Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Інструкції

Необхідно заповнювати Таблиці 3.1 - 3.3 для кожного відповідного аналіту.

Інструкція

Деякі підходи в таблиці 4.1 застосовують тільки для хроматографічних методів і не застосовують для ліганд-зв'язуючих методів. Вказувати "не застосовується", якщо підходи не є відповідними для даних аналізів. Необхідно заповнювати таблицю 4.1 для кожного відповідного аналіту.

Інструкції

Необхідно заповнити таблицю 4.3 для кожного відповідного аналіту.

Інформація щодо абсолютної біодоступності важлива при загальній оцінці фармакокінетики лікарської речовини. Для ряду хімічних сполук інформація щодо абсолютної біодоступності полегшує оцінку для досліджень масобалансу та дає можливість робити висновки щодо впливу різних шляхів виведення на кліренс речовини. Ця інформація важлива при визначенні необхідності досліджень за участю пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, а також необхідності досліджень міжлікарської взаємодії за рівнем екскреції жовчі. Інформація також корисна при прогнозуванні наслідків пресистемної міжлікарської взаємодії, а також рівнів абсорбції та метаболізму.

Таким чином, якщо це можливо, для нових лікарських речовин системної дії абсолютна біодоступність має бути визначена шляхом порівняння біодоступності лікарської форми невнутрішньовенного шляху введення з біодоступністю лікарської форми внутрішньовенного шляху введення. Для речовин з нелінійною фармакокінетикою увага повинна бути приділена дозі(-ам), що використовувалась(-ись) для оцінки абсолютної біодоступності. Крім того, дані з абсолютної біодоступності є важливими при проведенні оцінки за процедурою біовейвер на підставі БСК [4].

Рекомендується отримувати інформацію щодо відносної біодоступності різних лікарських форм (або складів), що використовувались в процесі розробки препарату. За визначенням, відносна біодоступність - це порівняння біодоступності різних лікарських форм (або їх різних складів), що вводяться однаковим або різним невнутрішньовенним шляхом (наприклад, таблетки порівняно з оральним розчином).

Дослідження біоеквівалентності необхідні, крім випадку процедури біовейвер на підставі БСК, якщо зміни складу, що можуть вплинути на швидкість та ступінь абсорбції, були проведені під час розробки препарату, а саме змінено склад препарату, що використовувався в III фазі клінічних досліджень, порівняно з кінцевим складом. Дослідження відносної біодоступності (або порівняльні дослідження біодоступності) рекомендовані між різними складами препарату протягом I, II та III фази. Не вимагається демонстрація біоеквівалентності складів препарату, що використовувались в II та III фазі. Передбачається, що будь-які відмінності в швидкості або ступені абсорбції між цими складами враховуються в дизайні досліджень III фази. Клінічна значущість відмінностей складів лікарського засобу, використовуваних у фазах I, II і III дослідження, мають бути обговорені у додатках для нових хімічних діючих речовин в розділах 2.5 і 2.7.1 і враховані в оцінці фармакокінетичних даних в розділі 2.7.2 Модуля 2.

Супрабіодоступність досліджуваного препарату виявляється у суттєво більшій ступіні абсорбції, ніж у референтного лікарського засобу.

Якщо супрабіодоступність виявлена, має бути розглянута можливість розробки лікарської форми з меншою силою дії лікарського засобу. У цьому випадку має бути представлена біофармацевтична розробка і має бути подане остаточне порівняльне дослідження біодоступності зміненого нового продукту порівняно з референтним лікарським засобом. Можливість відмінностей у впливі їжі на швидкість та/або ступінь абсорбції або можливість відмінностей в абсорбції взаємодії між зміненим новим продуктом та референтним лікарським засобом має бути обговорена, коли це доречно оцінювати в дослідженнях in vivo.

У разі коли не було розроблено лікарську форму з меншою силою дії, властивості супрабіодоступного продукту мають бути вивчені в клінічних дослідженнях.

Вимагається використовувати повторний дизайн, при якому референтний лікарський засіб прийнято більш ніж один раз, для демонстрації, що внутрішньосуб'єктна варіабельність для Cmax референтного лікарського засобу вище ніж 30%. Найбільш доцільною в разі обгрунтування використання трьохперіодного повторного дизайну для розширення критеріїв прийнятності для Cmax була б рандомізація суб'єктів, що отримують препарати, у такому порядку: RRT, RTR та TRR (де R - референтний лікарський засіб, T - досліджуваний лікарський засіб). Такий дизайн є найбільш доцільним, так як усі суб'єкти отримують референтний лікарський засіб двічі, та, таким чином, оцінка внутрішньосуб'єктної варіабельності базується на даних всіх суб'єктів.

Рандомізація суб'єктів, в разі обгрунтування використання трьохперіодного повторного дизайну для розширення критеріїв прийнятності Cmax, що отримують препарати у порядку TRT та RTR не розглядається оптимальною. Однак такий дизайн міг би забезпечити оцінку внутрішньосуб'єктної варіабельності досліджуваного та референтного лікарських засобів. Оскільки ця оцінка базується тільки на половині всіх суб'єктів дослідження, невизначеність пов'язана з цим буде вище, ніж якщо використовується RRT/RTR/TRR дизайн. Таким чином, якщо використовується TRT/RTR дизайн, вище шанс некоректного висновку щодо високої варіабельності референтного лікарського засобу.

