Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

Лікарський засіб рослинного походження (herbal medicinal product, (27, 35, 36))

1. Лікарський засіб, що містить як активні інгредієнти речовини винятково рослинного походження або препарати, виготовлені з рослин (27).

2. Будь-який лікарський засіб, що містить як діючі речовини винятково одну чи декілька рослинних субстанцій або один чи декілька рослинних препаратів, або одну чи декілька таких рослинних субстанцій в комбінації з одним чи декількома такими рослинними препаратами (35, 36).

Лікарські препарати, одержувані із донорської крові або плазми (medicinal product derived from human blood or plasma)

Лікарські препарати на основі компонентів крові, виготовлені промисловим способом на державних або приватних підприємствах; такі препарати включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження(2).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 14.

(2) Визначення цього терміну наведено у Директиві 2001/83/ЕС.

Максимальна теоретична залишкова домішка (maximum theoretical residual impurity)

Газоподібна домішка, що з'являється внаслідок можливого забруднення в минулому і залишається після попередньої обробки балонів перед фасуванням у них газу. Розрахунок вмісту максимальної теоретичної залишкової домішки проводиться лише для стиснутих газів і передбачає, що такі гази мають властивості ідеального газу.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Матеріали (materials)

Примітка. Термін і визначення стосуються частини 1 та додатків.

Маркери (markers, (30, 35, 36))

1. Компоненти лікарської рослинної сировини, хімічний склад яких визначений і які використовують з метою контролю. Маркери звичайно застосовують, якщо не знайдені або чітко не визначені компоненти з відомою терапевтичною активністю; вони можуть бути використані для обчислення кількості рослинної сировини або препарату на його основі в готовому лікарському засобі. При випробовуванні вихідної сировини маркери в рослинній сировині або в препараті на її основі слід визначати кількісно (30).

2. Це компоненти або групи компонентів рослинної субстанції, рослинного препарату або лікарського засобу рослинного походження зі встановленою хімічною структурою, які представляють інтерес в цілях контролю, незалежно від того, чи виявляють вони терапевтичну або фармакологічну активність. Маркери служать для розрахунку кількості рослинної(их) субстанції(ій) або рослинного(их) препарату(ів) в лікарському засобі рослинного походження у тому випадку, коли маркери кількісно визначають в рослинній субстанції або рослинному препараті.

Є дві категорії маркерів:

активні маркери - це компоненти або групи компонентів, що, як правило, роблять внесок в терапевтичну дію;

аналітичні маркери - це компоненти або групи компонентів, що використовують в аналітичних цілях (35, 36).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 7.

Медичний газ (medicinal gas)

Будь-який газ (або суміш газів), призначений для введення хворим з терапевтичною, діагностичною чи профілактичною метою, що чинить фармакологічну дію і класифікується як лікарський засіб.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Межа, що вимагає вживання заходів (action limit, (28))

Встановлені критерії, при перевищенні яких необхідне негайне вживання додаткових заходів та коректувальних дій.

Опис обов'язкових для виконання операцій і запобіжних заходів, а також усіх необхідних заходів, здійснення яких прямо або відносно пов'язане з виробництвом лікарського засобу.

Моделюючий препарат (simulated product)

Матеріал, який за фізичними та, якщо це практично здійсниме, хімічними властивостями (наприклад, в'язкість, розмір часток, pH і т.д.) схожий з валідованим препаратом. У багатьох випадках цим характеристикам може відповідати серія препарату плацебо.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 15.

Найгірший випадок (worst case)

Умова або ряд умов, у числі яких верхня і нижня межі робочих параметрів процесу, а також обставини в рамках стандартних робочих методик, які зумовлюють найбільшу ймовірність збою в процесі чи дефекту продукції порівняно з оптимальними умовами. Такі умови не обов'язково призводять до збою в процесі чи до дефекту продукції.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 15.

Небезпека (hazard)

Потенційне джерело шкоди (ISO/IEC Guide 51).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Нерозфасована продукція (bulk product)

Будь-яка продукція, що пройшла всі стадії технологічного процесу, за винятком остаточного пакування.

Нерозфасований газ (bulk gas)

Будь-який газ, призначений для медичного застосування, що пройшов усі стадії обробки за винятком стадії остаточного фасування.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Номер серії (batch number; lot number)

Характерна комбінація цифр і/або букв, яка специфічно ідентифікує серію.

