• Посилання скопійовано
Документ підготовлено в системі iplex

Про затвердження уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення

Міністерство охорони здоровя України  | Наказ, Протокол, Склад колегіального органу від 29.01.2013 № 59
Реквізити
  • Видавник: Міністерство охорони здоровя України
  • Тип: Наказ, Протокол, Склад колегіального органу
  • Дата: 29.01.2013
  • Номер: 59
  • Статус: Документ діє
  • Посилання скопійовано
Реквізити
  • Видавник: Міністерство охорони здоровя України
  • Тип: Наказ, Протокол, Склад колегіального органу
  • Дата: 29.01.2013
  • Номер: 59
  • Статус: Документ діє
Документ підготовлено в системі iplex
Відповідно до цієї шкали результати гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки оцінюються наступним чином:
Оцінка активності гепатиту:
• A 0 = відсутня гістологічна активність
• A 1 = мінімальна активність
• A 2 = помірна активність
• A 3 = значна активність
Оцінка стадії фіброзу печінки:
• F 0 = фіброз відсутній
• F 1 = портальний фіброз без септ (мінімальний)
• F 2 = портальний фіброз із рідкими септами (помірний)
• F 3 = численні септи без цирозу (значний)
• F 4 = цироз (із градацією його активності)
Протипоказники для проведення пункційної біопсії печінки:
• ПТІ < 70%
• Кількість тромбоцитів < 80 тис. клітин в мм-3
• Геморагічний синдром
• Схильність до кровотеч в анамнезі
• Обструктивний підпечінковий або значний внутрішньо печінковий холестаз
• Правобічний плеврит
• Гнійний холангіт
• Асцит
• Судинні ураження печінки
• Порушення гемодинаміки
Альтернативними методами оцінки ступеню фіброзу при неможливості проведення пункційної біопсії є неінвазивні методи: фіброскан (ґрунтується на методах еластометрії); фібротест та ін. (визначення сироваткових маркерів фіброзу печінки). Ці методи не мають протипоказань, але не є 100% вірогідними та поступаються пункційній біопсії печінки і, при певних умовах, можуть давати хибні результати. Водночас неінвазивні методи можна рекомендувати при відсутності доступу до дослідження методом пункційної біопсії печінки або за наявності протипоказань для її проведення.
Відсутність можливості проведення пункційної біопсії печінки або оцінки ступеню фіброзу альтернативними методами не має обмежувати доступ хворих до лікування у випадку наявності відповідних показань, не має розглядатися як протипоказання до початку лікування або основна причина для його затримки.
Г.7 Обстеження та моніторинг дітей із ХГB
Первинне обстеження пацієнтів із ВГB-інфекцією проводиться з метою оцінки клінічного стану пацієнта та вирішення питання щодо призначення лікування ВГB-інфекції та передбачає наступний обсяг досліджень.
Таблиця 4.
Первинне обстеження пацієнтів із ХГB
1. Опитування щодо скарг, збір анамнезу і фізикальне обстеження
• Наявність факторів ризику вірусних гепатитів
• Тривалість захворювання
• Шлях інфікування
• Вживання алкоголю
• Наявність супутніх захворювань
• Родинний анамнез щодо захворювання печінки та раку печінки
• Результати обстеження членів родини на ВГB-інфекцію (якщо проводилося)
• Консультування щодо попередження передачі ВГB
2. Лабораторні обстеження з метою уточнення діагнозу та визначення доцільності лікування
• Повторне визначення показників АЛТ і HBeAg/анти-HBe, ДНК ВГB кількісно у динаміці протягом 6 місяців
• Загальноклінічне дослідження крові (з визначенням кількості тромбоцитів)
• Біохімічні показники функції печінки
• Протромбіновий час
• Генотипування ВГB (бажано)
• Дослідження з метою виключення конфекції іншими вірусами: анти-ВГC, анти-ВГD
• Дослідження з метою визначення імунітету проти ВГA
• У групах ризику тестування на ВІЛ (добровільно, за умови інформованої згоди пацієнта, з обов'язковим проведенням до- і після тестового консультування відповідно до чинного Протоколу консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію)-1
• Скринінг на ГЦК у пацієнтів із факторами ризику її розвитку: визначення альфа-фетопротеїну та УЗД печінки
• Розглянути доцільність проведення біопсії печінки з метою визначення ступеня та стадії захворювання печінки в осіб із критеріями хронічного гепатиту-2
• За показниками - загальноклінічне дослідження сечі
3. Моніторинг пацієнтів, які не мають показань до призначення лікування (HBeAg+, ДНК ВГB > 20,000 МО/ml, нормальні значення АЛТ)
• АЛТ - кожні 3 - 6 місяців, частіше - якщо підвищується. Наявність HBeAg потрібно оцінювати кожні 6 - 12 міс.
• Якщо АЛТ коливається між 1 - 2 норми, повторювати дослідження потрібно кожні 1 - 3 місяці;
• АЛТ на межі норми або помірно підвищене в серії аналізів: необхідно розглядати необхідність проведення лікування за результатами біопсії - помірне/сильне запалення або значний фіброз;
• Якщо активність АЛТ > 2 норм протягом 3 - 6 міс, HBeAg+, ДНК ВГB > 20,000 МО/ml, слід також обміркувати проведення біопсії печінки та/або призначення лікування;
• При необхідності розглянути доцільність на проведення скринінгу по ГЦК (УЗД та дослідження рівня a-фетопротеїну в сироватці крові).
4. Моніторинг пацієнтів у стані неактивного носійства HBsAg
• АЛТ визначати кожні 3 міс протягом 1 року при стійко нормальних показниках, рівень АЛТ - кожні 6 - 12 міс.
• Якщо рівень АЛТ 1 - 2 норми, перевірити рівень ДНК ВГB у сироватці, при необхідності виключити інші причини ураження печінки. Розглянути доцільність проведення пункційної біопсії: якщо рівень АЛТ на межі норми або незначно підвищений, а рівень ДНК 2000 МО/ml. При виявленні помірного або виразного запалення чи значного фіброзу розпочати лікування.