Відповідно до вимог цієї настанови та вимог керівництва ЄС [4], принаймні 12 суб'єктів необхідно для забезпечення розгляду валідності даних дослідження біоеквівалентності та для оцінки усіх ключових параметрів. Таким чином, якщо використовується трьохперіодний повторний дизайн для розширення критеріїв прийнятності Cmax з порядком введення TRT/RTR, то вважається, що принаймні 12 суб'єктів буде необхідно для забезпечення даних з послідовності RTR. Це передбачає дослідження, в якому буде вимагатися в загальній кількості принаймні 24 суб'єкти, якщо рівна кількість суб'єктів задіяна для двох прийомів у двох послідовностях.

Перелік редакційних змін та доповнень

Ця настанова розроблена на підставі настанов з клінічної фармакології та фармакокінетики, прийнятих в ЄС, а саме:

• CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності) [4],

• EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Настанови щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Представлення біофармацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1) [5],

• EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP) [6].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я (далі - МОЗ) України.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" та "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" [4 - 6].

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було внесено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою-N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [8];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також Доповнення 1 та 2 відповідно до інформації, викладеної в документі [6], та національний додаток "Бібліографія", оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [9]. Розділ "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Загальні положення". Кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у настанові CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], за винятком розділу "Definition". Кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* [5]; питання, викладені у розділах "Recommendations on determination of absolute and relative bioavailability" та "Suitability of a 3-period replicate design scheme for the demonstration of within-subject variability for C max" керівництва EMA/618604/2008 Rev. [6], стосовно напрямку сфери дії настанові CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], викладено у Доповненнях 1 та 2;

- розділ "Терміни та визначення понять" викладено на підставі розділу

"Definition" настанови CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4]. Цей розділ не позначено номером та викладено після розділу "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, на які є посилання у даній настанові;

- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено визначення термінів, що використовуються у даній настанові: "діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт, субстанція)", "критерії прийнятності", "енантіомери", "лікарський засіб", "лікарські препарати (готові лікарські засоби, ліки, медикаменти)", "негайне вивільнення", "модифіковане вивільнення", "сила дії лікарського засобу (дозування)", "специфікація" - з посиланням на відповідні нормативні документи, у яких вони наведені;

- розділ "Познаки та скорочення" складено на підставі матеріалів розділу "Definition" настанови CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], а також у цьому розділі додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application, application") замінено на "реєстраційне досьє"; "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") - на "реєстрація"; "зміни" ("variations") замінено на "зміни, які можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення"; "розширення" ("extension") замінено на "зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу"; "що доступний на ринках" ("if available on the market") замінено на "що доступний на ринках світу", "Ph. Eur. buffers recommended" замінено на "рекомендовані Європейською фармакопеєю буфери"; "BCS based Biowaiver" замінено на "процедура біовейвер на підставі БСК";

- по всьому тексту даної Настанови внесено редакційні зміни у посиланнях на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see also section 4.1.6)" вказано "(див. також розділ 4.1.6 цієї настанови)"; замість "(see section 4.1.6)" вказано "(див. розділ 4.1.6 цієї настанови)"; замість "(see Appendix II)" вказано "(див. Додаток II до цієї настанови)";

- після слів "Європейська фармакопея" додано слова "або Державна фармакопея України-N";

- додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні;

- додатково до посилань на конкретні документи ЄС зроблено посилання на чинне законодавство ЄС;

- внесено уточнення у визначення фармакокінетичних параметрів Ae(0-t), AUC(0-t), Сmax, Сmax, ss;

- в розділи 1.3. "Інші типи заяв", 3. "Законодавча база", 4.1.2. "Референтний та випробовуваний лікарські засоби", "Лікарський засіб з фіксованою комбінацією" Додатка II, 1. "Вступ" Додатка IV внесено уточнення щодо назв типів лікарських засобів, що подаються на державну реєстрацію та вимог до них відповідно до вимог наказу № 460 [3];

- в абзац четвертий розділу 2. "Сфера застосування" внесено доповнення щодо можливості визначення, в разі обґрунтування, концентрації метаболіту;

- в останній абзац розділу 2. "Сфера застосування" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 460 [3]), в якому викладено вимоги щодо доведення біоеквівалентності генеричних лікарських засобів;

- в розділ 3. "Законодавча база" внесено додатково посилання на настанови СТ-Н МОЗ та керівництва EMA [6]. Внесено доповнення щодо проведення консультацій відповідно до чинного законодавства України;

- в розділ 4.1. "Дизайн, проведення та оцінка досліджень біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 690 [15]), та уточнення щодо вибору референтного лікарського засобу;

- в перший абзац розділу 4.1.2. "Референтний та досліджувальні лікарські засоби" внесено уточнення щодо вимог пункту 6 (1) другого параграфа Директиви 2001/83/ЄС зі змінами [13];

