного досьє.
Доповнення. До заголовка підрозділу 4.1 "Опис і склад лікарського засобу (3.2.P.1-1)" зроблено виноску в кінці сторінки: "-1 Тут і далі позначено номер структурного елемента реєстраційного досьє в форматі CTD".
Пояснення. Виноска є твердженням - положенням, що наводить інформацію.
Доповнення. У підрозділі 4.2 поряд з посиланням на настанову EMEA/CHMP/167068/2004 зроблено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011.
Пояснення. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 гармонізована з настановою EMEA/CHMP/167068/2004.
Доповнення та редакційні зміни. В п. 4.3 додатково зазначено: "Барвники в усіх випадках мають відповідати вимогам чинних в Україні відповідних нормативно-правових актів і нормативних документів. В лікарських засобах можуть бути використані барвники, дозволені для застосування в харчових продуктах згідно з чинним законодавством України. Ці барвники мають відповідати спеціальним критеріям чистоти стосовно барвників, використовуваних у харчових продуктах". Положення щодо барвників в ЄС винесено в дві примітки з посиланнями на відповідні директиви, бібліографічний опис яких надано в Додатку 4Н.
Пояснення. Зазначені доповнення та редакційні зміни зроблено тому, що ця настанова призначена для застосування в Україні.
Редакційні зміни та доповнення. В останньому абзаці підрозділу 4.3 наведено посилання на актуалізований документ "ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents" (EMA/CHMP/ICH/82260/2006), а також додатково на загальний текст 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників" Державної Фармакопеї України (ДФУ).
Пояснення. Наведено посилання на чинний документ EMA/CHMP/ICH/82260/2006. Додатково наведено посилання на загальний текст 5.4 ДФУ, що постійно актуалізують із зазначеним документом ICH щодо залишкових кількостей органічних розчинників.
Доповнення. У назві пункту 4.3.a поряд з Європейською Фармакопеєю та фармакопеями держав ЄС зазначено Державну Фармакопею України, а у тексті поряд з посиланням на "European Pharmacopoeia. 1.1. General Statements" наведено посилання на "ДФУ. 1.1. Загальні положення".
Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.
Доповнення. У пункті 4.3.b поряд з Європейською Фармакопеєю та фармакопеями держав ЄС зазначено Державну Фармакопею України, а поряд з посиланням на загальну монографію European Pharmacopoeia "Substances for Pharmaceutical Use" наведено посилання на загальну монографію ДФУ "Субстанції для фармацевтичного застосування".
Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.
Доповнення. У підрозділі 4.4 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/367/96 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004, а поряд з посиланням на Європейську Фармакопею та фармакопеї держав ЄС наведено посилання на ДФУ.
Пояснення. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 гармонізовано з настановою CPMP/ICH/367/96, а ДФУ - з Європейською Фармакопеєю.
Доповнення. В підрозділі 4.5 поряд з посиланням на European Pharmacopoeia: General Chapters 5.1.7 "Viral Safety" та 5.2.8 "Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products" наведено посилання на загальні тексти ДФУ 5.1.7 "Вірусна безпека" та 5.2.8 "Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною й у ветеринарії".
Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.
Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд зі словом "Співтовариство" ("The Community") додатково у дужках зазначено (ЄС).
Пояснення. Доповнення зроблено з метою уточнення.
Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд з положеннями Співтовариства (ЄС) йдеться про положення України щодо добавок у харчових продуктах, а поряд зі специфікаціями якості, викладеними в директивах ЄС, про специфікації, викладені у відповідних нормативно-правових актах України.
Пояснення. Ця настанова призначена для застосування в Україні.
Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/2736/99 "Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products" наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності".
Пояснення. Настанова CPMP/ICH/2736/99 повністю гармонізована з певною частиною настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.
Редакційні зміни. У пункті 4.6.c посилання на настанову CPMP/QWP/130/96 замінено посиланням на нормативний документ EMA "Guideline on the Chemistry of New Active Substances" (EMA/454576/2016).
Пояснення. Посилання змінено в зв'язку зі скасуванням документа CPMP/QWP/130/96 і прийняттям настанови EMA/454576/2016.
Доповнення. У підрозділі 4.7 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/367/96 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004.
Пояснення. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 гармонізовано з настановою CPMP/ICH/367/96.
Доповнення. У підрозділі 4.8 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/2736/99 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.