Огляд ризику (risk review)

Огляд або моніторинг результатів процесу управління ризиком з урахуванням (при необхідності) нових знань та досвіду стосовно ризику.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Особа(и), відповідальна(і) за прийняття рішення (decision maker(s))

Особа(и), що має відповідну компетенцію та повноваження для прийняття належних та своєчасних рішень щодо управління ризиком для якості.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Оцінювання ризику (risk evaluation)

Порівняння передбачуваного ризику з даними критеріями ризику з використанням кількісної та якісної шкали з метою визначення значущості ризику.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Пакувальний матеріал (packaging material)

Всякий матеріал, що використовують при пакуванні лікарського засобу, крім будь-якої транспортної тари для транспортування або відвантаження. Пакувальні матеріали відносяться до первинних або вторинних залежно від того, призначені вони для безпосереднього контакту з лікарським препаратом чи ні.

Пакування (packaging)

Всі операції, включаючи фасування і маркування, які необхідно пройти нерозфасованій продукції, щоб стати готовою продукцією.

Примітка. Дозування стерильної продукції, як правило, не слід розглядати як частину процесу пакування, оскільки у первинні паковання продукція дозується, але остаточно не пакується.

Первинне паковання (immediate packaging)

Контейнер або інша форма пакувального матеріалу, що безпосередньо контактує з лікарським препаратом або досліджуваним лікарським засобом.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Переробка (reprocessing)

Переробка всієї або частини серії продукції неприйнятної якості на певній стадії технологічного процесу, так щоб її якість могла стати прийнятною за допомогою однієї або декількох додаткових операцій.

Перехресна контамінація (cross contamination)

Забруднення сировини або продукції іншою сировиною або продукцією.

Повернення (return)

Відправлення назад виробнику або дистриб'ютору лікарського засобу незалежно від наявності чи відсутності у нього дефекту якості.

Повітряний шлюз (air-lock)

Обмежений простір з двома або кількома дверима між двома або кількома приміщеннями, наприклад, різних класів чистоти, що служить для контролю потоку повітря між цими приміщеннями, коли в них необхідно ввійти. Повітряні шлюзи призначаються і використовуються для переміщення як людей, так і речей.

Попереджувальна межа (alert limit, (28))

Встановлені критерії, що заздалегідь попереджають про можливе відхилення від нормальних умов, які не обов'язково є підставою для рішучої коригувальної дії, але вимагають додаткового розслідування.

Посівнакультура (seed lot)

Система посівної культури (seed lot system)

Це система, відповідно до якої послідовні серії продукції виготовляють з однієї і тієї ж головної посівної культури при даній кількості пасажів. Для звичайного виробництва робоча посівна культура готується з головної посівної культури. Для того щоб бути задовільною щодо безпеки й ефективності, готова продукція, отримана з робочої посівної культури, не повинна піддаватися більшій кількості пасажів із головної посівної культури, аніж вакцина, яка пройшла клінічне вивчення. Походження і кількість пасажів головної посівної культури та робочої посівної культури протоколюють.

Головна посівна культура (master seed lot)

Культура мікроорганізмів, розподілена з одного об'єму посівної культури в ємності за одну операцію таким чином, щоб забезпечити одноманітність, запобігти контамінації та гарантувати стабільність. Рідка головна посівна культура звичайно зберігається при температурі мінус 70 град.С або нижче. Ліофілізовану головну посівну культуру зберігають при відомій температурі, що забезпечує стабільність.

Робоча посівна культура (working seed lot)

Культура мікроорганізмів, що походить із головної посівної культури і призначена для використання у виробництві. Робочу посівну культуру розподіляють в ємності та зберігають, як описано вище для головних посівних культур.

Препарат порівняння (comparator product)

Досліджуваний препарат або зареєстрований лікарський засіб (тобто активний контроль) або плацебо, використовувані для порівняння у межах клінічного випробування.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Прийняття ризику (risk acceptance)

Рішення прийняти ризик (ISO Guide 73).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Проміжна продукція (intermediate product)

Частково оброблена сировина, яка має пройти наступні виробничі етапи до того, як вона стане нерозфасованою продукцією.

Простір проектних параметрів (design space,(32))

Комбінація з багатьма чинниками і взаємодія вхідних змінних (наприклад, характеристик речовини), а також параметрів процесу, при яких доведено забезпечення якості. Робота в рамках простору проектних параметрів не вважається зміною. Вихід за простір проектних параметрів розглядається як зміна і, як правило, є початком регуляторного процесу післяреєстраційного затвердження змін. Простір проектних параметрів пропонує заявник; він є об'єктом оцінки і затвердження з боку регуляторних органів.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Протокол (record)

Див. розділ 4 частини 1.

