3) генотоксичність.
Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров’я людини, оскільки дія мутагена спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов’язковими для всіх нових діючих речовин;
4) канцерогенність.
Зазвичай вимагається проведення досліджень з виявлення канцерогенної дії.
Ці дослідження мають проводитися з будь-яким лікарським засобом, який призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.
Ці дослідження рекомендуються, якщо існує занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу, наприклад для лікарських засобів того самого класу або аналогічної структури або на підставі даних дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.
Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами, які становлять небезпеку для людини. Якщо такий лікарський засіб призначається для довготривалого (хронічного) лікування хворих, можливо буде потрібним проведення довгострокового дослідження для виявлення раннього онкогенного ефекту.
Діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів;
5) репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.
Відсутність подібних досліджень має бути відповідним чином обґрунтована.
Залежно від показань для застосування лікарського засобу може бути потрібним проведення додаткових досліджень (розвитку потомства), наприклад за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.
Дослідження ембріотоксичності, як правило, проводяться на двох видах ссавців, одним з яких не повинні бути гризуни. Дослідження пери- та постнатальної токсичності має проводитися принаймні на одному виді. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.
При плануванні досліджень необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подачі реєстраційного досьє;
6) місцева переносимість.
Метою вивчення місцевої переносимості є визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом унаслідок його введення при клінічному застосуванні.
Стратегія дослідження має бути спрямована на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив введення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
Дослідження місцевої переносимості потрібно здійснювати з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводяться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності слід додатково включати позитивний контроль/стандартні речовини.
Дизайн дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб введення, дози) залежить від проблеми, що вивчається, і запропонованих умов клінічного застосування лікарського засобу. За необхідності проводять дослідження оборотності місцевих ушкоджень.
Дослідження на тваринах можна замінити випробуваннями з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дають можливість визначити співвідношення користь/ризик.
Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад термальні/нашкірні, ректальні, вагінальні), має бути оцінений їх сенсибілізуючий потенціал з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлів).
5. Модуль 5: Звіти про клінічні випробування
5.1. Зміст
Модуль 5 має таку загальну схему:
Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.
Звіти про клінічні випробування.
Звіти про біофармацевтичні дослідження
Звіти про дослідження біодоступності.
Звіти про порівняльне дослідження біодоступності та біоеквівалентності.
Звіт про вивчення кореляції in vitro/in vivo.
Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.
Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
Звіти про дослідження зв’язування з білками плазми.
Звіти про дослідження метаболізму в печінці та взаємодій.
Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
Звіти про фармакокінетичні дослідження у здорових людей та початкову переносимість.
Звіти про дослідження фармакокінетики у пацієнтієв та початкову переносимість.
Звіти про вивчення фармакокінетики під впливом внутрішніх факторів.
Звіти про вивчення фармакокінетики під впливом зовнішніх факторів.
Звіти про дослідження популяційної фармакокінетики.
Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки у здорових людей.
Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/фармакодинаміки у пацієнтів.
Звіти про дослідження ефективності та безпеки
Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування.
Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження.
Звіти про аналіз даних більше ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та перехресні аналізи.
Звіти про інші клінічні дослідження.
Звіти про післяреєстраційний досвід застосування (якщо застосовне)
Індивідуальні реєстраційні форми та переліки даних по окремим пацієнтам
Посилання на літературні джерела.
5.2 Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць
5.3 Звіти про клінічні випробування
Особливу увагу необхідно звернути на таке:
1) клінічна інформація, яку необхідно надати (для різних типів лікарських засобів), повинна давати можливість сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні з наукової точки зору висновки щодо того, чи відповідає досліджуваний лікарський засіб умовам видачі реєстраційного посвідчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань як сприятливі/позитивні, так і несприятливі/негативні;
2) клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, відповідно до вимог модуля 4 реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками фармакологічних і токсикологічних досліджень і тому заявник повинен надати йому принаймні брошуру дослідника, у яку повинна увійти вся відповідна інформація, відома на момент початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Щодо матеріалів людського або тваринного походження до початку дослідження повинні бути задіяні всі наявні засоби для забезпечення безпеки у зв’язку з можливим поширенням збудників інфекції;
3) заявники повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (у тому числі індивідуальні реєстраційні форми) зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком медичних карт стаціонарних/амбулаторних хворих (суб’єктів досліджень):
принаймні протягом п’ятнадцяти років після завершення або припинення дослідження або,
принаймні протягом двох років після закінчення терміну дії останнього реєстраційного посвідчення в Україні і за відсутності заяв про державну реєстрацію в уповноваженому органі МОЗ,
принаймні протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.
Медичні карти стаціонарних/амбулаторних хворих (суб’єктів досліджень) повинні зберігатися у відповідних умовах та протягом строку, передбачених чинним законодавством.
Документи можуть зберігатися триваліший час, якщо цього вимагають відповідні регламентуючі правила або за згодою зі спонсором дослідження. Спонсор зобов’язаний інформувати медичні заклади, на базі яких проводилося дослідження, про те, що більше немає необхідності зберігати документи.
Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю документацію стосовно досліджень увесь час, протягом якого лікарський засіб має реєстрацію. Ця документація включає: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичні методи і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, а також докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб, препарат порівняння та/або плацебо; стандартні операційні процедури; усі письмові відкликання за протоколами та процедурами; брошуру дослідника; індивідуальну реєстраційну форму по кожному суб’єкту дослідження; заключний звіт і сертифікат про проходження аудиту (якщо такий є). Заключний звіт повинен зберігатися спонсором дослідження або наступним власником реєстраційного посвідчення протягом п’яти років після закінчення дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.
Власник реєстраційного посвідчення має вжити заходів щодо архівування документації відповідно до чинних нормативних вимог.
Будь-яка зміна права власності щодо наявних даних повинна бути оформлена документально.
Усі дані та документи повинні надаватися на вимогу відповідних уповноважених органів;
4) опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об’єктивний висновок щодо:
протоколу, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;
сертифіката про проходження аудиту (якщо такий проводився);
списку дослідників;
даних про кожного дослідника (прізвище, адреса, місце роботи, посада, кваліфікаційні дані та обов’язки при проведенні клінічних досліджень);
інформації про місце, де проводилося дослідження, інформації щодо кожного окремого суб’єкта дослідження, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;
заключного звіту, підписаного дослідником, а при багатоцентровому дослідженні - усіма дослідниками або відповідальним дослідником;
5) опис клінічного дослідження, про яке йшлося вище, повинен бути направлений у відповідний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом заявник може не відправляти частини даної інформації. Повна документація має надаватись на вимогу.
Дослідник на основі експериментальних доказів має висловити свою думку про безпеку лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження відповідальний дослідник у своїх висновках повинен від імені всіх центрів висловити думку про безпеку та ефективність досліджуваного лікарського засобу;
6) клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальнені із зазначенням:
кількості та статі суб’єктів дослідження, які закінчили лікування;
відбору і розподілу за віком суб’єктів у досліджуваних та контрольних групах;
числа суб’єктів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;
якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:
не одержувала лікування;
одержувала плацебо;
одержувала інший лікарський засіб з відомою дією;
одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;
частоти побічних реакцій, що спостерігалися;
подробиць щодо суб’єктів дослідження, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;
параметрів або критеріїв оцінки ефективності та отриманих результатів;
статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів;
7) додатково дослідник завжди повинен зазначити свої спостереження про:
будь-які ознаки звикання, залежності або труднощі у суб’єктів дослідження, що виникають при відміні лікарського засобу;
будь-які взаємодії, що спостерігалися при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;
критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із числа суб’єктів дослідження;
летальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження;
8) інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб і до неї необхідно включити обґрунтування безпеки та ефективності комбінації;
9) у разі повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо при проведенні клінічних досліджень буде отримано несподівані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні дослідження та зробити огляд отриманих результатів;
10) якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження
Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro/in vivo і опис біоаналітичних та аналітичних методик.
Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності генеричних лікарських засобів має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.
У разі застосування процедури біовейвер необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінку та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його непроведення потрібно надати відповідно до вимог Керівництв ЄМА з дослідження біоеквівалентності.
5.3.2. Звіти про дослідження, які стосуються фармакокінетики, з використанням біоматеріалів людського походження
У цьому додатку під терміном "біоматеріали людського походження" розуміють протеїни, клітини, тканини й пов’язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ex vivo з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючої речовини. Тому необхідно надати звіти про дослідження зв’язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодію діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
1) необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:
всмоктування/абсорбція (швидкість і ступінь);
розподіл;
метаболізм;
виведення.
Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.
Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв’язку між дозою і фармакокінетичною відповіддю. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та про перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції;
2) якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
1) необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:
взаємозв’язок доза/відгук та його розвиток у часі;
обґрунтування дозувань і способів введення;
механізм дії, якщо можливо.
Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов’язаний з ефективністю.
Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі недостатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії;
2) якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки
5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування
Як правило, клінічні дослідження повинні бути, якщо можливо, рандомізованими контрольованими клінічними дослідженнями, де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм і галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.
Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де об’єктивна оцінка ефекту лікарського засобу є ускладненою, необхідно вжити заходів, що дають можливість уникнути необ’єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.
Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб’єктів дослідження й причини для їхнього включення (у тому числі розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, яких було вжито для уникнення необ’єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином задокументовані. Включення великої кількості суб’єктів для участі в дослідженні не повинно вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.
При аналізі даних з безпеки необхідно взяти до уваги обставини, що призвели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які стали причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб’єктів або групи суб’єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику і звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров’ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції тощо. Необхідно підкреслити значення оцінки безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.
5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження
5.3.5.3 Звіти про аналізи даних більше ніж одного дослідження
5.3.5.4 Звіти про інші клінічні дослідження
Ці звіти необхідно надати.
5.3.6. Звіти про дослідження у післяреєстраційний період
Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тим(и) самим(и) АФІ за можливості, порівняно з показниками їхнього вживання.
5.3.7. Індивідуальні реєстраційні форми та переліки даних по окремим пацієнтам
Зразки індивідуальних реєстраційних форм та переліки даних по окремим пацієнтам зі збереженням конфіденційності персональних даних суб’єктів дослідження повинні бути передбачені і за обґрунтованим запитом у рамках оцінки документів під час спеціалізованої експертизи надаватися в тому самому порядку, що і звіти про клінічні дослідження, та бути проіндексовані відповідно до кожного дослідження.
( Додаток 6 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 1924 від 08.11.2023 )