Пояснення. Настанова CPMP/ICH/2736/99 повністю гармонізована з певною частиною настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.
Доповнення. У підрозділі 4.8 поряд з посиланням на коротку характеристику лікарського засобу (SPS) наведено посилання на інструкцію для медичного застосування.
Пояснення. Доповнення наведено відповідно до законодавства України. Інформація в інструкції для медичного застосування стосовно умов дозування ідентична аналогічній інформації в SPS.
Доповнення та редакційні зміни. У підрозділі 4.9 додатково наведено положення статей 56 і 54 Закону України "Про лікарські засоби" стосовно зазначення допоміжних речовин у маркуванні лікарських засобів. Посилання на нормативні документи ЄС 3BC7A та CPMP/2612/99 винесено у примітку.
Пояснення. Доповнення та редакційні зміни внесено відповідно до законодавства України, оскільки Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023 "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб" призначена для застосування в Україні.
Доповнення. Бібліографічний опис документів, на які є посилання в розділах "Національний вступ", "Терміни та визначення понять", а також нормативно-правових актів та нормативних документів, про які йдеться в тексті цієї настанови і які не увійшли до розділу "Нормативні посилання", додатково наведено в додатку 4Н "Бібліографія".
Пояснення. Бібліографічний опис зазначених документів наведено в додатку 4Н "Бібліографія", а не в розділі "Нормативні посилання", оскільки це не суперечило принципам гармонізації нормативних документів. В тексті настанови їх номери дані у квадратних дужках.
Редакційні зміни. У додатку 2 таблицю наведено під номером 2.1, де 2 - номер додатка, а 1 - номер таблиці.
Пояснення. За вимогами ДСТУ 1.5:2015 таблиці у додатках мають бути певним чином пронумеровані.
Редакційні зміни. В тексті додатка 2 та в таблиці 2.1 замість "Sodium edetate" зазначено "Динатрію едетат" ("Disodium edetate"), що відповідає назві цієї речовини в монографіях ДФУ та Європейської Фармакопеї.
Пояснення. Наведено фармакопейну назву допоміжної речовини.
Доповнення. У додатку 2 рекомендований метод оцінки ефективності антимікробного консерванту в лікарському засобі за загальним текстом 5.1.3 Європейської Фармакопеї та ДФУ.
Пояснення. Загальні тексти 5.1.3 Європейської Фармакопеї та ДФУ є ідентичними.
Доповнення. Додатково наведені ключові слова: лікарський засіб, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка.
Пояснення. Зазначені ключові слова відповідають тексту цієї настанови.
Ключові слова: допоміжна речовина, лікарський засіб, людина, нова допоміжна речовина, антиоксидант, консервант, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка
Додаток
НАСТАНОВА МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023
(EMEA/419571/2021, MOD)
Стандартизація Міністерства охорони здоров'я України
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
ОБОВ'ЯЗКИ ВЛАСНИКІВ РЕЄСТРАЦІЇ СТОСОВНО НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ
ПЕРЕДМОВА
1 РОЗРОБЛЕНО: Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України" (ДНУ "НТК "Інститут монокристалів" НАН України")
ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ:
О. Безугла, канд. фарм. наук, Р. Ісаєнко, М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки), Н. Тахтаулова, канд. фарм. наук
2 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від 01.06.2023 N 1003
3 Настанову розроблено на основі документа EMEA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" ("Аналітичний документ щодо належної виробничої практики та власників торгових ліцензій")
Ступінь відповідності - модифікований (MOD)
Переклад з англійської (en)
4 Ця настанова розроблена згідно з правилами стандартизації фармацевтичної продукції, установленими Міністерством охорони здоров'я України, та з урахуванням правил, установлених в національній стандартизації України
5 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП
Цей галузевий стандарт розроблено у вигляді настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023 "Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики", яка прийнята методом перекладу і частково модифікована відносно нормативного документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1], де це пов'язано з законодавством України та сферою дії МОЗ України як центрального органу виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері охорони здоров'я.
Організація, відповідальна за цю настанову в Україні, - Міністерство охорони здоров'я України.
Цю настанову прийнято вперше, що обумовлено введенням в дію в Європейському Союзі (ЄС) нормативного документа EMA/419571/2021 [1].
Настанова містить положення, що відповідають законодавству України.