Процесно-аналітична технологія (process analytical technology - PAT(32))

Система планування, аналізу і контролю виробництва за допомогою періодичних вимірювань (тобто, під час обробки) критичних показників якості і функціональних характеристик сировини, оброблюваних матеріалів і процесів з метою забезпечення якості готового препарату.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Прочищення (purge)

Процедура для випорожнення й очищення балона за допомогою скиду тиску та відкачки або за допомогою скиду тиску, часткового нагнітання під тиском газу, яким будуть заповнювати балон, і подальшого скиду тиску.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Радіоактивний лікарський засіб; радіофармацевтичний препарат (radiopharmaceutical)

Будь-який лікарський засіб, що в готовому для застосування стані містить один або декілька радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), введених до нього у медичних цілях.

Рандомізація (randomization)

Процес розподілу суб'єктів випробування за основними та контрольними групами випадково з метою зведення до мінімуму упередженості.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Регенерація; відновлення (recovery)

Введення всіх або частини попередніх серій необхідної якості в іншу серію на певній стадії виробництва.

Резервуар (tank)

Стаціонарний контейнер для зберігання зрідженого газу або кріогенного газу.

Примітка. Термін "резервуар" у цьому значенні використовується лише у додатку 6.

Ризик (risk)

Комбінація ймовірності заподіяння шкоди та тяжкості цієї шкоди (ISO/IEC Guide 51).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Рослинні препарати (herbal preparations (34, 35, 36))

Препарати, одержані шляхом такої обробки рослинних субстанцій (рослинної сировини), як екстрагування, дистиляція, віджимання, фракціонування, очищення, концентрування або ферментація. До них відносяться подрібнені рослинні субстанції або рослинні субстанції у вигляді порошку, настойки, екстракти, ефірні олії, видавлені соки і оброблені ексудати.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 7. Термін "herbal preparation" вважається еквівалентним терміну Європейської Фармакопеї "herbal drug preparation".

Рослинні субстанції; рослинна сировина (herbal substances (34, 35, 36))

Усі в основному цілі, фрагментовані або різані рослини, частини рослин, водорості, гриби, лишайники в необробленому стані, як правило, висушеному вигляді, але іноді свіжі. Певні ексудати, які не були піддані спеціальній обробці, також розглядають як рослинні субстанції. Рослинні субстанції точно визначені вказівкою частини рослини, що використовується, і її ботанічної назви відповідно до бінарної системи (рід, вид, різновид та автор).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 7. Термін "herbal substance" вважається еквівалентним терміну Європейської Фармакопеї "herbal drug".

Серія (batch; lot)

Визначена кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, що піддається обробці в одному або в ряді послідовних технологічних процесів таким чином, що можна розраховувати на однорідність продукції.

Примітка. Для завершення деяких етапів виробництва іноді необхідно розділити серії на певну кількість підсерій, які пізніше об'єднують для одержання остаточної однорідної серії. У разі безперервного виробництва серії відповідає певна частина виробленої продукції, що характеризується однорідністю.

Прийнятне також таке визначення серії щодо контролю готової продукції: "При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського засобу відносяться всі одиниці даної лікарської форми, які виготовлені з однієї вихідної кількості матеріалу і пройшли ту саму серію виробничих операцій або операцію по стерилізації, або при безупинному технологічному процесі всі одиниці, виготовлені у цей проміжок часу(3)".

(3) Це визначення наведене у Додатку 1 до Директиви 2001/83/EC із поправками, внесеними Директивою 2003/63/EC.

Система (system)

Регульована модель взаємозалежних дій і технічних засобів, об'єднаних для створення організованого цілого.

Система (system)

Комплекс обладнання, що має загальне призначення.

Примітка. Це визначення терміна "система" стосується додатка 15.

Система гарантування стерильності (sterility assurance system)

Загальна сукупність заходів, що вживаються для забезпечення стерильності продукції. Для лікарських засобів, що піддають кінцевій стерилізації, такими заходами є:

а) відповідна розробка лікарського засобу,

b) знання мікробіологічних характеристик вихідної сировини та технологічних допоміжних матеріалів (наприклад, газів і мастил), а також, за можливості, їх контроль,

c) контроль контамінації в процесі виробництва, щоб запобігти проникненню мікроорганізмів у препарат і їх розмноженню. Це звичайно досягається за допомогою очищення та санітарної обробки поверхонь, що контактують із продукцією, запобігання контамінації з повітря за допомогою проведення робіт у чистих кімнатах, контролю за обмеженням часу ведення процесу та у відповідних випадках стадій фільтрації,

d) попередження плутанини між потоками стерильної та нестерильної продукції,

e) збереження цілісності лікарського засобу,

f) процес стерилізації,

g) система якості загалом, що включає систему забезпечення стерильності, наприклад, контроль змін, навчання, письмові методики, контроль при випуску, планове профілактичне технічне обслуговування, аналіз невідповідностей, попередження помилок, що допускаються людиною, валідація, калібрування і т.ін.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 17.

