Про внесення змін до наказу МОЗ України від 16.02.2009 N 95

Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 N 1419 "Про заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 N 1247-р,

1. Внести зміни до наказу МОЗ України від 16.02.2009 N 95 "Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів", а саме: в Настанові "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008" додатки 3, 6, 13 викласти в новій редакції, що додаються.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на Заступника Міністра Гудзенко О.П.

Виробництво радіофармацевтичних препаратів має здійснюватись у відповідності з принципами, що наведені у частинах 1 та 2 цієї Настанови. Цей додаток присвячений деяким особливостям, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.

Примітка I. Виробництво радіофармацевтичних препаратів в умовах аптек за допомогою генераторів та спеціальних комплектів здійснюється за наявності відповідної ліцензії та має відповідати вимогам законодавства України.

Примітка II. Згідно правил і норм протирадіаційного захисту має бути гарантовано, що будь-яка експозиція, що здійснюється у медичних цілях, відноситься до відповідальності медичних працівників. Під час застосування діагностичних та терапевтичних методів ядерної медицини необхідно забезпечити наявність фахівця з медичної фізики.

Примітка III. Цей додаток також має застосовуватись до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях.

Примітка IV. Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту.

Примітка V. Визнано, що існують прийнятні методи, відмінні від викладених у цьому додатку, які можуть бути використані для досягнення принципів забезпечення якості. Інші методи мають бути валідовані та гарантувати рівень забезпечення якості щонайменше еквівалентний встановленому цим додатком.

1. Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними є потенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехресній контамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.

2. З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичні препарати дозволяють до випуску для продажу до завершення випробувань з контролю якості. У такому випадку, дуже важливими є точний та детальний опис всієї процедури випуску для продажу, що охоплює розподіл відповідальності задіяного у процесі персоналу та безперервне оцінювання ефективності системи забезпечення якості.

3. Дія цієї настанови поширюється на процедури виробництва та контролю якості при промисловому виробництві лікарських засобів нижченаведених типів продуктів:

- Радіофармацевтичні препарати

- Радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (РЕТ)

- Радіоактивні прекурсори для виробництва радіофармацевтичних препаратів

- Генератори радіонуклідів

4. Виробники готових радіофармацевтичних препаратів мають описати та оцінити етапи виробництва АФІ та готових лікарських засобів відповідно тому, яку частину настанови з належної виробничої практики слід застосовувати (1 чи 2) для конкретних процесів/етапів виробництва.

5. Приготування радіофармацевтичних препаратів вимагає дотримання правил щодо протирадіаційного захисту.

6. Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають відповідати вимогам щодо стерильності парентеральних препаратів, та, у відповідних випадках, щодо умов асептичного виробництва згідно Додатку 1.

7. Специфікації та процедури контролю якості для найбільш поширених радіофармацевтичних препаратів наведені у Державній Фармакопеї України або у реєстраційному досьє.

8. Радіофармацевтичні препарати, що призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані, повинні у доповнення до цих вимог вироблятися з дотриманням принципів, наведених у Додатку 13.

9. Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малими об'ємами виробництва, та в деяких обставинах потребою в застосуванні препаратів до закінчення всіх операцій з контролю якості.

10. Як і для всіх лікарських засобів, продукція має бути надійно захищена від контамінації та перехресної контамінації. Тим не менш, навколишнє середовище та оператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що роль ефективної системи забезпечення якості стає вкрай важливою.

11. Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів підлягали ретельному документуванню та оцінювалися. Така оцінка має бути складовою частиною процесу випуску серії.

12. Принципи кваліфікації та валідації мають бути застосовані до процесу виробництва радіофармацевтичних препаратів, підхід, оснований на аналізі ризиків, має бути застосований для визначення об'єму робіт з кваліфікації/валідації, з приділенням особливої уваги щодо комбінування вимог Належної виробничої практики та захисту від радіації.

13. Всі виробничі операції мають виконуватися персоналом, що має додаткові знання щодо захисту від радіації. Персонал, що задіяний у виробництві, контролі якості та випуску радіофармацевтичних препаратів повинен пройти відповідне навчання у питаннях специфічних аспектів системи управління якістю щодо радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за випуск серії.

14. Весь персонал (включаючи зайнятий очищенням та обслуговуванням), який працює в зонах, де виготовляється радіоактивна продукція, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих категорій операцій та продукції.

15. У випадках, коли виробничі зони об'єднані з дослідними організаціями, персонал цих організацій повинен пройти достатнє навчання у питаннях Належної виробничої практики, при цьому однією з функцій забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не несе будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.

16. Радіоактивні продукти слід виробляти у контрольованих (виробниче середовище та радіація) зонах. Всі етапи виробничого процесу слід здійснювати в ізольованих зонах, призначених тільки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.

17. Мають бути встановлені та вжиті заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. Закрите або утримуюче продукт від розповсюдження по робочій зоні обладнання має використовуватись у всіх можливих випадках. При використанні обладнання відкритого типу, чи при відкриванні обладнання мають використовуватись застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистоти оточуючого середовища є відповідним продукту, що виробляється.