До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни або доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом. В зв'язку з цим положення, що виділено курсивом в нормативному документі EMA/419571/2021, в цій настанові виділяли напівжирним курсивом за винятком редакційних змін і доповнень, які напівжирним шрифтом не виділяли.
Оскільки сфера дії МОЗ України не розповсюджується на лікарські засоби для застосування в ветеринарії, ця настанова поширюється тільки на лікарські засоби для людини. Відносно нормативного документа EMA/419571/2021 до цієї настанови не включено положення про лікарські засоби для застосування у ветеринарії. З тексту цієї настанови виключено посилання на відповідні директиви та нормативні документи, що стосуються лише лікарських засобів для застосування у ветеринарії.
До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:
- титульний аркуш цієї настанови оформлений за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [2];
- порівняно з документом EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1] назву цієї настанови дано згідно з законодавством України: "Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики". Груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова, додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [3]. Згідно із законодавством України у назві цієї настанови слова "...Marketing Authorisation Holders..." ("власники торгової ліцензії") замінено на слова "власники реєстрації", а термін "Reflection paper" замінено на термін "Настанова" відповідно до вимог СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4];
- позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 [4];
- додатково введені такі структурні елементи, як "Національний вступ", "Сфера застосування", "Терміни та визначення понять", а також довідкові національні додатки: додаток 1Н "Бібліографія" і додаток 2Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 [3] та ДСТУ 1.7-2015 [2]. Структурні елементи "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [3]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів відповідно до документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1]. Щоб уникнути плутанини розділ 2 "Scope" ("Сфера застосування") в цій настанові названо "Пояснення щодо сфери застосування". Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;
- на останній сторінці цієї настанови додатково наведено ключові слова згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2015 [3];
- розділ "References" документа EMA/419571/2021 [1] замінено на розділ "Нормативні посилання". Бібліографічний опис нормативних документів, які увійшли до розділу "References" документа EMA/419571/2021 і на які є посилання в тексті цієї настанови, включено до розділу "Нормативні посилання"; бібліографічний опис нормативних документів, наведених у розділі "Національний вступ", винесено в Додаток 1Н "Бібліографія". В розділі "Нормативні посилання" в національних поясненнях додатково наведено переклад назв міжнародних НД українською мовою [2, 3]. В розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис тих НД МОЗ України, які гармонізовані із міжнародними НД, зазначеними у тексті документа EMA/419571/2021 [1]. В тексті цієї настанови на них зроблено посилання поряд з посиланнями на міжнародні НД;
- згідно із законодавством України у цій настанові термін "Marketing Authorisation Holder" ("власник торгової ліцензії") та відповідна абревіатура "MAH" замінено на термін "власник реєстрації", термін "dossier" ("досьє") замінено на термін "реєстраційне досьє"; термін "Qualified Person" ("кваліфікована особа") та відповідна абревіатура "QP" замінено на термін "Уповноважена особа"; замість "Member State" ("держава ЄС") зазначено "Україна"; замість "the EU medicines legislation" ("законодавство Європейського Союзу стосовно лікарських засобів") зазначено "законодавство України у сфері обігу лікарських засобів" тощо. Слід зазначити, що терміни, використані в документі EMA/419571/2021 [1], наприклад, "власник торгової ліцензії", не було замінено в положеннях, що є твердженнями і містять інформацію стосовно ЄС;
- редакційні зміни і доповнення наведені та пояснені у розділі "Національний вступ" та додатку 2Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".
В цій настанові наведені положення про обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики. Ця настанова входить до системи нормативних документів МОЗ України.
Цю настанову регулярно переглядатимуть відповідно до актуалізації нормативного документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders", з яким її гармонізовано [1].
СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ
В цій настанові наведені положення про обов'язки власників реєстрації лікарських засобів для людини стосовно належної виробничої практики, а також про можливі шляхи їх взаємодії з виробниками, імпортерами, дистриб'юторами, регуляторними органами.
Цю настанову застосовують заявники/власники реєстрації, суб'єкти господарювання, які здійснюють реєстрацію, виробництво, імпорт та оптову торгівлю (дистрибуцію) лікарських засобів, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також експерти та інспектори, які відповідно здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і інспектування їх виробництва та оптової торгівлі (дистрибуції).
НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ
У цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:
Державна Фармакопея України.
