Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

3. Хіміотерапевтичне лікування (ХТ)

а) післяопераційна ХТ (базова)

ХТ розпочинається протягом 14 днів після оперативного втручання, якщо дозволяє стан дитини. Складається із почергового застосування (циклічного повторення) 4 блоків. Дивись Додаток 3.

Критерії для початку ХТ:

! З метою профілактики чи лікування віддіалених метастатичних вогнищ передбачене обов'язкове введення Метотрексату в ліквор у пацієнтів більшості терапевтичних групп. Таким пацієнтам рекомендоване встановлення резервуару Омайя (в умовах нейрохірургічного стаціонару).

Однак, проведення хіміотерапії не повинно затримуватись через відсутність резервуару Омайя. Він може бути встановлений пізніше, при нормалізації стану дитини, а інтравентрикулярне введення Метотрексату (якщо воно було пропущене) може бути доповнене у циклі 4 та 5. При неможливості встановлення чи відмові від встановлення резервуару опікунами, може бути рекомендоване введення метотрексату в спиномозковий канал.

б) підтримуюча ХТ розпочинається через 6 тижнів після завершення курсу ПТ, відразу після відновлення показників крові. Складається із елементів поліхіміотерапії, що повторюються кожні 6 тижнів. Дивись Додаток 2.

в) мегадозова ХТ проводиться тільки у закладах, які мають досвід проведення такого лікування.

Медулобластома (4-18 років)

Медулобластома (0-4 років)

Після операції пацієнти отримують 3 циклабазової ХТ

Пацієнти без пухлинного залишку, метастазів та рецидиву після 3 циклів СКК додатково отримують 2 модифікованих цикла базової ХТ:

У пацієнтів з пухлинним залишком після 3 циклів вирішується питання про 2 операцію (бажана резекція чи біопсія) і, якщо вони старші 18 місяців, проводиться курс ПТ та послідуюча підтримуюча терапія 4 блоки.

Пацієнти з пухлинним залишком після 3 циклів, молодші 18 місяців отримують підтримуючу ХТ до ПТ.

Метастатична медулобластома (4-18 років)

Після операції пацієнти отримують 2 цикла базової хіміотерапії, повний курс ПТ та 4 блоки підтримуючої ХТ.

Якщо після 1 циклу зафіксовано рецидив чи метастазування, рекомендовано резекцію вогнищ (якщо це можливо) та початок променевої терапії.

Метастатичні пухлини (0-4 років)

Після операції пацієнти отримують 2 блоки високодозової ХТ і, при збереженні хорошого ефекту, ще 1 блок та мегадозову ХТ з трансплантацією ГСК.

Пацієнти даної групи розцінюється, як перспективні через високу хіміочутливість медулобластоми у дітей такого віку. Якщо протягом всього курсу лікування спостерігається регресія пухлинних залишків чи їх відсутність після первинної радикальної операції, проводиться мегадозова хіміотерапія з трансплантацією ГСК.

! NB Діти цієї групи повинні бути консультовані спеціалістами установи, де планується проведення високодозової ХТ (Національний інститут раку).

При відсутності повної тривалої ремісії (зберігаються пухлинні залишки, прогресування), призначається ПТ.

ПНЕП (4-18)

ПНЕП (0-4 років)

Після операції пацієнти отримують 3 цикли базової хіміотерапії (без інтравентрикулярного введення метотрексату)

Пацієнти без пухлинного залишку, метастаз та рецидиву після 3 циклів базової ХТ додатково отримують 2 модифікованих цикла базової хіміотерапії і ПТ:

У пацієнтів з пухлинним залишком після 3 циклів вирішується питання про 2 ОП (бажана резекція чи біопсія) і, якщо вони старші 18 місяців, проводиться курс ПТ та послідуюча підтримуюча терапія 4 блоки.

Пацієнти з пухлинним залишком після 3 циклів, молодші 18 місяців отримують підтримуючу терапію до ПТ.

Епиндимома (4-18 років)

Після операції пацієнти отримують ПТ і модифіковану базову ХТ (тільки при 3 ст злоякісності)

Епиндимома (0-4 років)

Після операції пацієнти отримують 3 цикли базової хіміотерапії (без інтравентрикулярного введення метотрексату)

Пацієнти без пухлинного залишку, метастазів та рецидиву після 3 циклів базової ХТ додатково отримують 2 модифікованих цикли базової ХТ і ПТ:

У пацієнтів з пухлинним залишком після 3 циклів вирішується питання про 2 ОП (бажана резекція чи біопсія) і, якщо вони старші 18 місяців, проводиться курс ПТ та послідуюча підтримуюча терапія 4 блоки.