• При необхідності розглянути доцільність на проведення скринінгу на ГЦК (УЗД та дослідження рівня a-фетопротеїну в сироватці крові)
__________
-1 Наказ МОЗ України від 19.08.05 № 415 (Зареєстровано Міністерством юстиції за № 1404/11684 від 22.11.2005) Про удосконалення добровільного консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію
-2 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B// Journal of Hepatology 50 (2009) 227 - 242.
Д. ЛІКУВАННЯ
Д.1 Лікування хронічного вірусного гепатиту B
При наявності показань до інтерферонотерапії ХГB перед початком лікування (див. табл. 4 "Первинне обстеження пацієнтів із ХГB" вище) потрібно рекомендувати додаткове лабораторне обстеження для виявлення можливих протипоказань: загальні аналізи крові та сечі, рівень альфа-фетопротеїну, антинуклеарні антитіла-ANA,), тиреотропний гормон (ТТГ) та антитиреоїдні антитіла (АТТГ та АТПО), Т3 - Т4 вільні, коагулограма або протромбіновий індекс, за показаннями - кріоглобуліни сироватки крові.
Кінцеві завдання лікування: (EASL (2009))
1. Для HBeAg и HBeAg - пацієнтів ідеальною кінцевою метою є стійке зникнення HBsAg з або без сероконверсії на анти-HBs. Це асоціюється з повною ремісією та хорошим прогнозом.
2. Для HBeAg+пацієнтів стійка HBe-сероконверсія є задовільним кінцевим завданням терапії та покращує прогноз.
3. Для HBeAg+ пацієнтів, які не досягли HBe-сероконверсії та для HBeAg - хворих, відсутність ДНК ВГB при лікуванні нуклеозидними аналогами та/або стійка відсутність ДНК ВГB після терапії інтерфероном є наступним найбільш бажаним кінцевим завданням лікування.
Для оцінювання відповіді на терапію використовують наступні параметри: нормалізація рівня АЛТ у сироватці, зниження рівня ДНК ВГB у сироватці, зникнення HBeAg на фоні появи анти-HBe чи при їх відсутності, покращення гістологічної картини в печінці. Визначення варіантів відповіді на противірусне лікування наведено в табл. 5.
Таблиця 5.
Варіанти відповіді на противірусну терапію ХГB
Категорія відповіді
Біохімічна відповідьЗниження рівня АЛТ до нормальних величин
Вірусологічна відповідьЗниження рівня ДНК ВГB у сироватці до такого, що не визначається кількісними методами ПЛР та зникнення HBeAg у хворих із HBeAg+ гепатитом
Відсутність первинної відповіді (окрім інтерферонотерапії)Зниження рівня ДНК ВГB у сироватці до < 2 log МО/мл після 24 тижнів терапії
Вірусологічний рецидивПідвищення рівня ДНК ВГB у сироватці на 1 log МО/мл після припинення лікування, виявлене у подальшому не менше 2 разів з інтервалом в 4 тижні
Гістологічна відповідьЗниження індексу гістологічної активності не менше, ніж на 2 бали, при відсутності погіршення індексу фіброзу порівняно з даними до початку лікування
Повна відповідьДосягнення біохімічної, вірусологічно відповіді в поєднанні зі зникненням HBsAg
Таблиця 6.
Терміни, пов'язані з резистентністю до терапії аналогами нуклеозидів
ТермінВизначення
Вірусологічний проривПідвищення рівня ДНК ВГB у сироватці > 1 log 10 МО/мл вище мінімального, встановленого після досягнення вірусологічної відповіді на фоні терапії, що продовжується.
Вірусологічно рикошетна відповідьПідвищення рівня ДНК ВГB у сироватці > 2 log 10 МО/мл або вище виявленого до початку лікування. Після досягнення вірусологічної відповіді на фоні терапії.
Біохімічний проривПідвищення рівня АЛТ вище верхньої межі норми після досягнення його нормалізації на фоні терапії.
Генотипна стійкістьВиявлення мутації, яка по даним дослідження in vitro стійка до призначеного нуклеозидного аналогу.
Фенотипна стійкістьПідтвердження in vitro, що виявлена мутація знижує чутливість вірусу до призначеного нуклеозидного аналогу.
Лікування ХГB потребують пацієнти із високим ризиком прогресування хвороби або хворі із сформованим ЦП для попередження його декомпенсації.
Основними критеріями для призначення противірусної терапії є: кількість ДНК ВГB, рівень АЛТ та гістологічні зміни в печінці (активність та виразність фіброзу).
Лікування ХГB показане наступним групам пацієнтів:
- HBeAg позитивні хворі з кількістю ДНК ВГB в плазмі > 20000 МО/мл та підвищення АЛТ - 1 - 2 верхньої межі норми;
- HBeAg негативні хворі з кількістю ДНК ВГB у плазмі крові більше 2,000 МО/мл та підвищенням активності АЛТ (1 - 2 верхньої межі норми);
(HBeAg позитивні та HBeAg негативні з вищезазначеними критеріями підлягають динамічному спостереженню протягом 3 - 6 міс., протягом яких можлива спонтанна сероконверсія. При сумнівних показниках розглянути питання про проведення пункційної біопсії печінки. Стадія F2 та активність A2 по МЕТАВІР є показниками для проведення противірусної терапїі).
- Хворі на ЦП, спричинений ВГB-інфекцією, незалежно від рівня віремії та АЛТ.
Діти, які знаходяться в імунотолерантній фазі (HBeAg +, високе вірусне навантаження, нормальний рівень АЛТ), не потребують лікування; їм необхідно проводити вищенаведений моніторинг (див. табл. 4), при необхідності пункційну біопсію печінки.
Д.2 Схеми та препарати противірусної терапії ХГB у дітей
Опираючись на принципи доказової медицини, є два варіанти лікування - рекомендоване та альтернативне. Перевагу слід надаватися рекомендованим схемам, тоді як альтернативні застосовуються у випадку неможливості використання рекомендованих схем лікування.