Система якості (quality system)

Сукупність всіх аспектів системи, що впроваджує політику якості та забезпечує досягнення цілей щодо якості.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Скид тиску (blowing down)

Зниження тиску до атмосферного.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Сліпе випробування (blinding)

Процедура клінічних випробувань, при якій сторони (одна або декілька) не інформовані про лікувальне(і) призначення. При простому сліпому випробуванні не інформовані суб'єкти випробування(нь); при подвійному сліпому випробуванні не інформовані про лікувальні призначення суб'єкти, дослідники та спостерігач, а в деяких випадках і особи, що аналізують дані клінічних випробувань. Щодо досліджуваного лікарського засобу сліпе випробування означає навмисне приховування тотожності препарату відповідно до інструкцій спонсора. Розкодування означає викриття тотожності закодованих препаратів.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Специфікація (specification)

Див. розділ 4 частини 1.

Спонсор (sponsor)

Фізична особа, компанія, установа або організація, що несе відповідальність за початок клінічного випробування, його організацію, контроль та/або фінансування.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Стерильність (sterility)

Стиснутий газ (compressed gas)

Газ, який при фасуванні під тиском є цілком газоподібним при температурі -50 град.С (ISO 10286).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Ступінь гарантування стерильності; ступінь надійності стерилізації (sterility assurance level - SAL(28))

Тенденція (trend)

Статистичний термін, що позначає напрямок або ступінь зміни перемінної(их).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Технологічний процес; виготовлення (production)

Всі операції, пов'язані з виготовленням лікарського засобу, які починаються з одержання сировини, продовжуються обробкою та пакуванням і завершуються одержанням готової продукції.

Трубопровід (manifold)

1. Обладнання чи апаратура, призначені для одночасного наповнення одного чи більше газових контейнерів від одного джерела.

2. Обладнання чи апаратура, призначені для одночасного випорожнення одного чи більше газових контейнерів та фасування у них газу.

Примітка. Визначення 2 додатково наведено у додатку 6.

Тяжкість (severity)

Міра можливих наслідків небезпеки.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Управління ризиком (risk management)

Систематичне здійснення політики управляння якістю, застосування методик та правил з метою загального оцінювання, контролювання, огляду ризику та відповідного інформування.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Управління ризиком для якості (quality risk management)

Систематичний процес для загального оцінювання, контролювання, інформування та огляду ризиків для якості лікарського засобу протягом життєвого циклу препарату.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Установка для поділу повітря (air separation plant)

Установка для поділу атмосферного повітря на гази (кисень, азот і аргон) за допомогою процесів очищення, компресії, охолодження, зрідження та дистиляції.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Учасник (stakeholder)

Будь-яка особа, група або установа, що можуть впливати на ризик, на яких може впливати ризик, або які вважають себе під впливом ризику. Особи, відповідальні за прийняття рішення, також можуть бути учасниками. У цьому документі первинними учасниками є пацієнт, медичний працівник, регуляторний уповноважений орган та промисловість.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Фасування поживних середовищ (media fill, (28))

Метод оцінки процесу, що проводиться в асептичних умовах, із використанням поживного середовища для зростання мікроорганізмів. (Фасування поживних середовищ є синонімом понять: фасування моделюючого препарату (simulated products fills), випробування з бульйоном (broth trials), фасування бульйону (broth fills) і т.ін.).

Чиста зона (clean area)

Зона, в якій контролюється навколишнє середовище на наявність часток і мікроорганізмів, що контамінують, побудована й експлуатована таким чином, щоб зменшити проникнення, утворення і збереження контамінантів усередині зони.

Примітка. Різні класи для контролю навколишнього середовища встановлені в додатку 1 "Виробництво стерильних лікарських засобів".

Чиста/ізольована зона (clean/contained area)

Зона, побудована й експлуатована таким чином, що одночасно може бути використана як чиста зона та ізольована зона.

Шкода (harm)

Збитки, заподіяні здоров'ю людини, у тому числі збитки, що є наслідком втрати якості продукції або придатності.