Пацієнти з пухлинним залишком після 3 циклів, молодші 18 місяців отримують підтримуючу терапію до ПТ.

Додаток 1. Розподіл за терапевтичними групами (після операції):

Додаток 2. Підтримуюча хіміотерапія

Через 6 тижнів після завершення ПТ починається підтримуюча хіміотерапія цисплатиною, CCNU і вінкристином.

Додаток 3.

Базова хіміотерапія:

! NB При введенні Метотрексату інтравентрикулярно, необхідно проводити перевірку рівня метотрексату в сироватці крові (при рівні метотрексату = 5 мкмоль/мл наступне введення не проводиться).

При неможливості (технічній) чи відмові від встановлення резервуару Омайя, може бути рекомендоване введення метотрексату в спинномозковий канал (вимірювання концентрації не вимагає). Проводиться у перший день блоку у дозі:

Діти до 1 року - 6 мг

1-3 роки - 10 мг

Старші 3 років - 12 мг

Додаток 4.

Об'єм діагностичних процедур під час лікування

Об'єм діагностичних процедур після завершення лікування

Злоякісні герміногенні пухлини - типові дизонтогенетичні солідні новоутворення дитячого віку. Зустрічається ураження як статевих органів, так і екстрагонадна локалізація. Складають близько 3% всіх злоякісних пухлин у дітей. Частота виникнення - 4,2 випадки на 1 млн дитячого населення. Співвідношення хлопчиків до дівчат у захворівши складає 1 : 2. Вікові піки захворюваності: екстрагонадна локалізація - діти віком до 3 років; ураження яєчників - дівчата у віці 10-15 років; пухлини яєчок - хлопчики до 1 року життя і після пубертатний період. Для герміногенних новоутворень характерна спадкова схильність. В цих випадках відмічається висока частота білатерального ураження статевих органів, виникнення пухлини в ранньому віці. Близько 40% герміногенних пухлин складають новоутворення крижово-куприкової ділянки, 28% - пухлини яєчників, 9% - яєчок. У 7% пухлина локалізується в середостінні (переважно передньому), у 4% - в ретроперитонеальному просторі, у 4% - в області голови та шиї. Метастазування переважно гематогенне (в печінку, легені, кістки). При пухлинах статевих органів відмічається метастатичне ураження лімфатичних вузлів (лімфогенне метастазування).

Лікування герміногенних пухлин комплексне, і залежить від локалізації та стадії захворювання. Застосовується поліхіміотерапія, оперативне видалення первинної пухлини та метастазів, у деяких випадках застосовують променеву терапію для локального контролю.

Використання сучасних хіміотерапевтичних засобів, активна хірургічна тактика дала певні результати, і дозволила досягти загальної виживаності 97% у пацієнтів I стадії, 86% - II стадії, 83% - III стадії, та 70% - пацієнтів IV стадії.

Нижче викладена стратегія лікування, розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу "POG/CCG-8882, MAKEI 96".

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом герміногенної пухлини.

а) первинне обстеження

Метою первинного обстеження є:

- встановлення морфологічного діагнозу (верифікація);

- встановлення стадії захворювання;

- встановлення групи ризику (терапевтичної групи).

Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного дослідження тканини пухлини, отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження.

Об'єм первинного обстеження:

1. Соматичне обстеження:

- зріст та вага дитини;

- межі та розміри пухлини;

- артеріальний тиск;

- стан периферійних лімфатичних вузлів;

2. Лабораторні дослідження:

- загальний аналіз крові та сечі;

- біохімічні показники крові;

- коагулограма;

- рівень креатиніну сироватки крові;

- альфа-фетопротеїн, хоріонічний гонадотропін.

3. Інструментальні методи дослідження:

- УЗД органів черевної порожнини, тазу (розміри та об'єм* пухлини перед початком лікування і перед операцією);

- Ro - графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях, кісток тазу при тазовому розміщенні;

- екскреторна урографія;

- КТ - сканування черевної, грудної порожнин, тазу (з обов'язковим болюсним контрастуванням);

- ЕКГ, ЕхоКС;

- Остеосцинтиграфія (три тазовому розміщенні, чи ознаках ураження кісток скелету).