Сьогодні для лікування ХГB у дітей у світі застосовують два класи препаратів: препарати інтерферону a (лінійні рекомбінантні інтерферони a 2b та a 2a (відповідно до інструкцій, затверджених МОЗ України)) та інгібітори ДНК-полімерази ВГB, аналоги нуклеозидів/нуклеотидів (ламівудин, адефовіра діпівоксіл, ентекавір). У зв'язку з відсутністю доказової бази щодо ефективності та безпечності використання пегільованих інтерферонів у дітей із ХГB, застосування цих препаратів дітьми не рекомендовано.
Ефективність препаратів ІФН для лікування ХГB зумовлена їх здатністю пригнічувати реплікацію вірусу в інфікованих клітинах і здійснювати імуномодулюючий вплив. Препарати даного класу є протипоказаними для пацієнтів із декомпенсацією захворювань печінки, наявністю серйозної психічної патології, тромбоцитопенії (<70,000), аутоімунних розладів.
Предикторами ефективності лікування ІФН у дітей є: горизонтальний шлях передачі, HBeAg +, низьке вірусне навантаження, підвищений рівень АЛТ > 2 норм, генотип ВГА - A, B, активність процесу в печінці - A2, відсутність імуносупресії.
ІФН-a рекомендується для застосування дітям із 12 місячного віку підшкірно в дозі 6 млн. ОД/м-2 тричі на тиждень, рекомендована тривалість лікування при HBeAg + гепатиті - 24 тижні, при HBeAg- гепатиті - 48 тижнів.
Побічні реакції при застосуванні препаратів ІФН та їх корекція у дітей
Основні побічні реакції та ускладнення при застосуванні препаратів ІФН включають:
- Псевдогрипозний синдром (переважно в перші тижні лікування);
- Лейко- і тромбоцитопенію;
- Алопецію;
- Психічні розлади;
- Порушення функції щитоподібної залози (тіреопатії);
- Зниження маси тіла;
- Затримку росту.
У випадках розвитку гематологічних ускладнень на фоні застосування препаратів Пег-ІФН (нейтропенія - менше 1,000 клітин/мкл; тромбоцитопенія - менше 50,000 клітин/мкл) слід посилити моніторинг безпечності лікування та, за необхідності, здійснити корекцію дози препарату або його відміну.
Таблиця 7.
Корекція побічних реакцій з боку системи кровотворення при ІФН-терапії
Побічні реакції та ускладнення з боку системи кровотворення при застосуванні препаратів ІФНСпосіб корекції
Нейтропенія
Абсолютна кількість нейтрофілів < 750 клітин/мкл• Зниження дози ІФН; • Можливе введення рекомбінантного гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (філграстиму) в дозі 5 мкг/кг маси тіла п/ш одноразово.
Абсолютна кількість нейтрофілів <500 клітин/мкл• Відміна ІФН доки показник абсолютної кількості нейтрофілів не досягне більше або дорівнює 1000 клітин/мкл; відновлення дози з 50% попередньої; • Застосування рекомбінантного гранулоцитарного колонієстимулюю-чого фактору п/ш одноразово.
Тромбоцитопенія
< 50000 клітин/мклЗниження дози ІФН на 50%.
< 25000 клітин/мклВідміна ІФН.
Корекція інших побічних реакцій при ІФН-терапії:
• Псевдогрипозний синдром (підвищення температури, ломота у тілі, головний біль, міалгії, розбитість) бажано коригувати без застосування нестероїдних препаратів, особливо у випадку зниженого рівня тромбоцитів. Рекомендується збільшити кількість випитої рідини. Можливе 1 - 2 разове застосування парацетамолу та ібупрофену.
• Нудоту зменшують шляхом призначення домперідону.
• Депресія - ускладнення у дітей, що зустрічається не часто. При появі її симптомів необхідна консультація психіатра. Порушення функції щитоподібної залози: не потрібно відміняти лікування препаратами ІФН. При встановленні таких порушень рекомендована консультація лікаря-ендокринолога.
Аналоги нуклеотидів.
Для лікування ХГB у дітей в світі застосовуються три препарати, які перешкоджають розмноженню ВГB шляхом конкурентного включення до вірусної ДНК - ламівудин, адефовіра діпівоксил, ентекавір. В Україні зареєстрований та доступний дляпрактичного використання з метою лікування ХГB лише один - ламівудин.
Предикторами ефективності лікування ламівудином є: підвищений рівень АЛТ > 2 норм, активність процесу в печінці - A2.
Ламівудин для лікування ХГB у дітей рекомендується з 2-річного віку в дозі 3 мг/кг, максимальна доза - 100 мг/добу. Тривалість лікування у дітей з HBeAg + гепатитом визначається сероконверсією та в подальшому закріплюючою терапією протягом 6 місяців, і як правило, триває 1- 2 роки. При HBeAg - гепатиті кінцева точка ДНК ВГB у сироватці не визначена, бажано до кліренсу HBsAg.
Ефективність ламівудину зростає із збільшенням тривалості лікування. Водночас із тривалістю лікування зростає і частота розвитку резистентності ВГB до ламівудину, що виявлялася у 15 - 30% випадків після 12 міс. лікування і у 50% пацієнтів після 3 років застосування препарату. Препарат добре переноситься. У хворих із нирковою недостатністю необхідно корегувати дозу залежно від показника кліренсу креатиніну.
Комбіноване лікування хворих на ХГB із застосуванням ламівудину та препаратів ІФНa не має переваг перед монотерапією цими препаратами, але має більше побічних явищ й та є суттєво дорожчим.
Таблиця 8.
Рекомендації щодо лікування ХГB (адаптовано рекомендації AASLD 2009)
HBeAgДНК ВГBАЛТСтратегія лікування
+> 20,000 МО/млЈ 2 х ВМННизька ефективність сучасного лікування (I). Спостерігати, розглядати необхідність лікування при підвищенні АЛТ. Розглядати необхідність лікування, якщо ДНК ВГB >20,000 МО/мл і при біопсії помірне або тяжке запалення чи значний фіброз (I).
