Визнано, що хоча власники реєстрації відіграють важливу роль у сприянні дотриманню вимог GMP та реєстраційного досьє, їхні обов'язки в цій сфері в деяких випадках можуть бути складними для сприйняття під час розгляду Настанови з GMP або відповідних законодавчих положень. Незважаючи на це, такі обов'язки існують і можуть бути визначені. Ця настанова призначена внести ясність у зазначене питання.
Що стосується забезпечення постачання лікарських засобів, то відповідно до законодавства України у сфері обігу лікарських засобів, а також Настанови з GMP на власника реєстрації покладені зобов'язання щодо постачання його лікарських засобів та забезпечення такого постачання. Це пов'язано з уникненням дефіциту лікарських засобів для пацієнтів. Вважається, що власники реєстрації також повинні дотримуватися будь-яких національних вимог, що можуть існувати в інших країнах, де зареєстровано лікарські засоби (наприклад, в межах EEA) щодо забезпечення постачання продукції.
У цій настанові розглядаються всі положення Настанови з GMP (станом на травень 2020 року), які стосуються обов'язків власника реєстрації. Однак цю настанову не слід сприймати як вичерпний перелік таких положень на постійній основі. Скоріше, в цій настанові викладено загальні пов'язані з GMP обов'язки та види діяльності власника реєстрації, представлені за різною тематикою.
Ці тематики представлено нижче в розділі 5. У компаніях, що є власниками реєстрації, має бути система, яка б забезпечувала обізнаність персоналу з чинними вимогами GMP та їхніми подальшими версіями після перегляду.
Якщо можливо, в тексті щодо кожної тематики надано пояснення того, що різні обов'язки можуть означати на практиці для власників реєстрації; також надані вказівки стосовно того, що очікують від власника реєстрації при виконанні цих обов'язків. Слід зазначити, однак, що ця настанова не містить рекомендацій щодо того, "яким чином" можуть бути виконані різноманітні обов'язки.
Відповідно до статті 44(5) Закону України "Про лікарські засоби" органу державного контролю надано повноваження інспектувати приміщення підприємств, що є власниками ліцензії на виробництво лікарських засобів та/або імпорт лікарських засобів, а відповідно до статті 110(5) заходи державного контролю можуть проводитися у власника реєстрації. Це стосується ситуацій, коли є підстави підозрювати недотримання правових вимог, викладених у законодавстві, у тому числі принципів та правил GMP. Під час проведення таких інспекцій ця настанова може бути корисною для компетентних уповноважених органів, що здійснюють інспектування.
Примітка. В ЄС повноваження інспектувати приміщення підприємств, що є власниками торгових ліцензій, надано уповноваженим органам влади країн-членів ЄС відповідно до статті 111 Директиви 2001/83/EC.
2. Пояснення щодо сфери застосування
У цій настанові розглянуто обов'язки і діяльність власників реєстрації відповідно до Настанови з GMP (частини 1 і 2 та відповідні додатки) для лікарських засобів для людини. Він також охоплює обов'язки власників реєстрації і спонсорів (якщо спонсор і власник реєстрації - різні особи) щодо діяльності стосовно дефектів якості у разі досліджуваних лікарських засобів.
Сфера застосування також поширюється на певні положення законодавства, що стосуються GMP, а саме - викладені в Законі України "Про лікарські засоби".
Примітка. В ЄС положення законодавства, що стосуються GMP, викладені в Директиві 2003/94/EC, а також у відповідних статтях Директиви 2001/83/EC.
У контексті цієї настанови виробники та виробничі дільниці - це будь-яка дільниця, що задіяна у виробництві та пов'язаною з ним діяльністю (наприклад, аналізом за контрактом), на яку поширюються вимоги GMP. Сюди входять власники ліцензії на виробництво та імпорт, а також контрактні випробувальні лабораторії, наприклад ті, що здійснюють випробування серій для видачі дозволу на реалізацію або поточні випробування стабільності; це також стосується щорічних випробувань стабільності.
Ця настанова присвячена обов'язкам стосовно GMP, що покладаються на всі компанії, що є власниками реєстрацій, незалежно від використовуваної процедури ліцензування або реєстрації. Це означає, що він також стосується власників реєстрації на рослинні/гомеопатичні лікарські засоби та власників реєстрації на традиційно використовувані рослинні/гомеопатичні лікарські засоби.
Фальсифіковані лікарські засоби. Відповідні положення Закону України "Про лікарські засоби" та Директиви про фальсифіковані лікарські засоби 2011/62/EU (FMD) та пов'язані з нею делеговані регламенти (включаючи Регламент про елементи безпеки 2016/161) також входять до сфери цієї настанови. Слід звернути увагу на те, що ці вимоги стосуються лише лікарських засобів для людини.
Лікарські засоби передової терапії (ATMPs). Викладені в цій настанові принципи також, в цілому, застосовуються до власників реєстрацій на ATMPs. Однак, специфічні положення частини 4 Настанови з GMP (див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.9:2020 "Належна виробнича практика. Спеціальні правила належної виробничої практики лікарських засобів передової технології") у цій настанові окремо не обговорюються, але є певні специфічні вимоги стосовно ATMPs, зазначені в частині 4 (наприклад, вимога щодо зберігання даних протягом 30 років), які відрізняються від тих, що викладені в цій настанові. Слід звернути увагу, що ці вимоги стосуються лише лікарських засобів для людини.
Обов'язки стосовно GDP. Хоча ця настанова не призначена для розгляду обов'язків стосовно GDP, що можуть поширюватись на власників реєстрації, важливо підкреслити, що власники реєстрації мають розуміти можливі шляхи взаємодії (у разі виникнення такої необхідності) з оптовими торговцями (дистриб'юторами), яких вони наймають або залучають до співпраці. Наприклад, чинна настанова з GDP щодо лікарських засобів для людини містить вимогу, щоб оптові постачальники лікарських засобів повідомляли власнику реєстрації певну інформацію, наприклад, про фальсифіковані засоби та дефекти якості (див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2014 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції", пп. 6.2 та 6.4). Як наслідок, вважається, що власники реєстрації повинні мати системи для отримання такої інформації з ланцюга оптової торгівлі (дистрибуції) та для реагування на неї після її надходження.