б) етапне обстеження

Метою етапного обстеження є:

- визначення відповіді на призначене лікування

Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) заключне обстеження

Метою заключного обстеження є:

- визначення ремісійного статусу

Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

Стадіювання (Дивись Додаток 1)

Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 2)

У всіх випадках рекомендоване первинне оперативне втручання.

У пацієнтів із I стадією захворювання після повного видалення пухлини, при нормалізації рівня пухлинних маркерів, лікування завершується.

У пацієнтів із II стадією після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії. Пацієнти, у яких після закінчення 4 блоків спостерігається повна ремісія (нормалізація рівня пухлинних маркерів, відсутність резидуальної пухлини за даними променевих методів обстеження), лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, виявленні методами променевої діагностики залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини - призначається ще 2 блоки аналогічної ХТ. Пацієнти, у яких після закінчення 6 блоків спостерігається повна ремісія, лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, чи виявленні залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини - призначається терапія другої лінії.

У пацієнтів із III-IV стадією після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії та повторна операція (з одночасним чи послідовним видаленням метастатичних вогнищ). При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини - призначається ще 2 блоки аналогічної ХТ. Пацієнти, у яких після закінчення 6 блоків спостерігається повна ремісія, лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, чи виявленні залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини - призначається терапія другої лінії.

Хірургічне лікування є обов'язковим компонентом. Оперативному лікуванню в ранні терміни підлягають і діти з доброякісними герміногенними пухлинами, через високу ймовірність їх малігнізації.

При екстрагонадному розміщенні пухлини, первинне оперативне втручання передбачає: а) повне, або часткове видалення пухлини, уражених лімфовузлів; б) у випадку неоперабельності - біопсію пухлини і реґіонарних лімфатичних вузлів. пухлина видаляється єдиним блоком із оточуючими тканинами та клітковиною. Краї резекції, підозрілі на пухлинні залишки місця, підозрілі на уражені лімфовузли беруть на біопсію.

При пухлинах яєчок виконують орхфунікулектомію, при підтвердженні ураження лімфатичних вузлів - здухвинно-пахову лімфаденектомію. Лімфаденектомія заочеревинних лімфовузлів у дітей не проводиться, оскільки не покращує віддалених результатів.

При пухлинах яєчників проводять:

1. субкапсулярне видалення пухлини, або оваріоектомія з субопераційною експрес-біопсією;

2. при підтвердженні злоякісного процесу додатково проводиться тубоваріоектомія і оментектомія при ураженні великого сальника;

3. при наявності макроскопічних підозрілих на пухлинні змін в другому яєчнику, виконується його біопсія, при підтвердженні - його видалення;

4. рекомендується біопсія і видалення уражених реґіонарних лімфовузлів.

Метастатичні вогнища повинні видалятись після 4 блоків хіміотерапії, якщо це можливо та не приводить до інвалідизації пацієнта.

! NB. Для встановлення повноти ремісії рекомендовано проведення операції повторного огляду. Під час операції видаляються та беруться на дослідження усі підозрілі на пухлинні залишки тканини, підозрілі на уражені лімфатичні вузли.

У дітей з неоперабельними формами герміногенних пухлин, чи при необхідності проведення травматичних інвалідизуючих операцій, на першому етапі лікування (після верифікації) проводять неоад'ювантну хіміотерапію.

У запропонованій лікувальній програмі рекомендовано застосовувати блок "РЕВ" як для неоад'ювантної, так і для ад'ювантної ХТ. Схему хіміотерапевтичних блоків дивись Додаток 2.

Особливості дозування:

Дітям віком менше 2 років проводять перерахунок доз препаратів на кілограм маси тіла (1 кв.м = 30 кг).

Рекомендовані інтервали між блоками - 21 день (від дня 1 попереднього блоку до дня 1 наступного). Допускається затримка наступного блоку на 1 тиждень (у зв'язку із токсичністю). У такому випадку модифікація доз препаратів у наступних блоках не проводиться.

Модифікація доз препаратів в залежності від токсичності.

- Ототоксичність вище 2 ступеня: заміна цисплатини на карбоплатин 600 мг/кв.м в/в.

- Нефротоксичність вище 1 ступеня, або кліренс креатиніну менше 50 мл/хв/1,73 кв.м: цисплатин призначається 3 дні, а не 5.

Додаток 1. Стадіювання (CCG/POG)