+> 20,000 МО/мл> 2 х ВМНПри клінічній компенсації спостерігати 3 - 6 місяців і лікувати, якщо не було спонтанного зникнення HBeAg (II). Розглянути необхідність біопсії печінки до лікування при клінічній компенсації. Невідкладне лікування при жовтяниці або клінічній декомпенсації (III). Лікування можна розпочати з будь-якого препарату, але перевагу слід надати IFNa, як першій лінії лікування (I). Не бажано призначати ламівудин у зв'язку з високою медикаментозною резистентністю. Кінцева мета - сероконверсія HBeAg. Тривалість терапії: • IFN-a: 24 тижні • Ламівудин: мінімум 1 рік, продовжити протягом 6 місяців після HBeAg сероконверсії. Пацієнти, які не відповіли на терапію ІФН a / мають протипоказання до ІФНa ® ламівудин (I)
-> 20,000 МЕ/мл> 2 х ВМНIФN-a, Ламівудин (I) Кінцева мета терапії не визначена Тривалість терапії: • IFN-a: 1 рік • Ламівудин: > 1 року Пацієнти, які не відповіли на терапію ІФН a / мають протипоказання до ІФНa ® ламівудин (I)
-> 2,000 МЕ/мл1-> 2 х ВМНРозглянути необхідність біопсії печінки (II).
Лікування - якщо при біопсії помірне або тяжке запалення чи значний фіброз (I)
-Ј 2,000 МЕ/млЈ ВМНСпостерігати. Лікувати, якщо підвищується рівень ДНК та АЛТ.
+/-ВизначаєтьсяЦирозКомпенсований: ДНК ВГB > 2,000 МО/мл - лікувати ламівудином (II) HBV DNA < 2,000 МО/мл - розглянути можливість лікування при підвищенні АЛТ. Декомпенсований: погодити лікування з трансплантологами (III). Призначити ламівудин. Направити на трансплантацію печінки.
При неможливості досягти первинної відповіді, що проявляється зниженням рівня ДНК ВГB до < 2log після 6 місяців лікування нуклеозидними аналогами (ламівудин), але не менше, необхідно розглянути питання про зміну лікування (III).
Враховуючи той факт, що арсенал противірусних препаратів для лікування ХГB у дітей є надзвичайно малим для профілактики формування резистентності до аналогу нуклеозиду (ламівудину), необхідно уникати необґрунтованого лікування, особливо при відсутності чітких показів для його проведення, забезпечивши при цьому належне спостереження за хворим, щоб своєчасно розпочати лікування у випадку загострення гепатиту. При відсутності протипоказань лікування бажано розпочинати з препаратів ІФН a.
Д.3 Моніторинг хворих, що знаходяться на противірусному лікуванні
Під час лікування слід забезпечувати ретельний моніторинг ефективності противірусної терапії, а також її безпечності, оскільки інтерферонотерапія може зумовлювати виникнення побічних реакцій із необхідністю модифікації або відміни схеми лікування, а іноді - проведення "терапії супроводу".
При лікуванні ІФН a необхідно проводити:
- загальний аналіз крові кожні 10 днів протягом 12 тижнів, потім - 2 рази на місяць до закінчення лікування;
- печінкові проби (АЛТ, АСТ, білірубін, тимолова проба та ін. за необхідності) кожні 4 тижні;
- гормони щитовидної залози (ТТГ, АТПО) кожні 12 тижнів;
- рівень ДНК ВГB кожні 12 тижнів;
- виявлення сероконверсії HBeAg / анти -HbeAg через 12 тижнів при HbeAg+-гепатиті.
Після закінчення інтерферонотерапії протягом 6 міс. необхідно кожні 12 тижнів проводити загальний аналіз крові, печінкові проби, визначати рівень ТТГ, ДНК ВГB, HBeAg / анти -HbeAg.
При лікуванні ламівудином необхідно проводити:
- дослідження печінкових проб кожні 12 тижнів;
- рівень ДНК ВГB кожні 12 тижнів;
- при HBeAg+- гепатиті виявлення HBeAg / анти -HbeAg кожні 24 тижні лікування;
- При HBeAg- гепатиті та рівні ДНК ВГB, що не виявляється, методом ПЦР кожні 6 - 12 міс. тестувати HBsAg.
Після припинення лікування ламівудином протягом 1 року може розвинутися вірусологічний рецидив та загострення гепатиту і при сероконверсії HBeAg. Тому таким хворим необхідно забезпечити контрольне біохімічне та вірусологічне дослідження крові (АЛТ, ДНК ВГB) кожні 1 - 3 міс протягом перших 6 міс., а потім - з інтервалом 3 - 6 міс.
Якщо на фоні загострення гепатиту після закінчення терапії не розвилась резистентність до ламівудину, то лікування цим препаратом можна відновити. При вірусологічному прориві на фоні терапії ламівудином необхідно провести дослідження на наявність мутації вірусу. При виявленні YMDD-мутантних штамів, особливо при нормальних показниках АЛТ слабко виразному запаленні та мінімальному фіброзі, лікування можна припинити. В іншому випадку при відсутності протипоказань розглянути питання про призначення ІФН a.
У разі неможливості проведення або неефективності противірусної терапії як альтернативне лікування у дітей із ХГB з метою стримування фібротичних процесів у печінці можна розглядати препарати з гепатопротекторним, антифібротичним, антиоксидантним та антиапоптотичним ефектом: урсодезоксихолева кислота, препарати, що містять силімарин, донатори оксиду азоту, антраль, фосфатиділхолін. Тривалість та схеми прийому цих препаратів визначаються індивідуально (II-3, III).