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2014 Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.9:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика. Спеціальні правила належної виробничої практики лікарських засобів передової терапії
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.2:2020 Лікарські засоби. Принципи належної практики дистрибуції діючих речовин для лікарських засобів для людини
Закон України N 2469-IX від 28 липня 2022 р. "Про лікарські засоби"
Національне пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено нормативні документи (НД) МОЗ України, що були гармонізовані з відповідними документами, на які є посилання в тексті документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders", з яким гармонізовано цю настанову. До цього розділу додатково включено Закон України N 2469-IX від 28 липня 2022 р. "Про лікарські засоби", в якому враховані положення директив ЄС.
European Pharmacopoeia.
Національне пояснення. Європейська Фармакопея.
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. Good Manufacturing Practice. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 4. Належна виробнича практика. Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. Good Manufacturing Practice. Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products
Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 4. Належна виробнича практика. Правила зі спеціальної належної виробничої практики для лікарських засобів передової терапії
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 2B. Presentation and Content of the Dossier (Human Medicinal Products)
Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 2B. Презентація та зміст досьє (Лікарські засоби для людини)
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - Other documents related to GMP. - Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01)
Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Том 4. - Інші документи, що мають відношення до GMP. - Настанова від 5 листопада 2013 року з належної практики дистрибуції лікарських засобів для людини (2013/C 343/01).
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - Other documents related to GMP. - Guidelines of 19 March 2015 on principles of Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use (2015/C 95/01)
Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Том 4. - Інші документи, що мають відношення до GMP. - Настанова від 19 березня 2015 року щодо принципів належної практики дистрибуції діючих речовин для лікарських засобів для людини (2015/C 95/01).
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use
Національне пояснення. Директива 2001/83/EC Європейського парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 року про звід законів Співтовариства щодо лікарських засобів для людини.
Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use
Національне пояснення. Директива Комісії ЄС 2003/94/EC від 8 жовтня 2003 року, що встановлює принципи та правила належної виробничої практики стосовно лікарських засобів для людини та досліджуваних лікарських засобів для людини
Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products
Національне пояснення. Директива 2011/62/EU Європейського парламенту та Ради ЄС від 8 червня 2011 року про внесення змін до Директиви 2001/83/EC про звід законів Співтовариства щодо лікарських засобів для людини для запобігання входженню в легальний ланцюг поставок фальсифікованих лікарських засобів
Commission Delegated Regulation (EU) No 2016/161 of 2 October 2015 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council by laying down detailed rules for the safety features appearing on the packaging of medicinal products for human use
Національне пояснення. Делегований Регламент Комісії (ЄС) N 2016/161 від 2 жовтня 2015 року, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС та встановлює детальні правила стосовно характеристик безпеки, що вказуються на упаковці лікарських засобів для людини
Commission Directive (EU) 2017/1572 of 15 September 2017 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council as regards the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products for human use
Національне пояснення. Директива Комісії (ЄС) 2017/1572 від 15 вересня 2017 року, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС, щодо принципів і правил належної виробничої практики лікарських засобів для людини
Guideline 3AQ4a The use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Національне пояснення. Настанова 3AQ4a Застосування іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів
EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9), 31 January 2011
Національне пояснення. EMA/INS/GMP/79766/2011 Управління ризиками для якості (ICH Q9), 31 січня 2011
EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), 31 January 2011
Національне пояснення. EMA/INS/GMP/79818/2011 Фармацевтична система якості (ICH Q10), 31 січня 2011
Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01)
Національне пояснення. Настанова щодо детальної інформації стосовно різних категорій змін, щодо здійснення процедур, викладених у розділах II, III та IV Регламенту Комісії (ЄС) N 1234/2008 від 24 листопада 2008 року про розгляд змін до умов торгової ліцензії на лікарські засоби для людини і лікарські засоби для застосування у ветеринарії, а також щодо документації, яку необхідно надати відповідно до цих процедур (2013/C 223/01)
EMA/196292/2014 Guidance for the template for the qualified person's declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture "The QP declaration template"
Національне пояснення. Настанова стосовно шаблону декларації кваліфікованої особи щодо відповідності GMP виробництва діючої речовини ("Шаблон декларації QP")
Prevention of Drug Shortages Based on Quality and Manufacturing Issues, Final report by the inter-associations team with representatives from EFPIA/EGA/AESGP/PPTA, ISPE, and PDA, 23/12/2014
https://ispe.org/sites/default/files/initiatives/drug-shortages/prevention-drug-shortages-report-ema.pdf
Національне пояснення. Запобігання дефіциту ліків на основі питань якості та виробництва. Остаточний звіт команди між асоціаціями за участю представників EFPIA/EGA/AESGP/PPTA, ISPE, and PDA, 23/12/2014
ISPE Drug Shortages Prevention Plan, A Holistic View from Root Cause to Prevention, October 2014
https://www.ispe.org/sites/default/files/initiatives/drug-shortages/drug-shortages-prevention-plan.pdf
Національне пояснення. План запобігання дефіциту ліків ISPE, цілісний погляд від першопричини до запобігання, жовтень 2014 року
PDA Technical Report No. 68 titled Risk-based Approach for Prevention and Management of Drug Shortages, January 2015
available at https://store.pda.org/ProductCatalog/
Національне пояснення. Технічний звіт PDA N 68 під назвою "Підхід на основі оцінки ризику для запобігання та управління нестачею ліків", січень 2015 року
EMA/202679/2018 Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice
Національне пояснення. EMA/202679/2018 Настанова щодо обов'язків спонсора стосовно поводження з досліджуваними лікарськими засобами для людини та їх транспортування відповідно до належної клінічної практики та належної виробничої практики
ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, adopted 20 November 2019
Національне пояснення. Технічні та регуляторні аспекти управління життєвим циклом лікарських засобів, прийнято 20 листопада 2019 року
Safety Features for medicinal products for human use. Questions and answers
Національне пояснення. Засоби безпеки для лікарських засобів для людини. Питання та відповіді
Compliance Management Procedure - Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information - revision 18 (europa.eu)
Національне пояснення. Процедура управління відповідністю - Компіляція процедур Союзу щодо інспекцій та обміну інформацією - версія 18 (europa.eu)
ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ
У цій настанові застосовані терміни та визначення понять, які наведені в Законі України "Про лікарські засоби" і настановах МОЗ України. Терміни англійською мовою, що відповідають зазначеним у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1].
Виробник лікарських засобів (Manufacturer of Medicinal Products)
Суб'єкт господарювання, який здійснює один або більше етапів виробництва лікарських засобів та має ліцензію на виробництво лікарських засобів.
Виробництво лікарських засобів (Manufacture of Medicinal Products)
Діяльність, пов'язана із серійним випуском лікарських засобів, яка включає один або більше етапів їх виробництва (операції щодо технологічного процесу, контролю якості, пакування та перепакування, маркування та перемаркування, сертифікації серії та видачі дозволу на випуск), а також діяльність, пов'язана із закупівлею матеріалів і продукції, зберіганням, оптовою торгівлею (дистрибуцією) лікарських засобів власного виробництва.
Заявник / власник реєстрації (Applicant / Registration Holder)
Зареєстрована в установленому законодавством України порядку юридична особа чи фізична особа - підприємець (суб'єкт господарювання) або зареєстрована в установленому законодавством відповідної держави - члена Європейського Союзу або Європейської асоціації вільної торгівлі, що є стороною Угоди про Європейську економічну зону, порядку особа, яка подає відповідну заяву про державну реєстрацію лікарського засобу (далі - заявник) або яка вже набула статусу власника такої реєстрації.
Національна система верифікації лікарських засобів (National Medicines Verification System)
Автоматизована система, що забезпечує ідентифікацію та аутентифікацію лікарських засобів шляхом перевірки лікарських засобів, що мають засоби безпеки, визначені відповідно до Закону України "Про лікарські засоби", та спрямована на здійснення контролю за обігом лікарських засобів виключно з метою запобігання та протидії обігу фальсифікованих лікарських засобів.
Серіалізація (Serialisation)
Комплекс заходів, що поєднують кодування/маркування, етикетування та відстеження. Це здійснюють за допомогою матричного коду, центральної системи баз даних і захищеного від несанкціонованого доступу пакування.
Директива 2011/62/EU вимагає, щоб кожна упаковка лікарського засобу мала унікальний серійний код (USC) у поєднанні з глобальним номером товарної позиції (GTIN), номером серії (LOT), терміном придатності (EXP) та назвою виробника. Уся інформація кодується у двомірному матричному коді, який потім друкується на упаковці у вигляді звичайного тексту з певною мінімальною якістю друку.
Унікальний ідентифікатор (Unique Identifier)
Засіб безпеки, що дає змогу перевірити автентичність та ідентифікувати індивідуальну упаковку лікарського засобу.