18. Доступ до виробничих зон має бути організований через кімнати переодягання, та має бути забороненим для персоналу, який не має дозволу щодо доступу.

19. Робочі місця та їх оточуюче середовище мають підлягати моніторингу щодо рівня радіації, кількості часток, та мікробіологічному моніторингу як встановлено в ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).

20. Мають виконуватися програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі приміщення та обладнання, що використовується у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є прийнятними та кваліфікованими. Такі операції повинні виконуватися компетентним персоналом, записи та протоколи таких дій мають зберігатися.

21. З метою запобігання поширення радіоактивної контамінації всередині виробничої зони мають бути вжиті запобіжні заходи. Мають бути в наявності відповідні засоби перевірки для детектування будь-якої радіоактивної контамінації, при цьому можуть використовуватися як прямі методи - детектори радіації, так і непрямі - відбір проб способом мазків на регулярній основі.

22. Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, що контактують з продуктом, не вступали в хімічні реакції, не виділяли хімічних речовин, не абсорбували хімічні речовини з продукту, що обробляється, не впливаючи, таким чином, на якість радіофармацевтичних препаратів.

23. Рециркуляція повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивними продуктами, не має застосовуватись за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб запобігти контамінації навколишнього середовища радіоактивними частками та газами, мають бути відповідні заходи вжиті для запобігання контамінації виробничих зон частками та мікроорганізмами.

24. Для запобігання поширенню радіоактивних часток може бути необхідним, щоб там, де знаходиться відкрита продукція, тиск повітря був нижчим, ніж в оточуючих зонах. При цьому усе ж необхідно захищати продукцію від контамінації з навколишнього середовища. Цього можна досягнути, наприклад, застосуванням бар'єрної технології або повітряних шлюзів, що працюють по принципу каскаду тиску.

25. Стерильні радіофармацевтичні препарати можуть бути поділені на такі, які виробляються за асептичною технологією, та ті, що стерилізуються у первинному пакуванні. Виробнича дільниця має забезпечувати відповідний рівень чистоти, що є придатним для операцій, які здійснюються. Для виробництва стерильних продуктів робоча зона, у якій продукти або контейнери можуть бути піддані дії оточуючого середовища, має відповідати вимогам до чистоти, наведеним у Додатку 1.

26. Для виробництва радіофармацевтичних препаратів оцінювання ризиків може бути застосованим для визначення перепадів тиску повітря, напрямків потоків повітря та його якості.

27. У випадку використання закритих та автоматизованих систем (хімічний синтез, очищення, стерилізуюча фільтрація в лінію) достатнім є забезпечення оточуючого середовища принаймні класу С (зазвичай камера для роботи з високоактивними речовинами). Камери для роботи з високоактивними речовинами, коли вони закриті, мають забезпечувати високий рівень чистоти повітря, з фільтрацією повітря, що надходить. Асептичні операції мають виконуватися у зонах класу А.

28. Перед початком виробничого процесу монтаж простерилізованого обладнання та матеріалів, що використовуються у ході виробничого процесу (трубопроводи, простерилізовані фільтри, підключення стерильних закритих та запечатаних флаконів до запечатаних ліній подачі рідин) має здійснюватись в асептичних умовах.

29. Всі документи, що мають відношення до виробництва радіофармацевтичних препаратів, мають бути розроблені, погоджені, затверджені та розповсюджені у відповідності з письмовими процедурами.

30. Мають бути в наявності задокументовані специфікації щодо вихідної сировини, пакувальних матеріалів та матеріалів, що використовуються для маркування, критичних напівпродуктів та готових радіофармацевтичних препаратів. Специфікації також мають бути в наявності для будь-яких критичних матеріалів, що використовуються у процесі виробництва, таких, як допоміжні матеріали, що можуть використовуватися в ході процесу, ущільнювачі, стерильні фільтраційні комплекти, які можуть критично впливати на якість.

31. Критерії прийнятності мають бути встановлені для радіофармацевтичних препаратів, включаючи критерії випуску серії та специфікації на протязі строку зберігання (приклади: хімічна ідентичність ізотопу, концентрація радіоактивного компонента, чистота, специфічна активність).

32. Записи щодо експлуатації основного обладнання, очищення, санітарної обробки чи стерилізації та технічного обслуговування повинні містити найменування продукту та номер серії, там де це є необхідним, у доповнення до дати, часу та підписів осіб, що були задіяні у цій діяльності.

33. Записи повинні зберігатися на протязі щонайменше 3-х років, якщо інше не визначене національними вимогами.

34. Виробництво різних радіоактивних продуктів у тій самій робочій зоні (камера для роботі з високоактивними речовинами, камера з однонаправленим потоком повітря) не має відбуватися одночасно з метою мінімізації ризику перехресної контамінації радіоактивними речовинами або переплутування.

35. Особливу увагу слід приділяти валідації, включаючи валідацію комп'ютеризованих систем, яка має бути виконана у відповідності з Додатком 11. Нові процеси виробництва мають пройти перспективну валідацію.

36. Критичні параметри, як правило, мають бути ідентифіковані до початку або у процесі валідації, при цьому мають бути визначені діапазони допусків, що забезпечують відтворюваність процесів.