Е. ІНДИКАТОРИ ЯКОСТІ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ
№ п/пІндикаториПорогове значенняМетодика вимірювання (обчислення)Заходи впливу
20132014201520162017
1Забезпечення навчання медичного персоналу медико-організаційним технологіям клінічного протоколу75%80%85%90%95%Кількість одиниць медичних працівників, які задіяні у виконанні медико-організаційних технологій даного клінічного протоколу і пройшли навчання х 100 / загальна кількість медичних працівників, які задіяні у виконанні клінічного протоколу (фізичних осіб)Наявність наказу по закладу про впровадження клінічного протоколу, забезпечення мотивації медичного персоналу до впровадження клінічного протоколу.
2Відсутність клінічних проявів загострення60%60%60%60%60%Кількість дітей без загострень ХГ протягом року х 100 / кількість дітей, які звернулися у медичний заклад з приводу ХГПроведення лікувальних заходів у повному обсязі відповідно до клінічного протоколу.
3Тривала ремісія60%60%60%60%60%Кількість дітей, які перебувають у стадії ремісії ХГ протягом 3 років х 100 / кількість дітей, які звернулися у медичний заклад з приводу ХГПроведення лікувальних заходів у повному обсязі відповідно до клінічного протоколу.
4Після санаторно-курортного лікування поліпшення самопочуття, нормалізація розмірів печінки, поліпшення лабораторних показників, поліпшення адаптаційно-пристосувальницького потенціалу організму60%60%60%60%60%Кількість дітей, у яких не реєструється загострення хвороби протягом року після санаторно-курортного лікування х 100 / кількість дітей, які звернулись у лікувальний заклад після санаторно-курортного лікування протягом року з приводу загострення захворюванняПроведення лікувальних заходів у повному обсязі відповідно до клінічного протоколу.
Директор Департаменту реформ та розвитку
медичної допомоги МОЗ України
М.К. Хобзей
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
29.01.2013 № 59
УНІФІКОВАНИЙ КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ
МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ДІТЯМ ІЗ ХРОНІЧНИМ ВІРУСНИМ ГЕПАТИТОМ C
Перелік скорочень, що використовуються в протоколі:
ANAантинуклеарні антитіла
HBsAgповерхневий антиген вірусу гепатиту B
АЛТаланінамінотрансфераза
АСТаспартатамінотрансфераза
Анти-HBcorантитіла до серцевинного антигену вірусу гепатиту B
Анти-HAVантитіла до вірусу гепатиту A
Анти-ВГC,антитіла до вірусу гепатиту C
АТПОантитіла до тиреопероксидази
АТТГантитіла до тиреоглобуліну
БВВбезпосередня вірусологічна відповідь
ВГCвірусний гепатит C
ВІЛвірус імунодефіциту людини
ГГТПгамаглутамілтрансфераза
ГЦКгепатоцелюлярна карцинома
ДНКдезоксирибонуклеїнова кислота
ЕКГелектрокардіографія
ІГАіндекс гістологічної активності
ІФАімуноферментний аналіз
ІФНінтерферон
КТкомп'ютерна томографія
ЛФлужна фосфатаза
МКХ-10міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду
МРТмагнітно-резонансна томографія
Пег-ІФНпегельований інтерферон
ПЛРполімеразна ланцюгова реакція
ПТІпротромбіновий індекс
РНКрибонуклеїнова кислота
РВВрання вірусологічна відповідь
СВВстійка вірусологічна відповідь
ТТГтиреотропний гормон
УЗДультразвукове дослідження
ФЕГДСфіброезофагогастродуоденоскопія
ХГCхронічний вірусний гепатит C
ШВВшвидка вірусологічна відповідь
А. ПАСПОРТНА ЧАСТИНА
А.1 Діагноз: Хронічний вірусний гепатит C.
А.2 Шифр згідно МКБ-10: В 18.2 - хронічний вірусний гепатит C.
А.3 Потенційні користувачі: дитячі гастроентерологи, лікарі-педіатри, лікарі загальної практики - сімейної медицини, організатори охорони здоров'я.
А.4 Мета протоколу: стандартизувати медичну допомогу дітям із хронічним вірусним гепатитом C.
А.5 Дата складання - 2012 р.
А.6 Дата планового перегляду протоколу - 2017 р.
Б. Епідеміологія та діагностичні критерії:
Хронічний вірусний гепатит C - дифузне запальне захворювання печінки викликане вірусом гепатиту C тривалістю більше, ніж 6 місяців. Розповсюдженість хронічних гепатитів серед дитячого населення України сьогодні складає 0,25%.
Клінічні терміни для опису ВГC-інфекції в залежності від інтерпретації тестів та діагностичні критерії.
Диференціальний діагноз гострого та хронічного гепатиту C на клінічній картині хвороби (наявність симптомів жовтяниці та цитолізу), даних анамнезу про епізоди та тривалість підвищення рівня АЛТ.
Після недавнього інфікування РНК ВГC, за звичай, визначається в сироватці до появи антитіл, РНК-вірусу може бути виявлена вже через 2 тижні після інфікування, тоді як анти-ВГC досягають титрів, що визначаються, тільки через 8 - 12 неділь. Ці два маркери ВГC-інфекції можуть бути присутніми в різних комбінаціях, що потребує ретельного аналізу для їх інтерпретації.
1) Гострий чи хронічний вірусний гепатит C залежно від клінічного контексту - анти-ВГC позитив і РНК ВГC позитив
Виявлення як анти-ВГC, так і РНК ВГC у пацієнта з нещодавнім підвищенням рівня АЛТ може бути як проявом гострого вірусного гепатиту C, якщо є інформація про ризик інфікування нещодавно, загострення ХГC чи гострого гепатиту іншої етіології у пацієнта з ХГCС.
2) Одужання від вірусного гепатиту C; гострий гепатит C у період низької віремії - анти-ВГC позитив і РНК ВГC негатив
Виявлення анти-ВГC при негативному тесті на РНК ВГC може бути проявом гострого гепатиту C у період тимчасового кліренсу РНК ВГC, псевдопозитивного результату одного з тестів чи, що більш ймовірно, одужання від вірусного гепатиту C. Для підтвердження одужання від ВГC рекомендується проведення повторного дослідження РНК ВГC через 4 - 6 місяців.
3) Ранній гострий вірусний гепатит C; хронічний вірусний гепатит C у пацієнта з імуносупресією; псевдопозитивний тест на РНК ВГC - анти-ВГC негатив і РНК ВГC позитив
Негативний тест на анти-ВГC при наявності РНК ВГC свідчить про ранню стадію гострої ВГC-інфекції, що передує появі антитіл чи є свідченням ХГC у імунокомпроментованого пацієнта або є псевдопозитивним результатом. Для уточнення ситуації необхідно провести повторне дослідження на анти-ВГC і РНК ВГC через 4 - 6 місяці.
4) Відсутність ВГC-інфекції - анти-ВГC негатив і РНК ВГC негатив
Підвищення АЛТ при відсутності будь-яких маркерів ВГC-інфекції виключають діагноз ГГC чи ХГC. Таким хворим проводиться повторне тестування на наявність анти- через 4 - 6 для остаточного виключення ВГC-інфекції як етіологічного фактору.
Основні біохімічні синдроми:
- синдром цитолізу - підвищення рівнів АлАТта АсАТ;
- імунно-запальний - підвищення рівня g-глобулінів, тимолової проби, ШОЕ;
- печінково-клітинної недостатності - зниження рівня загального білка та альбумінів, холестерину, протромбіну, сечовини;
- синдром холестазу - гіпербілірубінемія, підвищення активності лужної фосфатази, гамаглютамілтранспептідази.
Б.2 ПРОТОКОЛ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ
Положення протоколуОбґрунтуванняНеобхідні дії
Б.2.1 Амбулаторний етап
Дітям із підозрою на ВГC необхідно проводити скринінгове обстеженняEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Practical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості A)Обстеження та спостереження лікарем-дитячим гастроентерологом, педіатром, чи дитясим інфекціоністом.
Обстеження пацієнтів із підозрою на ВГC здійснюється амбулаторно та стаціонарноДіагноз ВГC встановлюється лікарем згідно класифікаційних критеріївЗабезпечення своєчасного встановлення діагнозу ВГC.
Б.2.2 Стаціонарний етап
Усі хворі на ВГC госпіталізуються в стаціонарНаправлення на госпіталізацію здійснюється лікаремЛікування ХГC у дітей повинно проводитися у спеціалізованих медичних закладах (центрах), медичним персоналом, який має досвід лікування даної патології.
Тривалість стаціонарного лікуванняПідтверджується даними клінічної практики та кафедри дитячої гастроентерології та нутріціології ХМАПООбмежуються строками досягнення клінічної ефективності терапії.
Б.2.3 Діагностика
Встановлення діагнозу дітям із підозрою на ВГCEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Practical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості A)Для діагностики ВГC-інфекції використовуються 2 класи лабораторних методів: Серологічні методи, які базуються на виявленні специфічних антитіл до вірусу гепатиту C (анти-ВГC) і молекулярно-біологічні методи - виявлення нуклеїнової кислоти вірусу (ПЛР). Виявлення РНК ВГC та спектр антитіл не є критерієм для оцінки тяжкості захворювання чи його прогнозу. Тести, які базуються на виявленні анти-ВГC, використовуються в основному для скринінгу ВГC-інфекції. Специфічність сучасних тест-систем ІФА для виявлення анти-ВГC висока > 99%. Ймовірність отримання псевдопозитивних результатів зростає при проведенні дослідження в популяції з низькою поширеністю гепатиту С та можливе при обстеженні пацієнтів із тяжкою імуносупресією (ВІЛ-інфіковані, реципієнти трансплантатів внутрішніх органів, пацієнти з гіпо- чи агамаглобулінемією, або ті, що знаходяться на гемодіалізі). У випадку виявлення антитіл до ВГC необхідно провести визначення РНК ВГC методом ПЛР для підтвердження або виключення активної реплікації ВГC: - для встановлення діагнозу достатньо якісного аналізу; - кількісний аналіз (визначення вірусного навантаження ВГC) має значення у випадку вирішення питання щодо призначення противірусного лікування ВГC-інфекції та моніторингу його ефективності. Сьогодні відомо про існування 6 генотипів ВГC. Дослідження генотипу вірусу є необхідним для визначення оптимальної схеми лікування та прогнозу відповіді на противірусну терапію. В Україні найбільш поширеними є: генотип 1 (підтипи 1a і 1b), рідше зустрічаються генотипи 2 і 3, менш поширені генотипи 4 - 6.
Дітям, що народилися від матерів із ВГC-інфекцією (клас I, рівень B необхідно проводити обстеженняEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості C)- Перше обстеження проводиться у віці 6 місяців за показниками біохімії крові (АЛТ, АСТ). - При нормальних показниках біохімії крові друге обстеження проводиться в 12 місяців на визначення АЛТ, АСТ та анти-ВГC. - При збереженні нормальних показників біохімії крові та відсутності анти-ВГC робиться висновок, що дитина здорова. - У випадках, коли показники АЛТ, АСТ у межах норми, але виявляються, анти-ВГC, третє обстеження проводять у 18 місяців на АЛТ, АСТ, анти-ВГC та РНК ВГC. - Тільки при повторному виявленні анти-ВГC та РНК ВГC може бути діагностований ВГC. - При змінених показниках АЛТ, АСТ при першому обстеженні необхідно додатково визначити анти-ВГC та РНК ВГC. - Якщо необхідна більш рання діагностика (підвищені АЛТ, АСТ), визначення РНК ВГC може бути проведене у віці 2 місяців, але чутливість тесту в цьому віці низька і при відсутності результату, він має бути зроблений повторно у віці 6 місяців. - Діагноз ВГC у дитини може бути встановлений при наявності РНК ВГC у віці старше 2 місяців при діагностиці, що проведена дворазово з інтервалом 2 - 3 місяці.
До обов'язкових додаткових інструментальни методів діагностики ХВГ відноситься ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожниниEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості C)При його проведенні необхідно визначити розміри печінки, селезінки й оцінити їх акустичну щільність, структуру паренхіми, стан жовчних протоків і судин печінки, підшлункової залози, зміни якої у хворих на ХВГ нерідко можуть бути навіть більш вираженими, ніж у печінці. Ультразвукова діагностика, особливо при поєднанні з допплерографією, дозволяє: • запідозрити вірусне чи автоімунне ураження печінки шляхом оцінки ехоструктурних змін органу та характеру кровотечі в портальній та печінкових венах. Використання високочастотного сканування в дитячому віці може слугувати додатковим критерієм для оцінки ступеня фіброзу; • виявити ознаки ЦП (нерівність, хвилеподібність контурів, ущільнення й потовщення капсули, збільшення переважно лівої долі, значно підвищена акустична щільність органу, дифузна або вузликоподібна неоднорідність, нечіткість структури, значне розширення, ущільнення та потовщення стінок портальної вени та її внутрішньо печінкових гілок, наявність портальних анастомозів, суттєве зменшення показників портального кровотоку, збільшення селезінки та розширення селезіночної вени); • виявити стеатоз печінки (гіперехогенність, "розмитість", але однорідність структури печінки без посилення ехосигналів вздовж портальних трактів без змін портальних судин (судинний малюнок збіднений) й кровотоку в них; • ГЦК (поодинокі чи множинні вогнищеві утворення, неоднорідні, як підвищеної, так і зменшеної ехогенності, особливо у центрі (знижений кровоток) та на периферії, де може виявлятися підвищена васкуляризація).
До обов'язкових додаткових інструментальних методів діагностики ХВГ відноситься ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожниниEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості B)• ФЕГДС (дозволяє оцінити стан вен слизової оболонки стравоходу і шлунку для своєчасної діагностики портальної гіпертензії); • радіоізотопна сцинтиграфія з Тс 99; • КТ (обов'язково із контрастуванням) або МРТ (при підозрі на вогнищеві зміни в печінці).
Посиндромний біохімічний підхід, прийнятий у сучасній гематології дозволяє оцінити функціональний стан печінки та активність запального процесу у дітей із ХГ як прояв тяжкості перебігу захворюванняEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості B)Тяжкість хронічного гепатиту визначається ступенем його активності. Найінформативнішим показником для оцінки активності у дітей з ХГC є рівень трансаміназ. Саме ступінь підвищення АЛТ покладений в основу оцінки активності процесу в печінці: мінімальна активність - підвищення трансаміназ до 1,5 - 2 норм, низька - до 3 - 5 норм, помірна - підвищення трансаміназ до 9 норм, висока - вище 9 норм.
Стадія хронічного гепатиту визначається ступенем виразності фіброзу печінкиEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості B)Найбільш поширена сьогодні є система оцінки гістологічної активності та стадії фіброзу печінки по шкалі METAVIR: • Ступінь активності A 0 - немає активності A 1 - низька активність A 2 - помірна активність A 3 - висока активність • Ступінь фіброзу F 0 - Фіброз відсутній F 1 - Слабкий F 2 - Помірний F 3 - Важкий F 4 - Цироз
Б.2.4 Лікування
Противірусна терапія є основним методом лікування ХГC у дітейEASL Clinical Practice Guidelines: (2009); APASL guidelines (2008); Praktical guidelines of the AASLD (2007) (рівень доказовості B)Показання до противірусної терапії ВГC у дітей: - наявність маркерів реплікації вірусу (РНК ВГC); - виразний фіброз (більше або дорівнює F2 по METAVIR) та наявність некрозапальних змін у тканині печінці незалежно від рівня трансаміназ. У таких випадках призначення лікування є обов'язковим; - відсутність автоімунних, неврологічних, психічних захворювань та некомпенсованих хвороб внутрішніх органів. У випадку, коли виникають обґрунтовані підозри щодо наявності у пацієнта гострого гепатиту C (епідеміологічні дані, підвищений рівень АЛТ, відсутність анти-ВГC IgG при позитивному РНК ВГC та анти-ВГC IgM) доцільним є утриматися від призначення противірусної терапії та забезпечити динамічне спостереження за хворим протягом 6 міс. На рішення про вибір тактики лікування впливають генотип вірусу, рівень ВН ВГC. Режимні заходи для хворих на хронічний вірусний гепатит C: - охоронний режим; - корекція відповідно до супутньої патології шлунково-кишкового тракту; - обмеження прийому медикаментів; - усунення факторів, які можуть провокувати загострення хронічних гепатитів (інсоляція, вакцинація, контакт із токсичними речовинами); - медикаментозна терапія відповідно генотипу вірусу, активності та стадії захворювання.
Мета лікування ХГCТеж самеДосягнення елімінації ВГC із крові пацієнта, що призводить до припинення прогресування хронічного гепатиту та регресу ураження печінки.
Б.2.5 Диспансерний нагляд
Диспансерний нагляд - протягом життяПідтверджується даними клінічної практики та кафедри дитячої гастроентерології та нутріціології ХМАПОІз диспансерного нагляду діти, що пройшли курс противірусної терапії, не знімаються: - огляд педіатра-гастроентеролога або педіатра-інфекціоніста не рідше одного разу на 6 місяців (за показаннями частіше); - загальноклінічні аналізи та біохімічне дослідження крові 1 раз на 6 місяців (за показаннями частіше); - серологічне дослідження крові - визначення маркерів ВГC 1 раз на 6 місяців; - УЗД печінки та органів черевної порожнини 1 раз на 6 - 12 місяців. Пацієнти з цирозом печінки в результаті вірусного гепатиту C, які досягли СВВ, незалежно від генотипу, повинні продовжувати спостерігатися лікарем з інтервалом 6 місяців із метою скринінгу ГЦК протягом всього життя (клас IIа, рівень C).
Б.2.6 Санаторно-курортне лікування
Санаторно курортне лікування при ХГC показане при відсутності активності запального процесу в печінціНаказ МОЗ України від 12.01.2009 № 4
"Про направлення дітей на санаторно-курортне лікування в санаторно-курортні заклади (крім туберкульозного профілю)"
Направлення в санаторій та обстеження здійснюється лікарем - дитячим гастроентерологом, педіатром.