Ця настанова не поширюється на інші обов'язки та види діяльності власника реєстрації, що можуть бути викладені в інших офіційних керівних документах та законодавчих актах, наприклад, стосовно інших сфер GxP, фармаконагляду тощо.
3. Як у цій настанові викладені різні обов'язки власників реєстрації
У розділі 5 цієї настанови описано кожну вимогу GMP, яка поширюється на власника реєстрації, з викладенням її ключового змісту або стислим описом.
• Після цього наведено точний текст з Настанови з GMP (або з законодавчих документів, або з інших настанов) з цього питання. У деяких випадках точний текст подано в лапках.
• Потім надано чітке посилання на відповідну частину Настанови з GMP або відповідний законодавчий документ.
• Якщо можливо, далі надано пояснення, виділене напівжирним курсивом, що ця вимога означає для власника реєстрації на практиці.
4. Роль власників реєстрації у сприянні дотриманню вимог GMP та реєстраційного досьє
Хоча за дотримання вимог GMP відповідає виробник, власник реєстрації має чітко визначену роль у сприянні дотриманню вимог GMP. Це відображено в численних посиланнях на обов'язки власника реєстрації, що містяться в Настанові з GMP. Ці обов'язки, як правило, стосуються:
• Надання інформації від власника реєстрації до компетентних уповноважених органів, на виробничі дільниці та Уповноваженим особам.
• Узагальнення інформації стосовно якості, що надходить від різних учасників ланцюга виробництва та дистрибуції.
Доказ відповідності вимогам GMP. Заявник несе відповідальність за те, що виробники, запропоновані в поданій заяві про державну реєстрацію лікарського засобу, мають дійсну ліцензію на виробництво та імпорт (MIA) у випадку їх розташування в Україні або країнах EEA. Якщо виробники розташовані поза межами України або EEA, необхідно мати дійсне підтвердження відповідного дозволу (еквівалент MIA), якщо є така вимога, а також дійсний сертифікат GMP або висновок щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданий органом державного контролю України, стосовно категорії продукції / виробничої діяльності, що становить інтерес. У разі дільниць, розташованих в Україні, інформація про ліцензії на виробництво та ліцензії на імпорт, а також додатки до ліцензій вноситься до Ліцензійного реєстру із провадження господарської діяльності з виробництва та/або імпорту лікарських засобів, що розміщується на офіційному вебсайті органу державного контролю. Сертифікати про відповідність вимогам GMP або висновок щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам GMP вносяться органом державного контролю до бази даних обігу лікарських засобів. У разі дільниць, розташованих в Європейській економічній зоні (EEA), ліцензії на виробництво та імпорт (MIA) та сертифікати GMP знаходяться в базі даних EudraGMDP у відкритому доступі. Слід звернути увагу на те, що для дільниць, які інспектували понад 3 роки тому до проведення перевірки, дійсність сертифікатів GMP можна перевірити у відповідному компетентному уповноваженому органі.
Скорочена версія модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD. У передмові до Настанови з GMP ЄС, з якою гармонізовано Настанову СТ-Н МОЗУ 4.0:2020 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика", зазначено: "Настанова передбачає, що власник ліцензії на виробництво систематично включає вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності лікарських засобів, у всі заходи щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск". Це означає, що власник реєстрації несе відповідальність за передачу до виробничих дільниць інформації, включеної до реєстраційного досьє. Для цього власники реєстрації іноді готують скорочені версії модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD для використання на виробничих дільницях та Уповноваженими особами; цей підхід вважається прийнятним за умови, що такі скорочені версії є достатньо повними і підлягають процедурам офіційного контролю змін і нагляду. Прийнято вважати, що надання та використання таких скорочених версій модуля 3 має бути врегульовано в технічній угоді між сторонами.
Маркування та інформація про лікарський засіб. Необхідно приділити увагу тому, щоб інформація, включена до модуля 1 реєстраційного досьє у форматі CTD, стосовно затвердженого маркування лікарського засобу (у тому числі щодо листка-вкладки) та змін до нього була повідомлена виробнику в терміни, які дозволять йому забезпечити правильне маркування та інформацію про лікарський засіб для всіх вироблюваних ним серій.
Розділ 7 Настанови з GMP і власники реєстрації. Хоча розділ 7 в першу чергу призначений для розгляду "відповідальності виробників перед компетентними уповноваженими органами України щодо реєстрації лікарських засобів і видачі ліцензій на виробництво" (див. розділ 7, "Принцип"), викладені у ньому положення також поширюються на власників реєстрації, як зазначено в п. 7.3, а саме: "якщо власник реєстрації і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому враховані принципи, описані в цьому розділі" (див. розділ 7, п. 7.3).
Зміни до реєстраційного досьє. Надання відповідним виробничим дільницям необхідної інформації про затвердження змін до реєстраційного досьє та про дати їх запровадження вважають ще одним важливим обов'язком власника реєстрації. Це ключова діяльність, яка дозволяє гарантувати на цих дільницях відповідність реєстраційному досьє із змінами тих серій продукції, що будуть сертифіковані Уповноваженою особою після певної дати. Це також полегшує підготовку оглядів якості продукції відповідно до розділу 1 Настанови з GMP. Ця відповідальність випливає з положення розділу 7 Настанови з GMP, що стосується аутсорсингової діяльності, де зазначено: "Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію." (Див. розділ 7, п. 7.6)
Регуляторні зобов'язання. Управління регуляторними зобов'язаннями (які часто беруть на себе власники реєстрації перед компетентними уповноваженими органами) є ще однією сферою, що може мати значний вплив на дотримання вимог державної реєстрації в цілому, якщо вона не перебуває під належним контролем власника реєстрації. Це особливо стосується надання інформації про такі зобов'язання з боку власника реєстрації до виробничих дільниць; таким чином, у цій настанові підкреслюється важливість надійних процесів комунікації. Дійсно, управління регуляторними зобов'язаннями може набути більшого значення в найближчі роки з огляду на те, що регуляторна діяльність може запроваджувати більшу гнучкість у сфері управління пост-реєстраційними змінами щодо лікарських засобів для людини (згідно з Настановою ICH Q12). Така гнучкість, швидше за все, залежатиме від ефективності задіяної фармацевтичної системи якості, оскільки це допоможе забезпечити дотримання регуляторних вимог при впровадженні таких пост-реєстраційних змін. Власники реєстрації можуть відігравати важливу роль у цій сфері.
Системи двосторонньої комунікації. Власники реєстрації можуть сприяти дотриманню вимог шляхом створення надійних систем двосторонньої комунікації з національними компетентними уповноваженими органами, виробничими дільницями, Уповноваженими особами та будь-якими організаціями, що мають відношення до постмаркетингового моніторингу якості (наприклад, обробка рекламацій і постійний моніторинг стабільності). Це може сприяти забезпеченню того, що:
• Персонал виробничих дільниць та Уповноважені особи мають уявлення про те, що включено до реєстраційного досьє, і які регуляторні зобов'язання, якщо такі є, були узгоджені з компетентними уповноваженими органами.
• Власники реєстрації мають достатній рівень знань про особливості виробничих процесів, включаючи утворення домішок, та пов'язаний з ними контроль на дільницях з виробництва готового лікарського засобу та діючих речовин. Ці знання можуть дозволити власникам реєстрації гарантувати, що у специфікаціях на діючу речовину та/або готовий лікарський засіб відображено такі заходи контролю, якщо це необхідно. Це також стосується ситуацій, коли в наявності є майстер-файли на діючі речовини (ASMFs) і сертифікати відповідності монографіям Європейської Фармакопеї (CEPs).
• Власники реєстрації належним чином поінформовані про діяльність з управління змінами на виробничих дільницях, особливо стосовно змін, які можуть вплинути на зміст модулів 1, 2 і 3 реєстраційного досьє, а також на зміст ASMFs і CEPs. Це може сприяти залученню власників реєстрації до регуляторної оцінки впливу таких пропонованих змін, а також забезпечити подачу до компетентних уповноважених органів будь-яких необхідних повідомлень або заявок на внесення змін.
• Виробничі дільниці належним чином поінформовані з боку власників реєстрації про будь-які зміни в реєстраційному досьє, що можуть мати вплив на діяльність цих дільниць, наприклад, зміни в листку-вкладці, зміни в специфікаціях тощо.
Цілість даних. Це ще одна значуща для власників реєстрації сфера; відсутність надійної системи контролю для забезпечення цілості даних, що мають відношення до державної реєстрації / реєстраційного досьє та можуть бути використані або витребувані виробниками, може призвести до невідповідності вимогам GMP. Таким чином, прийнято вважати, що власники реєстрації повинні мати системи, що забезпечують цілість і надійність даних, використовуваних ними для виконання своїх обов'язків. Має бути гарантія того, що дані щодо життєвого циклу продукції, які стосуються діяльності з GMP, включаючи відповідні зміни в реєстраційному досьє, є надійними, повними і точними. Власник реєстрації повинен також забезпечити тривале безпечне зберігання та архівування даних, які стосуються державної реєстрації / реєстраційного досьє.
Процес управління відповідністю. Власники реєстрації мають бути обізнані щодо процесу "управління відповідністю" ("Compliance Management"), запровадженого в EEA; він запроваджується в ситуаціях, коли виробнича дільниця знаходиться на межі між мінімальним рівнем відповідності GMP та суттєвою невідповідністю вимогам GMP. Власники реєстрації мають усвідомлювати свою здатність сприяти дотриманню вимог GMP, і може виявитись, що у разі продукції, за яку відповідає власник реєстрації, його участь у вирішенні таких питань є необхідною.
Невиконання обов'язків власником реєстрації. Обов'язки власника реєстрації викладено в статті 33 Закону України "Про лікарські засоби". Згідно зі статтею 36 цього закону власник реєстрації несе відповідальність за якість, безпеку та ефективність лікарського засобу протягом строку дії державної реєстрації та його перебування в обігу на ринку України. Згідно зі статтею 39 орган державного контролю може призупинити, скасувати та припинити дію державної реєстрації лікарського засобу. Рішення про скасування дії державної реєстрації лікарського засобу приймається за наявності в тому числі щонайменше однієї з таких підстав:
- виявлення факту подання власником реєстрації завідомо недостовірної інформації в заяві про реєстрацію (перереєстрацію) чи матеріалах реєстраційного досьє;
- внесення власником реєстрації змін до матеріалів реєстраційного досьє без проведення їх експертизи, якщо обов'язковість такої експертизи передбачена законодавством;
- невиконання власником реєстрації зобов'язань, визначених в Законі України "Про лікарські засоби".
Примітка. Відповідно до статті 116 Директиви 2001/83/EC торгову ліцензію, щодо якої власник торгової ліцензії не виконує своїх зобов'язань, може бути призупинено, анульовано або змінено компетентним уповноваженим органом. У статті 116 Директиви 2001/83/EC зазначено, що ліцензію "призупиняють, анулюють, відкликають або змінюють, якщо відомості, що супроводжують заяву, як передбачено у статті 8 або статтях 10, 10a, 10b, 10c і 11, є недостовірними або не були змінені/доповнені відповідно до статті 23, або якщо не були здійснені заходи контролю, зазначені в статті 112".
5. Розділи Настанови з GMP, що стосуються власників реєстрації
Як зазначено у розділі "Вступ та призначення" цієї настанови, Настанова з GMP містить різні положення стосовно обов'язків власника реєстрації, які викладені у різних розділах і додатках. В цій настанові обов'язки власників реєстрації згруповані за різними темами і наведені нижче. Незважаючи на певне дублювання обов'язків та діяльності за різними темами, їх доцільно розглядати саме таким чином.
Також по різних темах (де це доречно) включено ряд положень законодавства України та як тверджень положень законодавства ЄС про лікарські засоби, які стосуються обов'язків власників реєстрації щодо GMP. Це такі теми:
• Аутсорсингова діяльність та технічні угоди.
• Аудити та діяльність з кваліфікації.
• Комунікація з виробничими дільницями (наприклад, інформація, що міститься в реєстраційному досьє, зміни, регуляторні зобов'язання тощо).
• Огляди якості продукції.
• Дефекти якості, рекламації та відкликання продукції.
• Забезпечення постачання лікарських засобів.
• Діяльність з постійного поліпшення.
(Слід звернути увагу, що обов'язки стосовно фальсифікованих лікарських засобів обговорюються в розділі 6 цієї настанови).
5.1. Аутсорсингова діяльність та технічні угоди
У цьому підрозділі розглянуто різні обов'язки власника реєстрації стосовно аутсорсингової діяльності та технічних угод. (Слід звернути увагу, що термін "технічна угода" означає документ, в якому викладено відповідальність, а також завдання/обов'язки різних сторін, які узгоджені цими сторонами). Викладений нижче підрозділ 5.2 щодо аудиту та діяльності з кваліфікації також має відношення до цього питання, і його зміст слід взяти до уваги.
Див. також нижче підрозділ 5.3 щодо важливості наявності технічної угоди між власником реєстрації та виробником, якщо вони є різними юридичними особами. У цьому підрозділі також розглядаються питання комунікації в ситуаціях, коли для цілей державної реєстрації зареєстровано майстер-файл діючої речовини (ASMF) або сертифікат відповідності Європейської Фармакопеї (CEP).
Делегування повноважень
Як зазначено вище у цій настанові, ні в Настанові з GMP, ні в законодавстві немає положень щодо делегування відповідальності власника реєстрації іншим сторонам. Однак можливе делегування завдань і видів діяльності, які пов'язані з обов'язками власника реєстрації, і це є предметом теми щодо аутсорсингової діяльності. Прийнято вважати, що будь-яке таке делегування слід описати в письмовій формі та погодити між задіяними до справи сторонами.
У загальних рисах, обов'язком власника реєстрації є забезпечення того, щоб фізична або юридична особа, якій делеговано будь-яке завдання або вид діяльності, мала належну компетенцію, володіла необхідною інформацією та знаннями для успішного виконання переданої на аутсорсинг діяльності (див. Настанову з GMP, розділ 7, пп. 7.5 і 7.6). Особливу увагу слід приділяти ситуаціям, коли завдання делегують у розрізнений спосіб - більш ніж одній стороні, оскільки здійснення нагляду за декількома сторонами може бути складним завданням щодо управління життєвим циклом лікарського засобу.
Документування аутсорсингової діяльності
Існує обов'язок щодо забезпечення письмового опису аутсорсингової діяльності. У розділі 7 міститься вимога, що "будь-яку діяльність, на яку поширюється Настанова з GMP і яка є аутсорсинговою, необхідно відповідним чином описувати, погоджувати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції або діяльності" (див. Настанову з GMP, розділ 7, "Принцип").
У розділі 7 Настанови з GMP також зазначено: "якщо власник реєстрації і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, у якому враховані принципи, описані в цьому розділі" (див. розділ 7, п. 7.3). На практиці можуть існувати різні ситуації. Наприклад, дві сторони можуть бути різними юридичними особами в межах однієї групи компаній, або вони можуть бути непов'язаними компаніями. Незалежно від таких ситуацій, домовленості між сторонами мають бути задокументовані в технічних угодах.
Якщо власник реєстрації має справу з аутсорсинговою діяльністю, це означає, що власник реєстрації повинен погодити у письмовій формі, якою саме має бути ця діяльність, і як він буде її контролювати.
Відповідність державній реєстрації
Якщо аутсорсингова діяльність може вплинути на дотримання умов державної реєстрації, необхідно запровадити заходи контролю, які б забезпечували відповідність вимогам державної реєстрації. Це також стосується діяльності щодо внесення пост-реєстраційних змін та їх впровадження.
У Настанові з GMP зазначено, що "усі заходи щодо аутсорсингової діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, слід здійснювати відповідно до регуляторних вимог та матеріалів реєстраційного досьє на відповідну продукцію, якщо необхідно" (див. розділ 7, п. 7.2).
У розділі 1 Настанови з GMP зазначено: "Якщо власник реєстрації не є виробником, має бути технічна угода між сторонами, у якій встановлено їх відповідні обов'язки щодо здійснення огляду якості продукції та його оцінювання" (див. розділ 1, п. 1.11). Це означає, що виробник може нести відповідальність за складання та оцінювання певних елементів огляду якості продукції (PQR), тоді як власник реєстрації може нести відповідальність за складання та оцінювання інших частин PQR. (Див. положення нижче, а також п. 5.4 для отримання додаткової інформації щодо PQRs.) Слід зазначити, що PQRs містять інформацію, яка стосується реєстраційного досьє, а саме в частині змін, пост-реєстраційних зобов'язань тощо.
Зберігання документації
У Настанові з GMP викладено певні вимоги щодо зберігання документації, які є важливими з точки зору власника реєстрації, оскільки вона супроводжує державну реєстрацію; зберігання документації також може бути предметом аутсорсингової діяльності.
Що стосується лікарських засобів, то прийнято вважати, що, хоча зберігання пов'язаної з GMP документації є відповідальністю виробника, власник реєстрації має свій інтерес у цій області, оскільки певна документація підтверджує інформацію, зазначену в реєстраційному досьє. У розділі 4 Настанови з GMP викладені корисні положення стосовно вимог до зберігання та утримання документації. В ньому зазначено, що "...період зберігання буде залежати від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, слід зберігати протягом терміну дії державної реєстрації". (Див. Розділ 4, п. 4.12).
Хоча наведене вище положення розділу 4 Настанови з GMP адресоване виробникові і не покладає пряму відповідальність на власника реєстрації, прийнято вважати, що власник реєстрації має бути задоволений політикою і практикою зберігання документації, запровадженими виробником, з огляду на роль певної документації для супроводу управління якістю. Прийнято вважати, що домовленості в цій сфері мають бути визначені в технічній угоді або контракті між сторонами, залежно від того, що застосовують.
У наведеному вище пункті розділу 4 Настанови з GMP далі зазначено: "Може бути прийнятним видаляти певну документацію (наприклад, первинні дані, що супроводжують звіти з валідації або звіти щодо стабільності), якщо дані було замінено повним комплектом нових даних. Має бути задокументовано обґрунтування таких дій. При цьому слід брати до уваги вимоги до зберігання документації серії, наприклад, у випадку даних з валідації процесу супровідні первинні дані слід зберігати щонайменше такий самий період, що й протоколи всіх серій, для яких дозвіл на реалізацію було підтверджено даними тих валідаційних досліджень".
Знову ж таки, наведений вище текст стосується і власника реєстрації, оскільки дані та звіти з валідації, а також звіти зі стабільності є ключовими елементами документації, необхідної для супроводження державної реєстрації.
Що стосується досліджуваних лікарських засобів для людини, то згідно з законодавством України відповідальність щодо документації несе заявник/спонсор. Документацію слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого використовували цю серію.
Примітка. Що стосується досліджуваних лікарських засобів для людини в ЄС, то згідно з Директивою з GMP 2003/94/EC пряму відповідальність щодо зберігання документації покладено на власника торгової ліцензії. У зв'язку з цим в ній міститься вимога, щоб документацію на серію "...зберігали протягом щонайменше п'яти років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, в якому використовували серію. Спонсор або власник торгової ліцензії, якщо вони є різними особами, несуть відповідальність за забезпечення зберігання документації відповідно до додатка I до Директиви 2001/83/EC, якщо це необхідно для подальшого отримання торгової ліцензії" (див. Директиву 2003/94/EC, стаття 9).
Слід звернути увагу, що ця вимога відсутня в Директиві 2017/1572, яка замінила Директиву 2003/94/EC у 2019 році.
Прийнято вважати, що обов'язки та заходи щодо зберігання протоколів мають бути узгоджені між виробником, заявником/власником реєстрації або спонсором. В настанові EMA EMA/202679/2018 "Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice" ("Настанова щодо обов'язків спонсора стосовно поводження з досліджуваними лікарськими засобами для людини та їх транспортування відповідно до належної клінічної практики та належної виробничої практики") також міститься корисна інформація з цього приводу.
Технічні угоди стосовно оглядів якості продукції (PQRs)
У розділі 1 Настанови з GMP зазначено: "Якщо власник реєстрації не є виробником, має бути технічна угода між сторонами, у якій встановлено їх відповідні обов'язки щодо здійснення огляду якості продукції та його оцінювання." (Див. розділ 1, п. 1.11). Це означає, що виробник може нести відповідальність за складання та оцінку певних елементів PQR, тоді як власник реєстрації може нести відповідальність за складання та оцінку інших частин PQR. (Див. розділ 5.4 нижче для отримання додаткової інформації щодо PQRs).
Технічні угоди стосовно виробництва біологічних діючих речовин та лікарських засобів для людини
Що стосується виробництва біологічних діючих речовин та лікарських засобів для людини, то на власника реєстрації покладається відповідальність за наявність технічної угоди з іншими сторонами, де описано його обов'язки щодо постачання отримуваних від людини вихідних матеріалів для виробництва біологічних лікарських засобів. У Настанові з GMP зазначено, що стосовно тканин і клітин людини, використовуваних як вихідні матеріали для біологічних лікарських засобів, "має бути технічна угода між відповідальними сторонами (наприклад, виробниками, установою з обробки тканин, спонсорами, власником реєстрації), у якій визначено задачі кожної із сторін, у тому числі відповідальної особи та Уповноваженої особи" (див. додаток 2, п. 36(g)).
Технічні угоди стосовно використання іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів
Стосовно використання іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів існують певні обов'язки власника реєстрації, викладені в додатку 12 до Настанови з GMP.
Одним з таких обов'язків є узгодження дизайну циклів опромінення з виробником, а іншим обов'язком - узгодження того, як і де зберігаються протоколи циклів опромінення. У Настанові з GMP зазначено: "Якщо необхідна доза випромінювання отримується більш ніж за одну експозицію або один прохід через радіаційну камеру, це має бути погоджено з власником реєстрації; крім того, ця доза має бути отримана протягом заздалегідь визначеного відрізка часу. Необхідно повідомляти власника реєстрації про незаплановані перерви під час опромінення, якщо вони подовжують процес опромінення понад заздалегідь погоджений час." (Див. додаток 12, п. 33).
У додатку 12 також зазначено: "Протоколи ведення процесу та контролю для кожної опроміненої серії мають перевірятися, підписуватися призначеною відповідальною особою та зберігатися. Метод і місце зберігання мають бути погоджені між оператором радіаційної установки та власником реєстрації." (Див. додаток 12, п. 44).
У додатку 12 також міститься вимога, щоб власник реєстрації на лікарський засіб, при виробництві якого використовують іонізуюче випромінювання, враховував положення нормативного документа 3AQ4a "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products" ("Застосування іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів") (див. додаток 12, примітка).
Деякі з вищезазначених обов'язків, що викладено у додатку 12, мають досить технічний характер, тому власник реєстрації має бути в змозі осмислити та здійснити технічну оцінку дизайну циклів опромінення.
Прямий обов'язок власника реєстрації співпрацювати з виробником стосовно дизайну циклів опромінення не може бути делегований власником реєстрації виробникові лікарського засобу. Однак задачі стосовно зберігання документації можуть бути делеговані виробнику і, таким чином, можуть бути предметом угод щодо аутсорсингової діяльності.
Заходи стосовно контрольних і архівних зразків
У Настанові з GMP є додаток 19, що містить положення щодо контрольних та архівних зразків. У додатку 19 викладено певні обов'язки власника реєстрації у цій області, головним чином, стосовно узгодження з відповідними виробниками заходів з відбору та зберігання контрольних зразків і архівних зразків. (Слід звернути увагу, що в додатку 6 до Настанови з GMP передбачено виняток для виробників медичних газів щодо необхідності відбору та зберігання контрольних та архівних зразків такої продукції, якщо тільки такі зразки не є потрібними з інших причин).
У розділі 6 "Письмові угоди" додатка 19 зазначено: "Якщо власник реєстрації не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії в Україні, обов'язок з відбору та зберігання контрольних/архівних зразків має бути визначений у письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; у письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору та зберігання контрольних і архівних зразків." (Див. додаток 19, п. 6.1).
У додатку 19 також розглянуто ситуації, пов'язані із припиненням діяльності виробника, і як слід поводитися з контрольними та архівними зразками. У ньому зазначено:
"Якщо виробник не має можливості виконувати необхідні угоди, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстрації несе відповідальність за таке делегування та за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстрації повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якої знаходиться серія з терміном придатності, який не минув, щодо придатності пропонованих заходів відносно зберігання контрольних та архівних зразків." (Див. додаток 19, п. 10.2).
Хоча відбір і зберігання контрольних та архівних зразків часто розглядають як суто виробничу діяльність, з наведеного вище зрозуміло, що власник реєстрації також має обов'язки в цій області.
5.2. Аудити та діяльність з кваліфікації
У законодавстві України щодо лікарських засобів є положення про GMP-аудити, що має наслідки як для заявників, які подали заяви про державну реєстрацію, так і для відповідних власників реєстрації. Також необхідно, щоб виробники готової продукції мали відповідну кваліфікацію, щоб мати можливість підтвердити для заявника та власника реєстрації статус відповідності вимогам GMP виробника(ів) діючих речовин, як того вимагає законодавство.
Декларації Уповноваженої особи щодо статусу відповідності виробника діючої речовини вимогам GMP
Заява про державну реєстрацію має супроводжуватися інформацією про стан відповідності виробника діючої речовини вимогам GMP, і в цьому зв'язку має бути зроблено посилання на аудит цього виробника. Заявник повинен надати письмове підтвердження у формі декларації Уповноваженої особи, що виробник лікарського засобу перевірив виробника діючої речовини на відповідність принципам та правилам належної виробничої практики шляхом проведення аудитів відповідно до пункту (7) статті 44 Закону України "Про лікарські засоби". Стаття 44 стосується обов'язків, які покладаються на власника ліцензії на виробництво, а пункт (7) містить вимогу для власника ліцензії на виробництво лікарського засобу "використовувати лише діючі речовини, виготовлені відповідно до вимог належної виробничої практики (GMP) для діючих речовин, дистрибуція яких здійснена відповідно до вимог належної практики дистрибуції (GDP) для діючих речовин". Письмове підтвердження, що надає заявник, має містити посилання на дату проведення аудиту та акт про те, що результати аудиту підтверджують відповідність виробництва принципам і правилам належної виробничої практики.
Примітка. В ЄС вимогу, що заява на отримання торгової ліцензії супроводжується зазначеним письмовим підтвердженням про аудит виробника діючої речовини стосовно вимог GMP, викладено у статті 8(3)(ha) Директиви 2001/83/EC. Згідно зі статтею 8(3)(ha) це письмове підтвердження "має містити посилання на дату проведення аудиту та акт про те, що результати аудиту підтверджують відповідність виробництва принципам та правилам належної виробничої практики". Положення про те, що власник ліцензії на виробництво повинен перевіряти виробника та дистриб'юторів діючих речовин на відповідність принципам та правилам GMP і GDP шляхом проведення аудитів, викладено у пункті (f) статті 46 Директиви 2001/83/EC.
Зазначене вище означає, що заявник, який подає заяву про державну реєстрацію лікарського засобу, зобов'язаний підтвердити, що такий аудит був проведений до подання цієї заяви, і що він задоволений статусом відповідності виробництва діючої речовини вимогам GMP, як це визначено власником ліцензії на виробництво лікарських засобів. Вищезазначене підтвердження має бути у формі декларації Уповноваженої особи.
Примітка. Термін "written confirmation" ("письмове підтвердження"), використовуваний у статті 8(3)(ha) Директиви 2001/83/EC, по суті є посиланням на "декларацію Уповноваженої особи"; це термін, що використовується у настанові Європейської Комісії 2013/C 223/01 щодо детальної інформації стосовно різних категорій змін.
Зазначені вище обов'язки щодо підтвердження компетентному органу статусу відповідності GMP виробника діючої речовини мають тривати і на пост-реєстраційному етапі життєвого циклу лікарського засобу, і відповідальність за це несе саме власник реєстрації. У зв'язку з цим:
• Слід проводити повторні GMP-аудити виробника діючої речовини.
Примітка. Положення про такі аудити містяться в настанові Європейської Комісії 2013/C 223/01 щодо детальної інформації стосовно різних категорій змін.
• Власник реєстрації повинен подавати повідомлення про внесення змін типу 1А у зв'язку зі зміною дати проведення аудиту на відповідність вимогам GMP виробника діючої речовини. Це стосується повідомлення до компетентного уповноваженого органу про нові аудити таких дільниць.
• Власник реєстрації повинен надати письмове підтвердження від виробника готового лікарського засобу щодо перевірки відповідності виробника діючої речовини принципам та правилам належної виробничої практики (див. адміністративну зміну А.8 - Зміна дати аудиту для підтвердження відповідності вимогам GMP виробника діючої речовини). Слід звернути увагу, що немає необхідності подавати заяву на внесення змін, якщо інформація була передана до компетентних уповноважених органів в інший спосіб (наприклад, через декларацію Уповноваженої особи).
У документі щодо шаблону декларації Уповноваженої особи про відповідність виробництва діючих речовин вимогам GMP (EMA/196292/2014 "Guidance for the template for the qualified person's declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture "The QP declaration template") також наголошується на відповідальність власника торгової ліцензії за подання до компетентного уповноваженого органу письмового підтвердження щодо відповідності виробника діючих речовин вимогам GMP. У цьому документі також зазначено, що такі підтвердження відповідності мають ґрунтуватися на результатах аудитів; у ньому зазначено, що "Аудити кожної виробничої дільниці на відповідність вимогам GMP слід проводити регулярно, як правило, кожні три роки. Якщо з дати останнього аудиту минув більший час, необхідно надати обґрунтування".
• Використання шаблону декларації Уповноваженої особи сприяє наданню власниками реєстрації необхідної інформації стосовно аудитів.
• Звіти про аудити мають бути легкодоступними; їх слід надавати до компетентних уповноважених органів на їх запити.
• Вищезазначена вимога щодо змін (або декларації Уповноваженої особи) пов'язана з тим, що статус відповідності вимогам GMP виробника діючої речовини має бути підтверджений виробником готового лікарського засобу та переданий власнику реєстрації, а також з тим, що такі підтвердження (декларації) ґрунтуються на результатах аудитів, проведених виробником готового лікарського засобу або за його дорученням.
Примітка. Аудити проводять відповідно до вимог статті 44(7) Закону України "Про лікарські засоби", а в ЄС відповідно до статті 46(f) Директиви 2001/83/ЄС. Вищезазначені обов'язки поширюються на заявника, який подає заяву на державну реєстрацію лікарського засобу, а згодом на власника реєстрації після завершення державної реєстрації.
5.3. Комунікація з виробничими дільницями та компетентними регуляторними органами (наприклад, стосовно інформації, що міститься в реєстраційному досьє, змін, регуляторних зобов'язань тощо)
Необхідність систем двосторонньої комунікації
Як зазначено вище в цій настанові, у передмові до Настанови з GMP ЄС йдеться про необхідність того, щоб "вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності лікарських засобів" були систематично включені у всі заходи власника ліцензії на виробництво щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск". Це означає необхідність співпраці між власником реєстрації та виробником, а також необхідність систем двосторонньої комунікації між ними, особливо щодо інформації, включеної до реєстраційного досьє.
Згідно зі статтею 42(6) Закону України "Про лікарські засоби" виробництво лікарських засобів здійснюється відповідно до вимог, що містяться в матеріалах реєстраційного досьє.
Примітка. Аналогічно, стаття 5 Директиви 2003/94/EC містить вимогу, що виробник має гарантувати, що "всі операції з виробництва лікарських засобів, які є предметом торгової ліцензії, здійснюють відповідно до інформації, наданої в заяві на отримання торгової ліцензії, що була прийнята компетентними уповноваженими органами".
Логічно вважати, що виробники не можуть дотримуватись вимог GMP щодо відповідності серій лікарських засобів положенням реєстраційного досьє, якщо власник реєстрації не надасть їм інформацію про те, що внесено в матеріали реєстраційного досьє.
Примітка. Аналогічний аргумент міститься в преамбулі (п. 4) Директиви 2017/1572 щодо принципів і правил належної виробничої практики лікарських засобів для застосування людиною, де зазначено: "Усі лікарські засоби для людини, що виробляють або імпортують до Союзу, включаючи лікарські засоби, призначені для експорту, слід виробляти відповідно до принципів та правил належної виробничої практики. Однак для того, щоб виробник міг дотримуватися цих принципів і правил, необхідна співпраця між виробником і власником торгової ліцензії, якщо вони є різними юридичними особами. Зобов'язання виробника та власника торгової ліцензії по відношенню один до одного мають бути визначені в технічній угоді між ними."
Таким чином, важливо, щоб існувала співпраця та комунікація між власником реєстрації та виробником, якщо вони є різними юридичними особами, і щоб такі домовленості були описані в технічній угоді між сторонами.
Конкретні приклади необхідних повідомлень
Приклад 1 - Використання іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів
Приклад, що ілюструє необхідність такого повідомлення, можна знайти в додатку 12 до Настанови з GMP. Цей додаток стосується використання іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів.
• У ньому зазначено, що "необхідна доза, включаючи гранично допустиму, має бути зазначена в реєстраційному досьє на лікарський засіб" (див. п. 3 додатка 12 до Настанови з GMP).
• Це означає необхідність комунікації між власником реєстрації та виробником щодо потужності та меж дози випромінювання.
• Власник реєстрації несе відповідальність за те, щоб така інформація була включена до реєстраційного досьє, і він повинен повідомити виробника стосовно цієї інформації, щоб виробник міг забезпечити відповідність вимогам реєстраційного досьє.
Приклад 2 - ASMFs та CEPs
Ще однією важливою сферою, пов'язаною з комунікаційними процесами та обов'язками, є ситуації, коли для державної реєстрації лікарського засобу зареєстровано майстер-файл на діючу речовину (Active Substance Master File - ASMF), який має як закриту, так і відкриту частини, або коли зареєстровано (або подано заяву на реєстрацію) сертифікат відповідності монографії Європейської Фармакопеї (Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia - CEP).
Примітка. Інформація, що міститься у СЕР, замінює ті розділи реєстраційного досьє, де зазвичай описують виробництво та контроль у ході виробництва діючої речовини (а також дані щодо стабільності, якщо CEP містить дату повторного випробування). Європейський директорат з якості лікарських засобів (European Directorate for the Quality of Medicines - EDQM) має провести оцінювання інформації, що міститься у СЕР.
Стосовно лікарських засобів для людини ці підходи викладені в Директиві 2001/83/EC наступним чином:
• "Для добре визначеної діючої речовини виробник діючої речовини або заявник може домовитися про те, щоб (i) детальний опис виробничого процесу, (ii) контроль якості під час виробництва та (iii) дані з валідації процесу були надані в окремому документі виробником діючої речовини безпосередньо до компетентних уповноважених органів у вигляді майстер-файлу на діючу речовину. У такому випадку виробник повинен, однак, надати заявнику всі дані, що можуть бути необхідними для того, щоб останній взяв на себе відповідальність за лікарський засіб. Виробник має письмово підтвердити заявнику, що він забезпечить постійність якості від серії до серії і не змінюватиме виробничий процес або специфікації без інформування заявника. Документи та детальна інформація, що супроводжують заяву про внесення такої зміни, мають бути надані компетентним уповноваженим органам; ці документи та детальна інформація також будуть надані заявнику, якщо вони стосуватимуться відкритої частини майстер-файла на діючу речовину" (див. Директиву 2001/83/EC, додаток 1).
• "Якщо діюча речовина та/або сировина, вихідний матеріал або допоміжна(і) речовина(и) є предметом монографії Європейської Фармакопеї, заявник може подати заяву на отримання сертифіката відповідності, який, у разі його видачі Європейським директоратом з якості лікарських засобів, має бути представлений у відповідному розділі модуля 3. Вважається, що ці сертифікати відповідності монографії Європейської фармакопеї замінюють необхідні дані у відповідних розділах модуля 3. Виробник має надати заявнику письмову гарантію, що виробничий процес не був змінений з моменту видачі сертифіката відповідності Європейським директоратом з якості лікарських засобів" (див. Директиву 2001/83/EC, Додаток I).
Важливо зазначити, що, незалежно від того, задіяли ASMF або CEP, власник реєстрації зберігає свою відповідальність за забезпечення якості діючої речовини. У зв'язку з цим слід звернути увагу на такі питання:
• Власник реєстрації несе відповідальність за забезпечення того, щоб він разом з виробником готового лікарського засобу мав доступ до всієї необхідної інформації, що стосується поточного виробництва діючої речовини. Це обумовлює необхідність ефективних процесів комунікації між задіяними сторонами стосовно виробництва діючої речовини. Заявник / власник реєстрації повинен мати доступ до відкритої частини ASMF (або еквівалентної документації), у тому числі у разі застосування CEP. У разі виробництва діючої речовини в асептичних умовах повна інформація про стадію стерилізації має бути доступною для виробника готового лікарського засобу і має бути включена до модуля 3. Заявник / власник реєстрації має забезпечити доступ до всієї необхідної інформації.
• Такі комунікаційні процеси мають також стосуватися пропонованих змін у виробничому процесі або специфікаціях, щоб надати можливість власнику реєстрації оцінити наслідки пропонованих змін для готового лікарського засобу та подати заявку на внесення будь-яких необхідних змін до реєстраційного досьє відповідно до законодавства щодо класифікації змін.
• Крім того, якщо в реєстраційне досьє включено СЕР на діючу речовину, це не звільняє власника реєстрації від обов'язку мати в наявності декларацію про GMP (підписану Уповноваженою особою), що підтверджує статус відповідності виробника діючої речовини вимогам GMP. Інформацію про декларації Уповноваженої особи у тексті цієї настанови викладено вище.
• Власник реєстрації повинен мати такий рівень знань щодо виробництва та контролю діючої речовини, що дозволить йому взяти на себе відповідальність за якість лікарського засобу. Він має бути не меншим, ніж у випадку, коли в реєстраційне досьє включено ASMF.
Для того щоб власник реєстрації (або заявник) міг виконувати викладені вище обов'язки, він має забезпечити чітке дотримання зазначених вимог, а також, за необхідності, укласти технічну угоду між власником реєстрації та виробником діючої речовини.
Приклад 3 - Документація, що відображає зміст реєстраційного досьє
Третій приклад можна знайти в розділі 4 Настанови з GMP, що стосується документації. У ньому зазначено, що "документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, переглянуті та розповсюджені. Залежно від виду вони мають відповідати певним частинам досьє специфікацій на лікарські засоби та реєстраційних досьє, а також документам для отримання ліцензії на виробництво. Відтворення робочих документів з первинних документів не має дозволяти внесення будь-яких помилок через процес копіювання" (див. Настанову з GMP, розділ 4, п. 4.2).
Це означає, що власник реєстрації несе відповідальність за те, що будь-які документи, що він передає на виробничі дільниці стосовно внесеної до реєстраційного досьє інформації, точно відображають відповідні частини реєстраційного досьє.
• Прикладами таких документів можуть бути специфікації при випуску та специфікації протягом терміну придатності лікарського засобу, інформація щодо зареєстрованого виробничого процесу, копії зареєстрованого макету оформлення упаковки лікарського засобу тощо.
• Особливо важливо, щоб документи, що стосуються призначеної для пацієнта або користувача зареєстрованої інформації про лікарський засіб (наприклад, етикетка та листок-вкладка), відповідали реєстраційній документації, а відомості про зміни до цих документів були своєчасно надані до виробничої дільниці.
Ефективність та частота комунікацій
Прийнято вважати, що між власником реєстрації та відповідними виробничими дільницями має бути ефективний і частий обмін інформацією. Це стосується не тільки інформації, що включено до реєстраційного досьє, але також може стосуватися результатів щодо оглядів якості продукції (PQRs), інформації про регуляторні зобов'язання, пропоновані зміни, які можуть вплинути на зміст модулів 1, 2 і 3, тощо.
Документування процесів комунікації - складність та правові механізми
Те, яким чином можна задокументувати такі комунікаційні процеси та обов'язки, залежить від відносин між різними суб'єктами, а також від складності наявних угод. При визначенні того, які комунікаційні процеси необхідно запровадити, особливо важливо враховувати складність ланцюга постачання, що може бути пов'язано з кількістю та типом різних виробників у ланцюгу постачання, масштабом запровадженої аутсорсингової діяльності, географічним розташуванням різних суб'єктів ланцюга постачання тощо.
Якщо власник реєстрації та виробник є частинами однієї загальної групи компаній, може бути достатнім задокументувати у вигляді стандартних робочих методик (SOPs), яким чином мають відбуватися фактичні процеси комунікації. Це можливо за умови, що ці SOPs затверджені обома сторонами, і що на них є посилання в технічній угоді між сторонами. В інших ситуаціях, коли власник реєстрації та виробник не належать до однієї загальної групи компаній, комунікаційні процеси та обов'язки слід задокументувати в технічних угодах або контрактах, оскільки вони можуть бути складнішими і нести більший ризик невдач.
Важливим є взаємний обмін інформацією між сторонами, особливо в контексті пропонованих змін, які можуть обумовлювати необхідність подачі заяв на внесення змін або регуляторних повідомлень до компетентного уповноваженого органу з боку власника реєстрації. Це також стосується випадків щодо підозрюваних дефектів якості та потенційних проблем з відкликанням, про які може бути повідомлено одній або іншій стороні, але не обом, і про які може знадобитися повідомити компетентний уповноважений орган. Див. також п. 5.5.4 цієї настанови щодо дефектів якості досліджуваних лікарських засобів.
Питання стосовно життєвого циклу продукції:
Комунікаційні процеси та системи слід підтримувати в належному стані протягом усього життєвого циклу продукції (тобто під час процедури ліцензування, серійного виробництва, виконання регуляторних зобов'язань, подання та впровадження пост-реєстраційних змін тощо) або, принаймні, до припинення відносин між зацікавленими сторонами. Власник реєстрації повинен забезпечити наявність систем комунікації, які дозволять йому бути вчасно поінформованим щодо всіх подій, змін і зобов'язань стосовно конкретного лікарського засобу, що має відношення до справи.
Комунікація з компетентними уповноваженими органами - зміни до реєстраційного досьє
Згідно зі статтею 33(1) Закону України "Про лікарські засоби" власник реєстрації зобов'язаний повідомляти орган державного контролю про зміни у процесі виробництва зареєстрованого лікарського засобу. Згідно зі статтею 33(2) власник реєстрації зобов'язаний подавати до органу державного контролю будь-яку нову інформацію, що приводить до зміни матеріалів реєстраційного досьє або документів, поданих для державної реєстрації лікарського засобу.