37. Випробування мембранних фільтрів на цілісність має виконуватись для продуктів, виробництво яких здійснюється за асептичною технологією, при цьому мають братися до уваги потреби захисту від радіації та підтримання стерильності фільтра.

38. З огляду на радіаційне опромінення прийнятним є маркування контейнерів первинного пакування до початку операцій з виробництва. Стерильні порожні закриті контейнери можуть бути марковані частковою інформацією до здійснення операції наповнення, із забезпеченням відсутності впливу такої операції на стерильність контейнерів та на можливість візуального контролю наповнених флаконів.

39. Деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути відпущені та можуть застосовуватися на основі оцінки документації, що відноситься до виробництва серії, до завершення всіх хімічних та мікробіологічних випробувань. Випуск до реалізації радіофармацевтичних продуктів може відбуватися у два або більше етапів, до і після завершення аналітичних випробувань:

a) Оцінка визначеною особою записів щодо виробництва серії, що повинні охоплювати умови виробництва та аналітичні випробування, що вже здійснені, до видачі дозволу на транспортування радіофармацевтичного продукту в статусі карантин до клінічного закладу.

б) Оцінка фінальних аналітичних даних, із підтвердженням, що всі відхилення від нормального процесу задокументовані, оцінені й ухвалені до документованої сертифікації продукції Уповноваженою особою. У випадку, коли деякі результати випробувань недоступні до моменту використання продукту, Уповноважена особа повинна умовно сертифікувати продукт до початку його використання, і остаточно сертифікувати продукт після отримання усіх результатів випробувань.

40. Більшість радіофармацевтичних препаратів призначені для використання на протязі дуже коротких проміжків часу, що пов'язане с коротким періодом напіврозпаду радіоактивних ізотопів, тому строк придатності має бути чітко встановлений.

41. Радіофармацевтичні препарати, що містять радіонукліди з великим періодом напіврозпаду, мають бути випробувані для підтвердження їх відповідності критеріям прийнятності до випуску і сертифікації Уповноваженою особою.

42. Перед проведенням випробувань зразки можуть зберігатися для забезпечення достатнього зниження радіоактивності. Всі випробування, включаючи випробування на стерильність, мають бути виконані якнайшвидше.

43. Мають бути у наявності письмові процедури, що детально описують оцінку виробничих та аналітичних даних, які мають бути розглянуті до відвантаження серії.

44. Продукція, що не відповідає критеріям прийнятності, має бути відхилена. При переробці матеріалів мають використовуватись заздалегідь розроблені процедури, готова продукція має відповідати критеріям прийнятності перед випуском. Повернена продукція не може бути перероблена, і має зберігатися як радіоактивні відходи.

45. Процедура також має описувати заходи, які мають бути вжиті Уповноваженою особою у разі отримання незадовільних результатів контролю (Out-of-Specification) після відвантаження продукції, але до закінчення терміну її придатності. Такі випадки повинні бути розслідувані, необхідні попереджувальні та коригувальні заходи мають бути вжиті для недопущення повторення подібних ситуацій у майбутньому. Цей процес має бути задокументованим.

46. В разі необхідності, інформація має бути надана відповідальним особам клінічного закладу. Для полегшення цього процесу, має бути в наявності функціонуюча система, яка дозволяє проводити відстеження інформації стосовно радіофармацевтичних препаратів.

47. Має бути в наявності система підтвердження якості вихідної сировини. Процедура затвердження постачальників має включати оцінку, яка дає відповідне гарантування того, що матеріали постійно відповідають вимогам специфікацій. Вихідна сировина, пакувальні матеріали та критичні допоміжні матеріали, що можуть використовуватися в ході процесу, мають закуповуватися у затверджених постачальників.

48. Для радіофармацевтичних препаратів мають зберігатися достатні зразки з кожної серії готової або проміжної продукції на протязі щонайменше шести місяців після закінчення терміну придатності готової продукції, якщо інше не доведено з використанням управління ризиками.

49. Зразки вихідної сировини, що не є розчинниками, газами або водою, що використовуються у виробничому процесі, мають зберігатися щонайменше два роки після випуску продукту. Цей період може бути скорочений якщо період стабільності матеріалів, що наведений у відповідній специфікації, є коротшим.

50. Інші умови можуть бути визначені шляхом погодження з регуляторним органом щодо відбору проб та архівного зберігання вихідних матеріалів та продукції, що виробляється індивідуально або у малих кількостях, або якщо зберігання зразків може викликати особливі проблеми.

51. Для радіофармацевтичних препаратів допускається дистрибуція готової продукції в контрольованих умовах до отримання результатів всіх належних випробувань, при цьому має бути забезпечено, що така продукція не може бути використана закладом, що є одержувачем такої продукції, до отримання задовільних результатів випробувань, та їх оцінки відповідною особою.

10. Словник

Виробництво: Виробництво, контроль якості та випуск радіофармацевтичних препаратів з використанням активних фармацевтичних інгредієнтів та вихідної сировини.

Камери для роботи з високоактивними речовинами (Hot - cells): Захищені робочі місця для поводження з радіоактивними матеріалами. Такі камери не обов'язково мають бути сконструйовані як ізолятори.