Тривалість санаторно-курортного лікуванняНаказ МОЗ України від 12.01.2009 № 4
"Про направлення дітей на санаторно-курортне лікування в санаторно-курортні заклади (крім туберкульозного профілю)"
24 - 30 днів.
Основні принципи відновлювального лікуванняНаказ МОЗ України від 28.05.2009 № 364
"Про затвердження клінічних протоколів санаторно-курортного лікування дітей у санаторно-курортних закладах України" (рівень доказовості C)
Об'єм діагностики: Обов'язкові лабораторні дослідження: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, печінковий комплекс (загальний білірубін та його фракції, загальний білок та білкові фракції, АсАТ, АлАТ, лужна фосфатаза, ГГТП, бета-ліпопротеіди, холестерин крові), амілаза крові, копрограма. Обов'язкові інструментальні дослідження: УЗД органів черевної порожнини. • Дієта № 5 (раціон № 2), дрібне харчування. • Мінеральні води. Призначають питні мінеральні води малої та середньої мінералізації гідрокарбонатні, сульфатні води. Мінеральну воду призначають з T - 40 - 45° C у кількості від 50 - 100 до 200 мл на прийом (разова доза 3 - 5 мл/кг маси тіла) тричі на добу перед вживанням їжі. При підвищеному кислоутворенні мінеральна вода призначається за 90 - 60 хв. перед вживанням їжі, іноді й за 40 хв. після вживання їжі на висоті травлення. При зниженій кислотоутворювальній функції шлунку воду призначають за 30 хв. Перед вживанням їжі. • Бальнеотерапія. • Апаратна фізіотерапія: - електросон. • Кліматотерапія включає аеротерапію, повітряні, сонячні ванни, морські купання за загальноприйнятою методикою. • Руховий режим: ранкова гігієнічна гімнастика, групова лікувальна фізкультура, дозована ходьба.
В. ДІАГНОСТИЧНА ПРОГРАМА
В.1 Діти, яким рекомендується тестування на ВГC (клас I, рівень B)
• Діти, народжені ВГC-інфікованими матерями
• Особи, які нещодавно або в минулому вживали ін'єкційні наркотики, включаючи і тих, хто робив це один раз і не вважає себе наркоманом
• Особи, які мають стани, пов'язані з високою поширеністю ВГC-інфекції включаючи:
- дітей із ВІЛ-інфекцією;
- дітей із гемофілією, які отримували концентрати фактору згортання системи крові;
- дітей, які коли-небудь були на гемодіалізі;
- дітей із нез'ясованими аномальними рівнями амінотрансферази.
• Особи, які були реципієнтами переливання крові чи мали трансплантацію органів, включаючи:
- дітей, яким повідомили, що вони отримали кров від донорів, які потім були позитивно тестовані на ВГC;
- дітей, яким проводилося переливання крові чи продуктів на основі крові;
- дітей, які перенесли трансплантацію органів та/чи тканин.
• Особи, які в даний час є сексуальними партнерами ВГC-інфікованих осіб.
У дітей раннього віку основним шляхом інфікування є вертикальна передача від матері до дитини і переливання компонентів або препаратів крові; у підлітковому віці набувають значення такі фактори, як вживання ін'єкційних наркотиків і статеві контакти.
Ризик перинатальної передачі ВГC складає від 4 - 5% до 6%, і є в 2 - 3 рази вищим для матерів із ВІЛ/ВГC-коінфекцією. На сьогодні немає переконливих даних щодо доцільності родорозрішення ВГC-інфікованих матерів шляхом кесаревого розтину недостатні, і тому його проведення у ВГC-інфікованих породіль не рекомендується. До цього часу також немає переконливих даних щодо можливості передачі вірусу через грудне молоко, а тому грудне вигодовування ВГC-інфікованими матерями не заборонено.
У всіх дітей, народжених матерями з ВГC інфекцією, є антитіла до ВГC (анти-ВГC), що є результатом пасивного трансплацентарного переносу. Материнські антитіла виявляють у сироватці крові дитини протягом перших 12 - 18 місяців життя.
В.2 Первинне обстеження дітей із ХГC
Мета обстеженняДослідженняПервинне обстеженняПеред початком лікування
ВГC-інфекціяАнти-ВГC (загальні, IgM, IgGCor-NS3-5) (клас I, рівень B)х
РНК ВГc (якісно)х
РНК ВГC (кількісно) (клас I, рівень A) х
Генотип ВГC (клас I, рівень A). х
Визначення ступеня ураження печінкиАЛТ, АСТ, ГГТП, ЛФ, білірубін, альбумін, тимолова проба, ПТІхх
УЗД печінкихх (за показами)
Гістологічне дослідження або неінвазивні методи оцінки фіброзу печінких (при можливості)
Скринінг на ГЦК у пацієнтів із факторами ризику її розвитку: визначення альфа-фетопротеїну та УЗД печінких
Діагностика ВІЛ-інфекції (за показаннями)Консультування і тестування на ВІЛ (добровільно, за умови інформованої згоди пацієнта, (його батьків) з обов'язковим проведенням до- і післятестового консультування відповідно до чинного Протоколу консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію)х
Діагностика супутніх захворюваньАнти-HBcor, HBsAg, анти-HDV (за показаннями), анти-HAV IgM (за показаннями)х
Рівень ТТГ, Т4 вільний х
Аутоантитіла (АТТГ, АТПО, ANA) х
Загальноклінічне дослідження кровіхх
Креатинін (кліренс креатиніну), сечовина кровіхх
Амілаза крові (бажано)хх
Глюкоза кровіхх
Рівень ферритину сироватці крові х
Оцінка вживання алкоголю (за показаннями)х
Тест на вагітність (за показаннями) х
ЕКГ (за показаннями) х
Консультація психіатра за наявності в анамнезі психічних розладів х
Загальний аналіз сечіхх
Дослідження очного дна у пацієнтів із цукровим діабетом х
Рентгенографія або флюорографія органів грудної клітки х