Фальсифікований лікарський засіб (Falsified Medicinal Product)
Будь-який лікарський засіб, умисно підроблений таким чином, що вводить в оману щодо його:
- ідентичності, включаючи пакування, маркування, назву, склад, зокрема будь-якого з його інгредієнтів, у тому числі допоміжних речовин, і сили дії цих інгредієнтів;
- походження, включаючи дані про виробника, країну виробництва, країну походження або власника реєстрації / торгової ліцензії (іншого дозвільного документа на допуск на ринок лікарського засобу);
- історії обігу, у тому числі дані та документи про використані шляхи поставок/дистрибуції.
ПОЗНАЧЕННЯ ТА СКОРОЧЕННЯ
1. Вступ та призначення
Ця настанова присвячена обов'язкам, пов'язаним з належною виробничою практикою (GMP), що покладаються на компанії, які є власниками реєстрацій. Хоча визнано, що багато компаній, які є власниками реєстрацій, не приймають безпосередню участь у виробництві лікарських засобів, чинна Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" (далі - "Настанова з GMP") містить декілька положень про власників реєстрації та їхні обов'язки стосовно GMP.
У цілому, ці обов'язки варіюють від обов'язків, пов'язаних з аутсорсинговою діяльністю і технічними угодами, до обов'язків, які вимагають від власника реєстрації виконання певних конкретних завдань (наприклад, оцінювання результатів оглядів якості продукції, узгодження з виробниками циклів опромінення тощо). Ці обов'язки викладені у різних розділах і додатках Настанови з GMP і є досить численними.
Ця настанова призначена забезпечити чітке розуміння того, у чому полягають ці численні обов'язки і що вони означають для власників реєстрації на практиці. На додаток до обов'язків власника реєстрації, викладених у Настанові з GMP, у цій настанові також розглядаються різні положення законодавства (викладені, наприклад, у Законі України "Про лікарські засоби" та інших настановах, а також у європейських директивах і регламентах) стосовно GMP і мають відношення до власника реєстрації. Деякі з обов'язків, встановлених законодавством (наприклад, у Законі України "Про лікарські засоби" та у Директиві 2001/83/EC) та викладених у відповідних настановах, сформульовані таким чином, що вони стосуються заявників на державну реєстрацію, і вони включені в цю настанову, оскільки ці положення також передбачають обов'язки з боку власників реєстрацій у пост-реєстраційному періоді.
Слід зазначити, що, згідно з додатком 16 до Настанови з GMP основна відповідальність за функціональні характеристики лікарського засобу протягом терміну придатності, його безпеку, якість та ефективність полягає на власника реєстрації. (Це не змінює того факту, що, згідно з додатком 16, відповідальність за гарантування того, що кожна окрема серія виготовлена і перевірена відповідно до законодавства України, де проводиться сертифікація, відповідно до вимог реєстраційного досьє і належної виробничої практики (GMP) несе Уповноважена особа.) Важливо також зазначити, що, хоча певні види діяльності власника реєстрації можуть бути делеговані виробнику або іншій стороні, власник реєстрації зберігає за собою відповідальність, визначену в цій настанові. Згідно з Настановою з GMP також не передбачено зменшення ступеня відповідальності власника реєстрації (або делегування відповідальності) у ситуаціях, коли власник реєстрації і виробник входять до однієї групи компаній, але є різними юридичними особами. У цій ситуації обов'язки, які покладаються на власника реєстрації, не відрізняються від обов'язків власника реєстрації у ситуації, коли власник реєстрації та виробник належать до різних і не пов'язаних між собою компаній.
Загальновизнано, що багато власників реєстрації є частиною великих і складних глобальних організацій, які керують спільними фармацевтичними системами якості. Хоча задачі, пов'язані з викладеними в цьому документі обов'язками власника реєстрації, можуть бути делеговані іншим групам або підрозділам у межах глобальної організації, фактична відповідальність власника реєстрації не може бути делегована.
Хоча відповідні види діяльності, пов'язані з обов'язками власника реєстрації щодо GMP, можуть бути делеговані власником реєстрації своєму представнику (якщо такий є) в Україні, ніяка відповідальність не може бути делегована цій особі.
Примітка. Представник власника реєстрації, як правило, відомий як місцевий представник, є особою, призначеною власником реєстрації, для представлення його інтересів в Україні або у відповідній державі ЄС (див. частину 18а статті 1 Директиви 2001/83/EC).