Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

Нейробластома - це злоякісна пухлина симпатичної нервової системи ембріонального походження, що є однією з найбільш поширених солідних пухлин у дітей. Складає близько 8% всіх онкозахворювань дитячого віку. 90% хворих нейробластомою - це новонароджені та діти до 6 років.

Розвивається нейробластома у будь-яких місцях, де знаходяться симпатичні ганглії. Найчастіше уражаються наднирники (25% дітей до 1-го року та 45% дітей старшого віку). У 14 - 28% хворих первинна пухлина локалізується в задньому середостінні, у 11% - в області шиї, у 2,5 - 3% - в області малого тазу. В 1% хворих первинну локалізацію встановити не вдається.

Пухлина має надзвичайно високу схильність до генералізації. Первинно-метастатична форма зустрічається у 25% дітей у віці до 1-го року та у 68% - старших 1-го року. Метастазування переважно гематогенне. Найбільш характерним є метастазування в кістковий мозок (73%), кістки (68%), печінку (24%), лімфатичні вузли (44%), ЦНС (9%), шкіру (1%).

Лікування нейробластоми комплексне, і залежить від стадії захворювання та імунологічних особливостей пухлини. Застосовується поліхіміотерапія, оперативне видалення первинної пухлини та метастазів, у деяких випадках застосовують променеву терапію для локального контролю. Для закріплення досягнутого ефекту у пацієнтів групи високого ризику застосовується мегадозова хіміотерапія з підтримкою стовбуровими гемопоетичними клітинами. Після закінчення основного лікування використовують підтримуючу терапію (хіміотерапія, біотерапія, імунотерапія).

Використання сучасних хіміотерапевтичних засобів, активна хірургічна тактика дала певні результати, і дозволила досягти загальної виживаності 80-100% у групах низького та середнього ризику (за даними протоколу "NB-97", "SIOP 2001"). Проблемою залишається лікування тієї частини хворих дітей, що первинно відносять до групи високого ризику. Виживання у цій групі, при застосуванні звичайної терапії становить близько 10-15%. Застосування мегадозової хіміотерапії з підтримкою автологічними стовбуровими клітинами дало змогу підняти рівень виживаності у групі високого ризику до 30-40%.

Нижче викладена стратегія лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу "NB-97", що вивчався та опробувався в рамках багатоцентрового дослідження з 1997 по 2002 рік в Німеччині. Для вибору стратегії лікування використовують стадіювання за міжнародною класифікацією INSS.

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом нейробластоми.

I. Діагностика (Алгоритм обстеження дивись Додаток 4.)

а) первинне обстеження

Метою первинного обстеження є:

- встановлення морфологічного діагнозу (верифікація);

- встановлення стадії захворювання

- встановлення групи ризику

* Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного обстеження тканини пухлини, отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження. Діагноз також може бути встановлений при виявленні скупчення типових пухлинних клітин у аспіраті чи пунктаті кісткового мозку, при достовірно підвищеному рівні катехоламінів у сечі (ванілін-мигдалева кислота, гомованілінова кислота), ферритину та ЛДГ у крові.

* Визначення N-myc - ампліфікації обов'язкове (нативний матеріал, парафінові блоки). При неможливості визначити N-myc, як клінічні ознаки високого ризику розглядають: важкий загальний стан, трмбоцитопенію, підвищення рівня ЛДГ, неблагоприємний гістологічний варіант.

* Визначення місця, розмірів, поширеності первинного та метастатичного вогнища проводяться шляхом фізикального обстеження пацієнта, УЗД, КТ, МРТ (хребет, череп), остеосцинтиграфія, сканування з mIBG.

б) етапне обстеження

Метою етапного обстеження є:

- визначення міри відповіді на призначене лікування (дивись Додаток 2)

Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) заключне обстеження

Метою заключного обстеження є:

- визначення ремісійного статусу

Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

II. Стадіювання (Дивись Додаток 1)

III. Групи ризику

а) група спостереження:

1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою із стадією 1-3, 4S без N-myc ампліфікації і без загрозливих симптомів*.

2. Діти старші 1 року з нейробластомою без Nmyc-ампліфікації і без загрозливих симптомів із стадіями:

- 1, 2а;

- 2б з або без одночасно видалених уражених регіонарних лімфовузлів.

* Загрозливі симптоми - це важкий загальний стан або поява симптомів поперечного ураження спинного мозку, легеневої, ниркової, або іншої недостатності, порушення прохідності шлунково-кишкового тракту, що обумовлені наявністю пухлини.