Уповноважена особа: У відповідності з Директивами 2001/83/EC та 2001/82/EC. Відповідальність Уповноваженої особи детально описана у Додатку 16.

Гази, що визначені як лікарські засоби, згідно Директиві 2001/83/EC або Директиві 2001/82/EC (надалі "медичні гази"), мають відповідати вимогам, наведеним у цих документах, включаючи вимоги щодо їх виробництва. Цей додаток присвячений виробництву газів, які відносяться до діючих речовин, та виробництву медичних газів.

Розмежування між виробництвом діючих речовин та виробництвом лікарських засобів має бути чітко визначене в кожному реєстраційному досьє. Зазвичай, етапи виробництва та очищення газів відносять до сфери виробництва діючих речовин. До сфери виробництва лікарських засобів відносять гази, що надходять на наступні етапи з первинних контейнерів зберігання.

Виробництво газів в якості діючих речовин має проводитись у відповідності з основними вимогами, наведеними в частині 2 цієї Настанови, відповідними частинами цього Додатку, та з відповідними іншими додатками у випадках необхідності їх застосування.

Виробництво медичних газів має проводитись у відповідності з основними вимогами, наведеними у частині 1 цієї Настанови, відповідними частинами цього Додатку, та з відповідними іншими додатками у випадках необхідності їх застосування.

У виключних випадках безперервних процесів виробництва, де не має можливості проміжного зберігання газів між стадіями виробництва газів в якості діючих речовин та лікарських засобів, увесь процес (починаючи з вихідної сировини для виробництва діючих речовин до готового лікарського засобу) має розглядатись як виробництво лікарських засобів. Це має бути чітко зазначено у реєстраційному досьє.

Додаток не охоплює аспекти виробництва та поводження з медичними газами у медичних закладах, якщо такі операції не визначені, як промислове виготовлення або виробництво. Тим не менш, відповідні частини цього Додатку можуть бути використані як підстава для таких дій.

Виробництво газів в якості діючих речовин.

Гази, в якості діючих речовин, можуть бути отримані шляхом хімічного синтезу або з натуральних джерел, за необхідності із наступними етапами очищення (наприклад, як це відбувається на підприємствах, що розділюють повітря на компоненти).

1. Процеси, що проводяться за цими двома методами, мають відповідати основним вимогам, наведеним у частинах 1 та 2 цієї Настанови. Тим не менш:

(a) Вимоги щодо вихідної сировини (Частина 2 розділ 7) не можуть бути застосовані до діючих речовин-газів, що отримуються шляхом розділення повітря (тим не менш, виробник має гарантувати, що якість навколишнього повітря, що використовується у процесі, є відповідною для прийнятого процесу, і що будь-які зміни в якості навколишнього повітря не будуть впливати на якість газів, вироблених в якості діючих речовин);

(b) Вимоги щодо подальшого вивчення стабільності газів, вироблених в якості діючих речовин (частина 2 розділ 11.5), що здійснюється для підтвердження умов зберігання та дат закінчення терміну придатності/повторних випробувань (частина 2 розділ 11.6) не мають застосовуватися у випадку, коли в якості даних первинного вивчення стабільності використані дані науково-технічної літератури; та

(c) Вимоги щодо контрольних/архівних зразків (частина 2 розділ 11.7) не мають застосовуватися до газів, вироблених в якості діючих речовин, якщо не визначено інше.

2. Виробництво газів, як діючих речовин із використанням безперервного процесу (наприклад, розділення повітря) має піддаватися безперервному моніторингу якості. Результати такого моніторингу мають зберігатися способом, який дозволяє здійснювати оцінку тенденцій.

3. У доповнення:

(a) Переміщення та доставка газів, вироблених в якості діючих речовин в неросфасованій формі (bulk) мають відповідати тим самим вимогам, які наведені нижче для медичних газів (розділи 19-21 цього додатку)

(b) Наповнення балонів або мобільних кріогенних ємкостей газами, виробленими в якості діючих речовин, має відповідати тим самим вимогам, які наведені для медичних газів (розділи 22-37 цього додатку), та вимогам Частини 2 розділу 9.

Виробництво медичних газів, як правило, здійснюється в закритому обладнанні. Відповідно, ризик контамінації продукції з навколишнього середовища мінімальний. Тим не менш ризик контамінації (або перехресної контамінації іншими газами) може виникати, особливо з у випадку повторного використання контейнерів.

4. Вимоги, що застосовуються до балонів, також мають застосовуватися до груп балонів (за виключенням випадку зберігання та транспортування у спеціальних контейнерах).

5. Весь персонал, задіяний у виробництві та дистрибуції медичних газів, має пройти належне навчання з питань належної виробничої практики, які є специфічними для цього типу продукції. Персонал має усвідомлювати критично важливі аспекти та потенційну небезпеку для пацієнтів, що може створюватись продукцією цього типу. Програми навчання мають охоплювати також водіїв автомобілів, які здійснюють транспортування медичних газів.

6. Персонал підрядників, що може впливати на якість медичних газів (такий, як персонал, що здійснює технічне обслуговування балонів або клапанів), має пройти відповідне навчання.

7. Балони та мобільні криогенні ємності мають перевірятись, готуватись, наповнюватись та зберігатися у зонах, відокремлених від тих, де проводиться поводження з немедичними газами, не повинно бути переміщення/обміну балонів/мобільних кріогенних ємностей між цими зонами. Тим не менш, може бути прийнятним проводити перевірку, підготування, наповнення та зберігання інших газів в тих самих зонах, при забезпеченні того, що вони відповідають за своїми специфікаціями медичним газам, та виробничі операції здійснюються у відповідності до вимог належної виробничої практики.

8. Приміщення з метою запобігання будь-якому ризику переплутування повинні мати достатню площу для проведення операцій з виробництва, контролю та зберігання. Приміщення мають бути спроектовані таким чином, щоб забезпечувати:

(a) окремі ідентифіковані зони для різних газів;

(b) чітку ідентифікацію та відокремлення балонів/мобільних кріогенних ємностей на різних етапах процесів (наприклад "очікує контролю", "очікує наповнення", "карантин", "дозволений", "відбракований", "готовий до відправки").

Метод, що використовується для досягнення такого багаторівневого відокремлення, буде залежати від природи, масштабу та рівню складності операцій, що здійснюються. Можуть використовуватися маркування зон на підлозі, огорожі, бар'єри, ідентифікуючи етикетки та знаки, або інші відповідні заходи.

9. Порожні балони/кріогенні ємності для домашнього використання після сортування або технічного обслуговування, та наповнені балони/кріогенні ємності для домашнього використання мають зберігатися під захисними обладунками, захищені від несприятливих погодних умов. Наповнені балони/мобільні криогенні ємності мають зберігатися таким чином, щоб гарантувати їх доставку у чистому стані, що співвідноситься з тими умовами, в яких вони будуть використовуватися.

10. Специфічні умови зберігання мають підтримуватися у відповідності до реєстраційного досьє (наприклад для газових сумішей, у яких відбувається розділення фаз у випадку заморожування).

11. Обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб гарантувати, що належний газ наповнюється у належний контейнер. Як правило, не повинно бути з'єднань між трубопроводами, по яких проходять різні гази. У випадку, коли такі з'єднання необхідні (наприклад, обладнання, що використовується для наповнення сумішей газів), кваліфікація має гарантувати відсутність ризику перехресної контамінації різних газів. У доповнення, колектори мають бути обладнані специфічними засобами для з'єднування. Вимоги до цих засобів для з'єднування можуть міститися у національних або міжнародних стандартах. Використання засобів для з'єднування різних стандартів на одній виробничій ділянці має бути ретельно контрольованим, так як і використання адаптерів, застосування яких необхідне у деяких випадках для під'єднання специфічних засобів для з'єднування системи наповнення.

12. Резервуари та цистерни мають бути виділені для тільки одного газу визначеної якості.

При цьому, медичні гази можуть зберігатися або транспортуватися в одних і тих самих резервуарах, інших контейнерах, що використовуються для проміжного зберігання, або у цистернах, що використовуються для немедичних газів, при гарантуванні того, що якість останніх щонайменш еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується виконання стандартів Належної виробничої практики. В таких випадках управління ризиком має бути здійснене та задокументоване.

13. Загальна система розподілу газу до колекторів медичного та немедичного призначення є прийнятною лише у тих випадках, коли існує валідований метод недопущення зворотного потоку газу з немедичної системі в медичну.

14. Колектори наповнення мають бути виділені тільки для одного медичного газу або для визначеної суміші медичних газів. У виключних випадках наповнення газів, що наповнюються для використання в інших медичних цілях з використанням колекторів, що виділені для медичних газів, може бути прийнятним, якщо доведена така можливість та операції здійснюються контрольованим способом. У таких випадках якість немедичного газу має бути щонайменш еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується виконання вимог належної виробничої практики. Наповнення повинно здійснюватися із використанням принципу кампаній.

15. Операції з ремонту та технічного обслуговування обладнання (включаючи очистку та прочищення) не мають несприятливо впливати на якість медичних газів. Зокрема процедури повинні описувати заходи, що мають бути прийняті після операцій з ремонту та технічного обслуговування, що включали розгерметизацію систем. Особливо має бути продемонстровано до випуску серії, що обладнання вільне від будь-якої контамінації, що може вплинути на якість лікарського засобу. Записи повинні зберігатися.

16. Процедура має описувати заходи, що необхідно вжити при поверненні цистерни для роботи з медичними газами (після транспортування немедичного газу в умовах, наведених у розділі 12, або після операцій з технічного обслуговування). Така процедура має включати аналітичні випробування.

17. Дані, що включаються до записів щодо кожної серії балонів/мобільних кріогенних ємностей, мають забезпечувати можливість простеження кожного наповненого контейнера щодо істотних аспектів відповідних операцій з наповнення. Як правило, наступна інформація має бути доступною:

(a) Найменування продукту;

(b) Номер серії;

(c) Дата й час операції з наповнення;

(d) Ідентифікація персоналу, що виконував істотні етапи процесу (наприклад очищення ліній, отримання матеріалів, підготування перед наповненням, наповнення і т.ін.);

(e) Посилання на номер(и) серії (серій) газу (газів), що використовувалися для операцій з наповнення, згідно із розділом 22, включаючи статус;

(f) Обладнання, що використовувалося (наприклад, колектор наповнення);

(g) Кількість балонів/мобільних кріогенних ємностей до операції наповнення, включаючи ідентифікаційні дані кожної ємності та їх геометричний об'єм(и);

(h) Операції, що виконані до наповнення (див. розділ 30);

(i) Ключові параметри, необхідні для засвідчення коректності операції з наповнення при стандартних умовах;

(j) Результати відповідних перевірок, що гарантують, що балони/мобільні кріогенні ємності були наповнені;

(k) Зразок ідентифікаційної етикетки серії;

(l) Специфікація лікарського засобу та результати випробувань контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання, що використовувалося ході випробувань);

(m) Кількість відбракованих балонів/мобільних кріогенних ємностей, з приведенням їх ідентифікаційних даних та приводу відбракування;

(n) Детальні дані щодо всіх відхилень та незвичних подій, підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

(o) Сертифікаційний звіт Уповноваженої особи про випуск серії, дата і підпис.

18. Записи мають зберігатися щодо кожної серії газу, що планується до постачання у ємностях медичного закладу. Такі записи мають, як правило, включати наступне:

(a) Найменування продукту;

(b) Номер серії;

(c) Ідентифікаційне посилання на номер ємності (цистерни), у котрій сертифікується серія;

(d) Дата й час операції з наповнення;

(e) Ідентифікація персоналу, що здійснив наповнення ємності (цистерни);

(f) Посилання на ємність (цистерну), з якої проводилося наповнення, посилання на газ, що використовувався для наповнення;

(g) Відповідні деталі процесу наповнення;

(h) Специфікація лікарського засобу та результати випробувань контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання, що використовувалося ході випробувань);

(i) Детальні дані щодо всіх відхилень та незвичних подій, підписаний дозвіл на буд-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

(j) Сертифікаційний звіт Уповноваженої особи про випуск серії, дата і підпис.

19. Переміщення криогенних або зріджених газів з місця первинного зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, має відбуватися у відповідності до валідованих процедур, розроблених з метою запобігання можливості контамінації. Трубопровід, по якому переміщується газ, має бути обладнаний зворотним клапаном або відповідним альтернативним пристроєм. Гнучкі з'єднання, нестаціонарні з'єднувальні шланги та засоби для з'єднування перед використанням мають бути промиті потоком відповідного газу.

20. Шланги, що використовуються для наповнення резервуарів та цистерн, мають бути обладнані засобами для з'єднування, специфічними для даного продукту. Використання адаптерів, що дозволяють під'єднання до резервуарів та цистерн, має контролюватися належним чином.

21. Подавання газу до резервуарів може здійснюватись у тому разі, якщо контейнер містить той же самий газ визначеної якості, при забезпеченні позитивних результатів контролю якості зразка газу, що подається. Цей зразок може бути відібраний з газу, що подається, або з резервуару, до якого здійснена передача після завершення передавання.

Примітка. Див. специфічні заходи у розділі 42 з приводу наповнення резервуарів, що зберігаються у покупців при здійсненні наповнення резервуарів у приміщеннях покупців.

22. Перед наповненням балонів та мобільних кріогенних ємностей серія (серії) газу (газів) мають бути визначені, проконтрольовані відповідно до специфікацій та затверджені до наповнення.

23. У випадку безперервних процесів, визначення яких наведено у розділі Принцип, мають бути у наявності відповідні точки контролю у процесі виробництва для забезпечення відповідності газу специфікаціям.

24. Балони, мобільні кріогенні ємності та клапани мають відповідати встановленим специфікаціям та відповідним вимогам реєстраційного досьє. Вони мають бути призначені тільки для одного медичного газу або визначеної суміші медичних газів. Балони мають бути марковані з використанням кольорового маркування згідно з відповідними стандартами. Для досягнення захисту від контамінації вони переважно мають бути обладнані клапанами утримання мінімального тиску з механізмами запобігання потоку у зворотному напрямі для забезпечення належного захисту від контамінації.

25. Балони, мобільні кріогенні ємності та клапани мають перевірятися перед першим використанням у виробництві, та мають обслуговуватися належним чином. Якщо використовуються вироби медичного призначення, що мають маркування СЕ, технічне обслуговування має здійснюватись згідно з інструкціями виробника.

26. Операції з перевірки та технічного обслуговування не мають негативно впливати на якість та безпечність лікарського засобу. Вода, що використовується для випробувань балонів гідростатичним тиском, має бути щонайменш питної якості.

27. Для упевнення у відсутності контамінації балони мають підлягати внутрішньому візуальному огляду до встановлення клапана на рахунок відсутності контамінації водою або іншими контамінантами, ця операція має виконуватися як складова частина перевірок та технічного обслуговування. Це має виконуватися у наступних випадках:

- якщо вони нові, та у перший раз плануються до використання з медичними газами;

- у зв'язку з випробуванням гідростатичним тиском або еквівалентним випробуванням із демонтажем клапана;

- кожного разу при заміні клапана.

Після встановлення клапан має знаходитись у зачиненому стані для запобігання будь-якої контамінації. У випадку будь-яких сумнівів щодо внутрішнього стану балону, клапан має бути демонтований, а балон підданий внутрішньому огляду для забезпечення впевненості у відсутності контамінації.

28. Операції з технічного обслуговування та ремонту балонів, мобільних кріогенних ємностей та клапанів відносяться до сфери відповідальності виробника лікарських засобів. У випадку виконання цих робіт за контрактом, роботи мають виконуватися тільки затвердженими виконавцями, при цьому мають бути в наявності контракти на виконання таких робіт, такі контракти мають містити технічні угоди. Має проводитись аудит виконавців для забезпечення впевненості у додержанні ними відповідних стандартів.

29. Має бути в наявності система, яка дозволяє забезпечити простежування балонів, мобільних кріогенних ємностей та клапанів.

30. Перевірки перед здійсненням наповнювання мають включати:

(a) у випадку балонів перевірка згідно встановленої процедури наявності остаточного надлишкового тиску для кожного балону;

- якщо балон обладнано клапаном утримання мінімального тиску, то при відсутності сигналу, що свідчить про наявність остаточного надлишкового тиску, має бути проведена перевірка клапану, та, якщо клапан функціонує некоректно, балон має бути відправлений на технічне обслуговування,

- якщо балон не обладнаний клапаном утримання мінімального тиску, і в балоні не виявлено остаточного надлишкового тиску, такий балон має бути відставлений для проведення додаткових заходів з метою перевірки відсутності контамінації водою чи іншими контамінантами. Додаткові заходи можуть включати візуальний внутрішній огляд, що проводиться після очищення з використанням валідованого методу;

(b) перевірка для забезпечення впевненості в тому, що всі ідентифікаційні етикетки попередньої серії були видалені та замінені;

(c) перевірка того, що всі пошкоджені етикетки ідентифікації продукту були видалені та замінені;

(d) зовнішній візуальний огляд кожного балону, мобільної кріогенної ємності та клапану з метою виявлення вищерблень, зварювальних пропалень, інших пошкоджень та контамінації будь-якими мастилами; при необхідності має бути проведене очищення;

(e) перевірка засобу для з'єднання патрубку кожного балону або мобільної кріогенної ємності на відповідність типу засобу для з'єднання газу, що наповнюється;

(f) перевірка дати наступного випробування клапана (для клапанів, що підлягають періодичній перевірці);

(g) перевірка балонів або мобільних кріогенних ємностей для гарантування того, що проведені всі випробування згідно з національними або міжнародними вимогами (наприклад випробування гідростатичним тиском, або еквівалентне випробування для балонів), та що ці випробування є чинними;

(h) перевірка маркування кожного балону за допомогою кольору у відповідності до реєстраційного досьє (кольорове кодування згідно відповідних національних/міжнародних стандартів).

31. Серія має бути визначена в залежності від операцій наповнення.

32. Балони, що повертаються на повторне заправлення, мають бути ретельно підготовлені з метою мінімізації ризику контамінації, згідно з процедурами, визначеними в реєстраційному досьє. Такі процедури, що мають включати відкачування та прочищення, повинні бути валідовані.

Примітка. Для стиснених газів має досягатися максимальна теоретична залишкова домішка, що не перевищує 500 ppm (об'єм/об'єм) для тиску наповнення 200 Бар при 15 град.C (та її еквівалент для інших тисків наповнення).

33. З метою мінімізації ризику контамінації мобільні кріогенні ємності, що повертаються на повторне заправлення, мають бути ретельно підготовлені, згідно процедур, визначених у реєстраційному досьє. Зокрема, мобільні ємності, в яких відсутній остаточний тиск, мають бути підготовлені із використанням валідованого методу.

34. Мають проводитись відповідні перевірки для гарантування того, що кожен балон/мобільна кріогенна ємність були правильно наповнені.

35. Кожен наповнений балон до встановлення пристрою контролю першого відкривання (див. розділ 36) має бути проконтрольований з використанням відповідного методу на наявність витікання. Використовуваний метод контролю не має вносити будь-яку контамінацію на поверхні патрубка клапану балона, та, якщо це застосовуване, такий контроль має здійснюватись після відбору будь-яких зразків з метою контролю якості.

36. Після наповнення патрубки клапанів балонів мають бути закриті ковпачками з метою захисту від забруднення. На балони та мобільні кріогенні ємності мають бути встановлені пристрої контролю першого відкривання.

37. Кожен балон або мобільна кріогенна ємність мають бути промарковані за допомогою етикеток. Номер серії та термін придатності можуть бути вказані на окремій етикетці.

38. У випадку виробництва медичних газів, що здійснюється шляхом змішування двох або більше різних газів (в лінії до здійснення наповнення, або безпосередньо у балонах) має використовуватись валідований метод змішування, який гарантує, що гази належним чином змішані у кожному балоні, та забезпечена гомогенність суміші.

39. Кожна серія медичного газу (балони, мобільні кріогенні ємності, госпітальні резервуари) має бути проконтрольована у відповідності з реєстраційним досьє та сертифікована Уповноваженою особою.

40. Якщо інше не обумовлене вимогами реєстраційного досьє, план відбору проб та випробування, що виконуються відносно балонів, мають відповідати наступним вимогам:

(a) У випадку наповнення тільки одного медичного газу у балони із використанням колектору, до якого одночасно під'єднуються декілька балонів, газ щонайменше з одного балону має бути проконтрольований з метою ідентифікації та, кількісного визначення, такі зразки мають відбиратися кожного циклу наповнення, коли проводиться заміна балонів, що під'єднані до колектора.

(b) У випадку наповнення тільки одного медичного газу у балони, коли одночасно наповнюється лише один балон, зразки для ідентифікації газу та кількісного визначення мають бути відібрані щонайменше з одного балону для кожного циклу наповнень, що не переривався з будь-яких причин. Прикладом циклу наповнень, що не переривався, може бути виробництво на протязі однієї зміни з використанням одного й того самого персоналу, обладнання та серії газу, що наповнюється.

(c) У випадку виробництва медичного газу, що отримується змішуванням двох або більше газів, причому їх подача в балон здійснюється з одного колектору, газ з кожного балону має бути проконтрольований щодо кількісного визначення та ідентичності кожного газу - компонента суміші. Щодо допоміжних речовин, у разі наявності таких, випробування на ідентичність може проводитись для одного балону з циклу наповнення, що здійснюється на колекторі (або для кожного циклу наповнень, що не переривався з будь-яких причин у випадку наповнення лише одного балона за один цикл). Менша кількість балонів може підлягати випробуванням у разі використання валідованих автоматизованих систем наповнення.

(d) У відношенні газів, змішування яких відбувається до здійснення операції з наповнення, слід додержуватися тих самих принципів, що й по відношенню наповнення тільки одного газу, коли в лінії здійснюється безперервний контроль суміші газів, що використовується для наповнення.

У відношенні газів, змішування яких відбувається до здійснення операції з наповнення, слід додержуватися тих самих принципів, що й для газів, змішування яких здійснюється в балонах, при відсутності в лінії безперервного контролю суміші газів, що використовується для наповнення.

Випробування на вміст води має виконуватися, якщо не встановлено інше.

Може бути доведена можливість використання інших процедур щодо відбору зразків та випробувань, при забезпечені щонайменш еквівалентного рівня забезпечення якості.

41. За виключенням означених в реєстраційному досьє інших вимог, завершальні випробування щодо мобільних кріогенних ємностей мають включати випробування на ідентичність та кількісне визначення в кожній ємності. Тестування за принципом серій може використовуватись тільки у випадку, якщо було продемонстроване, що перед повторним наповненням критичні характеристики залишкового газу у кожній ємності залишилися без змін.

42. Відбір зразків після повторного наповнення на місці криогенних ємностей, що знаходяться у покупців (госпітальні резервуари або кріогенні ємності для домашнього використання), зі спеціально призначених цистерн, не є необхідним після наповнення, при забезпеченні наявності сертифіката аналізу вмісту цистерни, що супроводжує поставку. Тим не менш, має бути продемонстроване, що якість газу у ємностях підтримується на рівні специфікації після послідовних повторних наповнень.

43. Контрольні та архівні зразки не є необхідними, якщо не обумовлено інше.

44. Вивчення стабільності на протязі терміну придатності не є необхідним у випадку, коли первинне вивчення стабільності було замінене бібліографічними даними.

Транспортування упакованих газів

45. Наповнені газові балони та криогенні ємності для домашнього використання мають бути захищені під час транспортування таким чином, щоб, зокрема, вони доставлялися до замовників у чистому стані, сумісному з тими умовами, в яких вони будуть використовуватися.

Терміни та визначення понять

Гази в якості діючих речовин

Будь-який газ, що призначений для використання у якості діючої речовини для виготовлення лікарських засобів.

Розділення повітря

Розділення атмосферного повітря на складові гази із використанням фракційної дистиляції при кріогенних температурах.

Стиснений газ

Газ, що упакований під тиском з метою транспортування, є повністю газоподібним при температурах вище - 50 град.C.

Контейнер

Контейнером є кріогенна ємність (резервуар, цистерна або мобільна кріогенна ємність іншого типу), група балонів, або будь-яке інше пакування, що находиться у прямому контакті з газом.

Кріогенний газ

Газ, що зріджується при тиску 1.013 Бар при температурах нижче за - 150 град.C.

Балон

Контейнер звичайно циліндричної форми, що призначений для стиснених, зріджених або розчинених газів, обладнаний засобами регулювання витоку газу при атмосферному тиску та кімнатній температурі.

Група балонів

Балони, скріплені між собою та з'єднані за допомогою колектора, що транспортуються та використовуються як цілісна одиниця.

Відкачування

Видалення газу, що залишився в контейнері/системі за допомогою вакуумної системи до тиску меншого, ніж 1.013 Бар.

Газ

Будь-яка речовина, що є повністю газоподібною при тиску 1.013 Бар та температурі +20 град.C, або має тиск пари понад 3 Бар при температурі +50 град.C.

Кріогенні ємності для домашнього використання

Мобільні кріогенні ємності, спроектовані для утримання рідкого кисню, та його використання у місці проживання пацієнта.