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

Якість (quality)

Ступінь, до якого властивості, притаманні продукції, системі або процесу, відповідають вимогам (див. документ ICH Q6A щодо визначення терміну "якість" спеціально для діючих речовин та лікарських засобів)(4).

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 20.

(4) В документі ICH Q6А наведено наступне визначення: "Якість (quality) - відповідність діючої речовини або лікарського препарату його призначенню. Це поняття включає такі показники, як ідентичність, сила дії та чистота".

2. Нижче подано терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та відповідні визначення:

Будь-яка речовина (чи суміш речовин), що призначена для використання у виробництві лікарського препарату і при використанні у виробництві лікарського засобу стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію; їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів.

Валідация (validation)

Документально оформлені дії, що дають високий ступінь впевненості у тому, що конкретний процес, метод або система будуть постійно призводити до результатів, які відповідають заздалегідь встановленим критеріям прийнятності.

Виробник за контрактом (contract manufacturer)

Виробник, який виконує певний вид виробничої діяльності за дорученням первинного виробника.

Виробництво (manufacture)

Вихідна сировина для виробництва АФІ (API starting material)

Сировина, проміжна продукція або АФІ, що використовуються для виробництва АФІ і входять у структуру АФІ як важливий структурний фрагмент. Вихідна сировина може бути товаром - речовиною, закупленою в одного чи декількох постачальників за контрактом або торговою угодою, або може вироблятися самим підприємством. Вихідна сировина, як правило, має встановлені хімічні властивості та структуру.

Вихід очікуваний (yield, expected)

Кількість речовини чи процент від теоретичного виходу, очікувані на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу, засновані на даних, отриманих раніше в лабораторії, при дослідному або промисловому виробництві.

Вихід теоретичний (yield, theoretical)

Кількість, яка визначена на підставі кількості речовини, що використовується, і могла би бути вироблена на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу за умови відсутності будь-яких втрат або відхилень в умовах реального технологічного процесу.

Відділ (відділи) якості (quality unit(s))

Організаційна одиниця, що є незалежною від виробництва і виконує обов'язки як із забезпечення якості, так із контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від масштабу та структури організації.

Відхилення (deviation)

Відступ від затвердженої інструкції чи встановленого стандарту.

Дата закінчення терміну придатності (expiry date; expiration date)

Дата, що зазначена на упаковці/етикетці АФІ й позначає період часу, протягом якого при зберіганні в певних умовах характеристики АФІ повинні залишатися в межах, встановлених у специфікаціях, і після закінчення якого АФІ не можна використовувати.

Дата повторного випробування (retest date)

Дата проведення повторного дослідження матеріалу для того, щоб пересвідчитися в тому, що він все ще придатний для використання.

Див. визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт".

Домішка (impurity)

Будь-який компонент, що входить у проміжну продукцію чи АФІ, наявність якого небажана.

Допоміжні речовини та матеріали (process aids)

Речовини та матеріали, за винятком розчинників, які є допоміжними при виробництві проміжної продукції чи АФІ та самі по собі не беруть участі в хімічній або біологічній реакції (наприклад, фільтруючі матеріали, активоване вугілля і т.ін.).

Забезпечення якості (QA) (quality assurance - QA)

Сукупність усіх організаційних заходів, спрямованих на забезпечення того, щоб усі АФІ мали якість, необхідну для їх передбачуваного застосування, а всі системи якості підтримувалися в робочому стані.

Калібрування (calibration)

Демонстрація того, що конкретний прилад або пристрій дає результати у встановлених межах порівняно з результатами, які одержують при використанні стандартного зразка або порівнянного зі стандартом зразка в усьому відповідному діапазоні вимірювань.

Карантин (quarantine)

Статус матеріалів, ізольованих фізично чи іншими ефективними способами, до прийняття рішення про їх подальше схвалення або відхилення (відбракування).

Кваліфікація (qualification)

Дії, що засвідчують і документують той факт, що обладнання чи допоміжні системи змонтовані належним чином, правильно функціонують і дійсно призводять до очікуваних результатів. Кваліфікація є частиною валідації, але окремі етапи кваліфікації самі по собі не є елементами валідації процесу.

Комп'ютеризована система (computerized system)

Процес або операція, об'єднані в одне ціле з комп'ютерною системою.

Комп'ютерна система (computer system)

Група компонентів апаратного забезпечення та відповідного програмного забезпечення, спланована і змонтована таким чином, щоб виконувати певну функцію чи набір функцій.

Небажане внесення домішок хімічної чи мікробіологічної природи або чужорідних речовин у (на) вихідну сировину, проміжну продукцію чи АФІ під час технологічного процесу, відбору проб, пакування або перепакування, зберігання і транспортування.

Контроль в процесі виробництва; контроль процесу (in-process control; process control)

Перевірки, виконувані в ході технологічного процесу з метою нагляду та при необхідності регулювання процесу та/або для підтвердження того, що проміжна продукція або АФІ відповідають специфікаціям.

Контроль процесу (process control)

Див. визначення терміну "контроль в процесі виробництва".

Контроль якості (QC) (quality control - QC)

Перевірка або випробування на відповідність специфікаціям.

Критерії прийнятності (acceptance criteria)

Числові межі, інтервали чи інші відповідні критерії прийнятності результатів випробувань.

Критичний(а) (critical)

Виробнича стадія, умови технологічного процесу, вимога випробувань або будь-який інший істотний параметр або предмет, які слід підтримувати в межах заздалегідь встановлених критеріїв для забезпечення відповідності АФІ своїй специфікації.

Лікарська речовина (drug substance)

Див. визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт".

Лікарський препарат (drug product; medicinal product)

Лікарська форма в остаточному первинному пакованні, призначена для продажу.

Матеріал (material)

Загальне поняття, що означає сировину (вихідна сировина, реактиви, розчинники), допоміжні речовини та матеріали, проміжну продукцію, АФІ та матеріали для пакування і маркування.

Маточна рідина (mother liquor)

Залишкова рідина, яка залишається після процесів кристалізації чи виділення. Маточна рідина може містити речовини, що не прореагували, проміжну продукцію, деякі кількості АФІ і/або домішок. Вона може бути використана для подальшої обробки.

Методика (procedure)

Документований опис операцій, що підлягають виконанню, запобіжних заходів і заходів, що прямо чи опосередковано стосуються виготовлення проміжної продукції чи АФІ.

Мікробне навантаження (bioburden)

Рівень і вид (наприклад, неприйнятні або допустимі) мікроорганізмів, які можуть бути присутні в сировині, вихідній сировині для виробництва АФІ, проміжній продукції або активних фармацевтичних інгредієнтах. Мікробне навантаження не слід вважати контамінацією, якщо не перевищені допустимі рівні вмісту або не виявлені мікроорганізми, що визначаються як недопустимі.

Номер партії (lot number)

Див. визначення терміна "номер серії".

Номер серії; номер партії (batch number; lot number)

Унікальна комбінація цифр, букв і/або символів, які ідентифікують серію (або партію) і на підставі яких можна визначити історію її виробництва та розподілу (дистрибуції).

Пакувальний матеріал (packaging material)

Будь-який матеріал, призначений для захисту проміжної продукції чи АФІ під час зберігання і транспортування.

Партія; серія (lot; batch)

Див. визначення терміна "серія".

Переробка (reworking)

Проведення однієї чи декількох стадій, що відрізняються від встановленого виробничого процесу, з метою обробки такої проміжної продукції або АФІ, що не відповідає стандартам або специфікаціям, для отримання проміжної продукції або АФІ прийнятної якості (наприклад, перекристалізація за допомогою іншого розчинника).

Перехресна контамінація (cross-contamination)

Підписано; підпис (signed; signature)

Підпис особи, яка виконувала певну дію або здійснювало перевірку. Цей підпис може мати вигляд ініціалів, повного рукописного варіанта імені та прізвища, рукописного підпису, особистої печатки або автентичного та захищеного електронного підпису.

Підпис; підписано (signature; signed)

Див. визначення терміна "підписано".

Повторна обробка (reprocessing)

Повернення в процес проміжної продукції чи АФІ, включаючи продукцію, що не відповідає стандартам або специфікаціям, і повторне проведення стадії кристалізації або інших відповідних хімічних чи фізичних стадій обробки (наприклад, дистиляція, фільтрація, хроматографія, здрібнювання), що є частиною затвердженого виробничого процесу. Продовження ведення стадії технологічного процесу після того, як контроль у процесі виробництва показав, що стадія не завершена, вважається частиною звичайного процесу, а не повторною обробкою.

Проміжна продукція (intermediate)

Речовина, яку отримують у ході стадій технологічного процесу виробництва АФІ, і яка зазнає подальших молекулярних перетворень або очищається раніше, ніж вона стане АФІ. Проміжна продукція в ході технологічного процесу може зазнавати чи не зазнавати виділення.

Примітка. Частина 2 цієї настанови стосується лише такої проміжної продукції, яка вироблена після моменту, визначеного виробником як момент початку виробництва АФІ.

Протокол валідації (validation protocol)

Документально оформлений план, що вказує, як слід проводити валідацію, і визначає критерії прийнятності. Наприклад, у протоколі валідації виробничого процесу мають бути зазначені технологічне обладнання, критичні параметри процесу та його робочі режими, характеристики продукції, відбір проб, дані випробувань, які необхідно зібрати, кількість валідаційних циклів і прийнятні результати випробувань.

Профіль домішок (impurity profile)

Опис ідентифікованих і неідентифікованих домішок, присутніх в АФІ.

Розчинник (solvent)

Неорганічна або органічна рідина, що використовується як середовище для приготування розчинів або суспензій у виробництві проміжної продукції чи АФІ.

Серія; партія (batch; lot)

Конкретна кількість речовини, отриманої внаслідок технологічного процесу або серії процесів таким чином, що можна розраховувати на її однорідність у встановлених межах. У разі безперервного виробництва серія може відповідати певній частині продукції. Розмір серії може визначатися або фіксованою кількістю, або кількістю, виробленою за певний проміжок часу.

Сировина (raw material)

Загальне поняття, що використовується для позначення вихідної сировини, реактивів і розчинників, призначених для виготовлення проміжної продукції чи АФІ.

Специфікація (specification)

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та критеріїв прийнятності, що являють собою числові межі, інтервали чи інші критерії для відповідних випробувань. Специфікація встановлює набір критеріїв, яким має відповідати матеріал, щоб вважатися прийнятним для його передбачуваного застосування. "Відповідність специфікації" означає, що матеріал, який пройшов випробування згідно з переліченими аналітичними методиками, буде відповідати наведеним критеріям прийнятності.

Стандартний зразок, первинний (reference standard, primary)

Субстанція, що є справжньою речовиною, що було доведено за допомогою розширених аналітичних випробувань; вона повинна мати високий ступінь чистоти. Цей стандарт може бути: 1) отриманий з офіційно визнаного джерела, або 2) виготовлений за допомогою незалежного синтезу, або 3) отриманий з існуючої речовини з високим ступенем чистоти, що використовується у виробництві, або 4) виготовлений за допомогою подальшого очищення існуючої речовини, що використовується у виробництві.

Стандартний зразок, вторинний (reference standard, secondary)

Речовина з встановленими якістю та чистотою, що доведено за допомогою порівняння з первинним стандартним зразком, і яка використовується як стандартний зразок для рутинних лабораторних аналізів.

Технологічний процес; виготовлення (production)

Усі операції щодо виготовлення АФІ, включаючи отримання матеріалів, обробку та пакування АФІ.

Познаки та скорочення

АФІ - активний фармацевтичний інгредієнт

БЦЖ-вакцина - вакцина з бацил Кальметта-Герена

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота

ДСТУ - національний стандарт України

ЄС - Європейський Союз або Європейське Співтовариство

КУО - одиниці (мікроорганізмів), які утворюють колонії

РНК - рибонуклеїнова кислота

API - active pharmaceutical ingredient (активний фармацевтичний інгредієнт)

DQ - design qualification (кваліфікація проекту)

CPMP або CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Комітет із лікарських засобів для застосування людиною)

CVMP - Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (Комітет із лікарських засобів для застосування в ветеринарії)

EC/EEA - European Community/European Economic Area (Європейське Співтовариство/Європейська економічна зона)

ЕМЕА - European Medicines Agency (Європейське агентство з ліків)

GACP - good agricultural and collection practice (належна практика вирощування і збору)

GMP - good manufacturing practice (належна виробнича практика)

НЕРА-фільтр - високоефективний спеціальний повітряний фільтр (high efficiency particulate air filter)

HMPC - Committee on Herbal Medicinal Products (Комітет із лікарських засобів рослинного походження)

HVAC - heating, ventilation and air conditioning (нагрівання, вентиляція та кондиціонування повітря)

ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)

IQ - installation qualification (кваліфікація монтажу)

ISO - International Standardization Organization (Міжнародна організація зі стандартизації)

MRA - Mutual Recognition Agreement (угода про взаємне визнання)

OQ - operational qualification (кваліфікація функціонування)

РАТ - Process Analytical Technologies (процесно-аналітична технологія)

PIC/S - Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (Система співробітництва щодо фармацевтичних інспекцій)

PQ - performance qualification (кваліфікація експлуатаційних властивостей)

QA - Quality Assurance (забезпечення якості)

QC - Quality Control (контроль якості)

Q.P. - Qualified Person (Уповноважена особа)

WHO - World Health Organization (Всесвітня організація охорони здоров'я)

Принцип

Власник ліцензії на виробництво зобов'язаний виготовляти лікарські засоби так, щоб забезпечити їх відповідність своєму призначенню, вимогам реєстраційного досьє та виключити ризик для пацієнтів, пов'язаний із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю лікарських засобів. Забезпечення якості - головне завдання керівництва і потребує участі й відповідальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компанії на всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб'юторів. Для цього має бути всебічно розроблена і правильно функціонуюча система забезпечення якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиком для якості. Ця система має бути повністю документована, а її ефективність - проконтрольована. Всі частини системи забезпечення якості мають бути належним чином забезпечені компетентним персоналом, достатньою кількістю відповідних приміщень, обладнання і технічних засобів. Власник ліцензії на виробництво й Уповноважена(і) особа(и) несуть юридичну відповідальність відповідно до законодавства.

Основні ідеї забезпечення якості, належної виробничої практики, контролю якості та управління ризиком для якості взаємопов'язані. Вони описані в цій настанові, щоб підкреслити їхній зв'язок та суттєве значення для виготовлення і контролю лікарських засобів.

Забезпечення якості

1.1 Забезпечення якості - всеохоплююче поняття, що включає всі питання, які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їхньому призначенню. Забезпечення якості, таким чином, включає належну виробничу практику, а також інші чинники, що виходять за рамки цієї настанови.

Система забезпечення якості, призначена для виробництва лікарських засобів, повинна гарантувати, що:

I) лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики;

II) операції з виготовлення і контролю якості ясно специфіковані й відповідають належній виробничій практиці;

III) чітко визначені відповідальність і обов'язки керівництва;

IV) здійснені заходи щодо виробництва, постачання і використання належної вихідної сировини і пакувальних матеріалів;

V) проведений весь необхідний контроль проміжної продукції, будь-який інший виробничий контроль і валідація;

VI) готова продукція правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик;

VII) лікарські засоби не будуть продані й поставлені до того, як Уповноважена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і проконтрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та будь-яких інших розпоряджень щодо виготовлення, контролю і випуску лікарських засобів;

VIII) здійснені достатні заходи, які гарантують, наскільки це можливо, що якість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатності при їхньому зберіганні, розподілу й наступному обігу;

IX) є методика проведення самоінспекції та/або аудиту якості, за якою регулярно оцінюють ефективність і придатність системи забезпечення якості.

Належна виробнича практика лікарських засобів (GMP)

1.2 Належна виробнича практика є частиною забезпечення якості, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє або специфікації на цю продукцію.

Належна виробнича практика пов'язана як із виготовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості. Основні вимоги GMP:

I) усі виробничі процеси повинні бути чітко визначені; їх слід систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби необхідної якості згідно зі специфікаціями;

II) критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;

III) мають бути в наявності всі засоби для GMP, включаючи:

навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;

відповідні приміщення та площі;

необхідне обладнання і правильне його обслуговування;

належні матеріали, контейнери (первинні паковання) й етикетки;

затверджені методики та інструкції;

відповідне зберігання і транспортування;

IV) інструкції та методики мають бути викладені у формі розпоряджень чітко й однозначно та конкретно застосовні до наявних засобів;

V) оператори повинні бути навчені правильному виконанню процедур;

VI) під час виробництва слід складати протоколи рукописним способом і/або з використанням приладу, що записує, які документально підтверджують, що справді проведені всі стадії, які вимагають встановлені методики й інструкції, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам. Будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені;

VII) протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дозволяють простежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;

VIII) при дистрибуції (оптовому продажу) продукції зведений до мінімуму ризик зниження її якості;

IX) має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або постачання;

X) слід розглядати рекламації на продану продукцію, виявляти випадки дефектів якості та приймати відповідні заходи як щодо дефектної продукції, так і для запобігання подібним випадкам.

Контроль якості

1.3 Контроль якості - це та частина належної виробничої практики, яка пов'язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також із процедурами організації, документування і видачі дозволу на випуск, які гарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і що матеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущена до реалізації або постачання доти, доки їхня якість не буде визнана задовільною.

До контролю якості висувають такі основні вимоги:

I) наявність належних засобів, навчений персонал і затверджені методики для відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також, при необхідності, для контролю навколишнього середовища з метою виконання належної виробничої практики;

II) відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється персоналом і методами, затвердженими відділом контролю якості;