б) стандартний ризик:

1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою в стадії 1-3 без N-myc ампліфікації при розвитку загрозливих симптомів.

2. Діти віком більше 1 року з нейробластомою без N-myc ампліфікації із стадіями:

- 2б, 3

- 1, 2а при розвитку загрозливих симптомів.

в) високий ризик

1. Пацієнти 1-3, 4S стадій при наявності N-myc ампліфікації.

2. Пацієнти із 4 стадією нейробластоми.

! Діти віком менше 1 року для уточнення діагнозу та подальшої тактики лікування повинні біти консультовані дитячим онкологом лікувального закладу 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).

! Діти групи високого ризику повинні бути консультовані спеціалістом лікувального закладу, де буде проводитись мегадозова терапія (Національний інститут раку).

IV. Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 6)

У пацієнтів групи спостереження після первинної операції/біопсії проводиться лише спостереження за можливою спонтанною регресією пухлини чи пухлинного залишку після оперативного втручання протягом 6-12 міс (до досягнення віку 12 місяців, якщо пухлина виявлена у віці до 6 місяців; до 18 місяців життя, при виявленні пухлини у віці старше 6 місяців). При виявленні методами променевої діагностики пухлинних залишків на момент закінчення періоду спостереження, проводиться повторне оперативне втручання. Обов'язковим є взяття матеріалу для морфологічного обстеження, бажаним - радикальне видалення пухлини.

Пацієнтам стандартного ризику після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії, друге оперативне втручання для повного (чи максимального) видалення первинної або залишкової пухлини, курс променевої терапії (якщо гістологічно виявляються вітальні пухлинні залишки). Подальша тактика узгоджується із спеціалістами спеціалізованих закладів 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).

Пацієнтам групи високого ризику проводяться первинна операція/біопсія, 4 блоки хіміотерапії, повторна операція (якщо методами променевої діагностики виявляють пухлинні залишки), 2 блоки аналогічної хіміотерапії. На даному етапі може бути рекомендоване оперативне втручання для видалення пухлинних залишків (якщо виявляють пухлинні залишки), та визначення наявності у них життєздатної пухлинної тканини. Пацієнтам групи високого ризику рекомендована інтенсифікація лікування (високо-, мегадозова хіміотерапія з підтримкою кровотворення автологічними гемопоетичними стовбуровими клітинами) з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. При наявності протипоказів до проведення мегадозової хіміотерапії чи відсутності можливості її проведення, проводиться 4 блоки підтримуючої терапії з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. Після завершенні основного лікування, у цій групі проводиться біотерапія протягом 9 місяців.! Діти віком до 6 місяців з 4 ст без N-myc ампліфікації не підлягають мегатерапії.

1. Хіміотерапія (Схеми хіміотерапевтичних блоків дивись Додаток 3)

- Використовується чергування хіміотерапевтичних режимів "N5" та "N6"

- Режим "N4" у дітей віком менше 6 місяців

- Режим "N7" як режим підтримуючої терапії

- Режим "БуМел" як режим мегадозової хіміотерапії

Умови для початку блоків ПХТ

1. Задовільний загальний стан (індекс Карновського більше 50).

2. Відсутність гострого інфекційного процесу.

5. Гемоглобін більше 70 г/л.

6. Кліренс креатиніну не менше 70 мл/хв/1,73 кв.м.

Особливості дозування:

Дітям віком менше 1 року проводять перерахунок доз препаратів на кілограм маси тіла (1 кв.м = 30 кг).

Інтервали:

Починаючи з другого блоку "N4", наступний блок повинен проводитись по можливості відразу після виходу з фази мієлосупресії. При стабілізації клінічного стану допустима пауза 2-3 тижні від початку попереднього блоку. Редукція доз чи введення КСФ у дітей менше 1 року не передбачено.

Рекомендовані інтервали між блоками "N5" та "N6" - 21 день (від дня 1 попереднього блоку до дня 1 наступного). Допускається затримка наступного блоку на 1 тиждень (у зв'язку із токсичністю). У такому випадку модифікація доз препаратів у наступних блоках не проводиться.

Модифікація доз препаратів в залежності від токсичності.

- Ототоксичність вище 2 ступеня: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/кв.м/д (1-4) (96 год) в/в

- Нефротоксичність вище 1 ступеня, або кліренс креатиніну менше 70 мл/хв/1,73 кв.м: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/кв.м/д (1- 4) (96 год) в/в

- Кардіотоксичність вище 1 ступеня: відміна доксорубіцину без заміни.

- Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після "N5": знизити дозу етопозиду до 80 мг/кв.м/день в наступному блоці.

- Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після "N6": знизити дозу іфосфаміду до 1.0 г/кв.м/д, дакарбазин виключається без заміни.

Тривалість лікування блоками "N4"

Для стадії 4S лікування продовжують до припинення прогресування або вираженої стабілізації стану. Лікування відновлюють лише при виникненні прогресування (блоки "N4", або "N5" і "N6" залежно від віку дитини).

Для стадій 2, 3 і 4 лікування блоками "N4" триває до досягнення шестимісячного віку, пізніше застосовують блоки "N5" і "N6".

2. Оперативне лікування

Метою первинного оперативне втручання є отримання достатньої кількості інформативного матеріалу для гістологічного та молекулярно-генетичного дослідження. У матеріалі біопсії пухлини чи метастатичного лімфатичного вузла повинно бути не менше 50% живої пухлинної тканини. Повне чи субтотальне видалення пухлини не є завданням первинної операції. Тільки у випадку можливості видалення пухлини без загрози загальному стану пацієнта чи суміжним із пухлиною органам, проводиться повне її видалення.

Метою другої операції (якщо перша була діагностичною) є субтотальне, а краще, радикальне видалення залишкової пухлини. Під час операції проводиться ревізія та біопсія усіх підозрілих на пухлинні залишки чи метастатичні вогнища місць, а також накладання металевих кліпс для планування можливої променевої терапії. Час проведення другої операції планують з урахуванням регресу пухлини. Рекомендовано проводити операцію після 4 блоків ХТ, але не пізніше ніж після 6 блоків.

3. Променева терапія

У пацієнтів групи стандартного ризику променева терапія призначається:

1. При недостатній відповіді (ЧВ, ЗВ, П) після 4-х блоків хіміотерапії, що не дає можливості провести операцію (створення умов для радикальної операції).

2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після видалення пухлини (друге оперативне втручання).

У пацієнтів групи високого ризику (тільки пухлинні залишки):

1. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після 6 блоків ПХТ та видалення пухлини (друге оперативне втручання).

2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після мегадозової ХТ.

Рекомендований час для проведення променевої терапії - незадовго до, або незадовго після мегадозової хіміотерапії або під час підтримуючої терапії. Другий варіант виключає накладання побічних ефектів мегатерапії і опромінення. При цьому інтервал між мегадозовою хіміотерапією та променевою терапією не повинен перевищувати 6-8 тижнів.

Сумарна вогнищева доза на пухлинне вогнище складає 36-40 Гр., разова вогнищева доза 1,8-2,0 Гр.

! Питання проведення променевої терапії дітям менше 3 років (доза та зони опромінення) повинно вирішуватись за участю спеціалістів променевих терапевтів установ 4 рівня акредитації (Національний інститут раку).

1. Міжнародна система стадіювання по INSS

2. TNM - класифікація (V перегляд)

Т - первинна пухлина.

Беручи до уваги, що часто неможливо відрізнити первинну пухлину і прилеглі до неї лімфатичні вузли, оцінка проводиться з урахуванням усієї пухлинної маси. Якщо виникає сумнів (багатовогнищева пухлина), зміни визнаються метастазами.

Тх - недостатньо даних для оцінки первинної пухлини

Т0 - первинна пухлина не визначається

Т1 - одинична пухлина до 5 см в найбільшому вимірі

Т2 - одинична пухлина до 10 см в найбільшому вимірі

Т4 - мультицентричні пухлини, що виникли одночасно

N - регіонарні лімфатичні вузли.

Nx - недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів

N0 - немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів

N1 - регіонарні вузли уражені пухлиною

М - віддалені метастази

Мх - недостатньо даних для визначення віддалених метастазів

М0 - немає ознак віддалених метастазів

М1 - є віддалені метастази.

Дослідження в динаміці для пацієнтів групи спостереження (грудні діти із стадіями 1-3 і 4S, старші 1 року з стадіями 1, 2r) протягом спостережного періоду 6-12 місяців.

Дослідження в динаміці для пацієнтів стандартного та високого ризику.

Контрольні обстеження в період наступного спостереження (після закінчення лікування/періоду спостереження)

Пухлини ЦНС - друга по частоті група пухлин серед усіх злоякісних новоутворень дитячого віку. Незважаючи на прогрес у хірургічній техніці, променевій терапії та розвиток стандартної хіміотерапії, прогноз для більшості пацієнтів з пухлинами головного та спинного мозку залишається несприятливим. У даному протоколі викладена стратегія лікування найбільш поширених (після астроцитарно-гліальних пухлин) форм злоякісних новоутворень ЦНС. До них відносяться медулобластома (МБ), епендимома (Е) та супратенторіальна примітивна нейроектодермальна пухлина (стПНЕП).