- до пункту "Упаковка досліджуваних лікарських засобів" розділу 4.1.2. "Референтний та досліджувальні лікарські засоби" внесено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 [18]-N;

- в розділі 4.1.7. "Біоаналітична методологія" замість позначення "SOP" використано "стандартна операційна процедура";

- 4.1.10. "Високоваріабельні діючі речовини або препарати" внесено посилання на Доповнення 2 настанови;

- в перший абзац розділу 4.3.1. "Звіт про результати дослідження біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документу прийнятого в Україні (наказ № 690 [15] та Закон України про лікарські засоби [17]);

- в третій абзац розділу 4.3.1. "Звіт про результати дослідження біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документу прийнятого в Україні (наказ № 460 [3]);

- в розділі 4.4. "Заяви на зміни, що можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення" та пункті "Лікарські форми з модифікованим вивільненням системної дії" Додатка II вказано актуальну версію настанови CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" [20];

- в пунктах "Парентеральні розчини", "Ліпосомальні, міцелярні лікарські засоби та лікарські засоби у вигляді емульсій для внутрішньовенного введення", "Лікарські засоби місцевої дії та місцевого застосування" Додатка II внесено уточнення щодо поняття "затверджений на даний час лікарський засіб" - референтний лікарський засіб;

- по тексту замінено "Модулю 2.7" або "Модулю 2.7.1" на "розділ 2.7 Модулю 2" або "розділ 2.7.1 Модулю 2";

- по тексту замінено "ODT" на "таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині";

- по тексту внесено уточнення, в разі використання терміна "biowaiver" зазначається "відмова від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo" та в разі використання терміна "BCS-based biowaiver" зазначається "процедура біовейвер на підставі БСК";

- по тексту Додатка IV замість "Study ID" зазначено "Код дослідження";

- в таблиці 2.2. Додатка IV замість "EU Authority Inspection" зазначено "Інспекція";

- в таблицях 4.2 та 4.3 Додатка IV замість "#" зазначено "кількість";

- в таблиці 4.3 Додатка IV внесено уточнення: "Повторний аналіз досліджуваних зразків (incurred-samples)" замінено на "Повторний аналіз досліджуваних зразків з метою оцінки правильності визначення аналіту в клінічних зразках (incurred-samples)".

1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V.2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2B. - Загальний технічний документ. Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants V.2A - Procedures for marketing authorisation CHAPTER 1 MARKETING AUTHORISATION (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2A. - Процедури реєстрації РОЗДІЛ 1 РЕЄСТРАЦІЯ).

3. Наказ МОЗ України від 26 серпня 2005 року № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 23 липня 2015 року № 460, що зареєстрований у Міністерстві юстиції України 07 жовтня 2015 року за № 1210/27655.

4. CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності).

5. EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Керівництва щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Представлення біофарацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1).

6. EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP).

7. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

8. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації", що затверджена наказом МОЗ України від 14 вересня 2005 року № 471 "Про затвердження документів з питань стандартизації фармацевтичної продукції".

9. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

10. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

11. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

12. CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Керівні вказівки. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності. 2000)

13. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми).

14. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council, of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (Директива Європейського Парламенту та Ради 2001/20/ЄС "Про наближення законів, підзаконних актів та адміністративних положень держав-членів стосовно запровадження належної клінічної практики при проведенні клінічних випробувань лікарських засобів для вживання людиною" від 4 квітня 2001 року).

15. Наказ МОЗ України від 23 вересня 2009 року № 690 "Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань", що зареєстрований у Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (із змінами).

16. COMMISSION DIRECTIVE 2005/28/EC, of 8 April 2005, laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products (Директива Комісії 2005/28/ЄС від 8 квітня 2005 року, що встановлює принципи та детальні настанови належної клінічної практики, які стосуються досліджуваних лікарських засобів для вживання людиною, а також вимог надання дозволу на виготовлення або імпорт таких продуктів).

17. Закон України "Про лікарські засоби" від 04 квітня 1996 року.

18. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016. "Лікарські засоби. Належна виробнича практика", що затверджена наказом МОЗ України від 29 липня 2016 року № 798 "Про внесення змін до наказу МОЗ України від 16 лютого 2009 року № 95".

19. ICH E3, CPMP/ICH/137/95 "Structure and Content of Clinical Study Reports" (Структура та зміст звіту клінічного дослідження).

20. CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" (Настанова з оцінки фармакокінетики та клініки лікарських форм з модифікованим вивільненням).

21. CPMP/EWP/240/95 Rev 1 "Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products" (Настанова з клінічної розробки фіксованих комбінацій лікарських препаратів).

22. CPMP/EWP/4151/00 rev 1 "Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)" (Вимоги до клінічної документації оральних інгаляційних препаратів, включаючи вимоги для доведення терапевтичної еквівалентності двох інгаляційних препаратів, що використовуються для лікування астми та хронічної обструктивної хвороби легенів).

23. CPMP/EWP/239/95 "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents" (Клінічні вимоги для препаратів місцевої дії та місцевого використання, що містять відомі компоненти).

Ключові слова: біоеквівалентність, фармакокінетика, процедура біовейвер за БСК, генерік, in vitro розчинення.