Лікування пухлин ЦНС комплексне і залежить від виду, стадії захворювання та віку дитини. Значну роль відіграє оперативне видалення первинної пухлини та метастазів. Комбінація променевої терапії, системної хіміотерапії та введення цитостатиків у лікворні шляхи в післяопераційному періоді, дає хороші шанси на видужання. Для закріплення досягнутого ефекту, у пацієнтів групи високого ризику застосовують мегадозову хіміотерапію з підтримкою автологічними стовбуровими гемопоетичними клітинами.

Активна хірургічна тактика, застосування передових технологій променевої терапії, сучасних хіміотерапевтичних засобів, дала певні результати, і дозволила досягти загальноЇ виживаності 80-90% у групах низького та середнього ризику (за даними протоколу "SJRCH"). Проблемою залишається лікування хворих дітей, що первинно відносять до групи високого ризику. Виживання у даній групі, при застосуванні звичайної терапії, становить лише 10-15%. Застосування мегатерапії з підтримкою автологічними стовбуровими клітинами дозволило підняти рівень виживаності у групі високого ризику до 60-70%.

Нижче викладена стратегія лікування створена з урахуванням рекомендацій протоколу "HIT-2000", що вивчався та опробувався в рамках багатоцентрового дослідження з 2000 по 2004 рік в Німеччині.

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 (21) років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом (медулобластома, епендимома, ПНЕП) та інтракраніальним поширенням.

а) первинне обстеження

Метою первинного обстеження є:

- виявлення пухлини та визначення її операбельності

- визначення поширеності процесу (віддалені метастази)

- встановлення морфологічного діагнозу (верифікація);

* Визначення місця, розмірів, поширеності первинного та метастатичного вогнища проводяться шляхом МРТ головного та спинного мозку (без та з в/в контрастуванням) до та після оперативного втручання (до 72 годин після операції).

* Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного обстеження тканини видаленої пухлини, або отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження. Типування пухлинних клітин в с/м лікворі обов'язкове.

* Наявність віддаленого метастазування визначають за допомогою цитологічного дослідження спинномозкового ліквору (після центрифугування), остеосцинтиграфії (при наявності ознак ураження кісток скелету), трепанобіопсії кісткового мозку (при наявності анемії, тромбоцитопенії чи агранулоцитозу).

б) етапне обстеження

Метою етапного обстеження є:

- визначення міри відповіді на призначене лікування

Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) заключне обстеження (6 тижнів після завершення лікування)

Метою заключного обстеження є:

- визначення ремісійного статусу

Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

Терапевтичні групи формуються з урахуванням:

1. морфологічного виду пухлини (медулобластома, епендимома, ПНЕП)

2. віку (до 4 років, 4 роки та старші)

3. поширеності процесу (локальна форма, генералізована форма)

1. Оперативне лікування (ОП)

Первинне оперативне втручання для пацієнтів усіх терапевтичних груп вважається оптимальним. Тільки у пацієнтів, які знаходяться у важкому стані через масивне метастазування, якщо пухлина не викликає ускладнень (не стискає стовбур мозку, не порушує лікворовідтік, не створює загрозу ущемлення), можна розпочати лікування з хіміотерапії без гістологічного підтвердження діагнозу. Великі метастази, що викликають симптоми поперечного ураження спинного мозку, повинні видалятись в першу чергу.

Повторне оперативне втручання проводиться, якщо після первинної операції чи після завершення променевої терапії на МРТ виявляється пухлинний залишок. Однак операція не повинна бути небезпечною для життя дитини!

2. Променева терапія (ПТ)

На краніоспінальну вісь (головний/спинний мозок) діти отримують по 1,8 Гр 5 раз на тиждень до сумарної дози 35,2 Гр., з наступним опроміненням задньої черепної ямки до сумарної дози 55,0 Гр. Солідні метастази (супратенторіальні/ спиномозковий канал) опромінюють до сумарної дози 49,6 Гр.

Одночасно з опроміненням призначається Вінкристин один раз на тиждень внутрішньовенно болюсно у дозі 1,5 мг/кв.м (макс. 2 мг).Загальне число введень не повинно перевищувати 8.

ПТ після операції призначається через 2 тижні, зразу ж після нормалізації стану дитини та ліквідації можливих післяопераційних ускладнень.

ПТ після хіміотерапії призначається через 3 тижні після завершення останнього курсу хіміотерапії, зразу ж після відновлення показників крові.

Критерії для початку ПТ: