складну нуклеїнову кислоту або невірусні вектори;
вірусні вектори;
генетично модифіковані клітини.
У матеріалах реєстраційного досьє для лікарських засобів генної терапії повинно бути відображено інформацію про три основні елементи виробничого процесу:
вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, такі як, наприклад, ген, що становить інтерес, плазміди експресії, банки клітин та запаси вірусів або невірусний вектор;
АФІ або діюча речовина - рекомбінантний вектор, вірус, чисті або складні плазміди, клітини, що продукують вірус, генетично модифіковані in vitro клітини;
готовий лікарський засіб - діюча речовина в її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування. Залежно від типу лікарського засобу прогресивної терапії (високотехнологічного препарату), способу та умов його застосування може бути потрібна обробка клітин пацієнта ex vivo.
До матеріалів реєстраційного досьє у Модулі 3 необхідно надати:
а) інформацію про відповідні характеристики лікарського засобу генної терапії, включаючи його експресію в популяції цільових клітин, а також інформацію щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжності кодуючої послідовності гена, включаючи її цілісність і стабільність. Крім терапевтичного гена необхідно надати інформацію про повну послідовність інших генів, регуляторні елементи та скелет вектора;
б) інформацію щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фізико-хімічні та/або біологічно-імунологічні характеристики.
Для лікарських засобів, в яких використано мікроорганізми (наприклад бактерії або віруси) для переносу гена (біологічний перенос гена), необхідно надати інформацію про патогенність вихідного штаму та про його тропність до певних тканин і видів клітин, а також про залежність взаємодії від клітинного циклу.
Для лікарських засобів, в яких використано небіологічні засоби переносу гена, необхідно надати інформацію про фізико-хімічні властивості окремих компонентів та всієї комбінації;
в) опис принципів створення або підтримки банку клітин та їх характеристик, які належать до лікарських засобів, що переносять ген;
г) інформацію про джерело клітин, що містять рекомбінантний вектор.
Якщо джерелом клітин є людина, то необхідно надати інформацію про її вік, стать, результати мікробіологічного та вірусного досліджень, критерії виключення та країну проживання.
Якщо джерелом клітин є тварина, то необхідно надавати докладну інформацію щодо:
джерела тварин;
утримання тварин та догляду за ними;
трансгенних тварин (методи створення, характеристика трансгенних клітин, характер введеного гена);
заходів щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
тестування на наявність збудників інфекцій;
приміщень;
контролю вихідних матеріалів і сировини.
Необхідно надати опис методу збору клітин, включаючи місце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберігання та системи відстеження, а також процедури контролю під час збору клітин;
ґ) оцінку вірусної безпеки, а також системи відстеження лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу, що є важливою частиною матеріалів реєстраційного досьє, що надається. Наприклад, має бути виключена присутність вірусу, що здатний до реплікації, у джерелах нереплікаційних компетентних вірусних векторів.
12.2.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії:
Лікарський засіб соматоклітинної терапії - біологічний лікарський засіб, якому властиві такі характеристики:
містить чи складається з клітин або тканин, біологічні характеристики, фізіологічні функції або структурні властивості яких є важливими для клінічного застосування, були змінені у результаті значних маніпуляцій або з клітин чи тканин, які не призначені для використання з тією самою метою у донора або реципієнта;
має властивості для, або використовується у, або вводиться людині з метою лікування, профілактики або діагностики захворювання шляхом фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії його клітин або тканин.
Лікарські засоби соматоклітинної терапії включають:
клітини, які за допомогою маніпуляцій змінили якісні та кількісні параметри своїх імунологічних, метаболічних або інших функціональних властивостей;
клітини сортовані, відібрані, з якими проведено відповідні маніпуляції та які надалі будуть задіяні у виробничому процесі при отриманні готового лікарського засобу;
маніпульовані клітини та поєднані з неклітинними компонентами (наприклад, біологічними або неактивними матрицями або медичними засобами), які чинять основну призначену дію в готовому лікарському засобі;
похідні аутологічних клітин, експресованих in vitro за специфічних культуральних умов;
генетично модифіковані клітини або клітини, з якими проводилися інші маніпуляції, щоб експресувати раніше неекспресовані гомологічні або негомологічні функціональні властивості.
Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.
У матеріалах реєстраційного досьє для лікарських засобів соматоклітинної терапії повинно бути відображено інформацію про три елементи виробничого процесу:
вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;
АФІ або діюча речовина - маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;
готовий лікарський засіб - діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.
У матеріалах реєстраційного досьє у Модулі 3 має бути представлена:
а) загальна інформація про діючу речовину
Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які внаслідок обробки in vitro проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.
Необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати детальний опис заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу - відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина;
б) інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини.
12.2.3.1. Соматичні клітини людини:
Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пулу) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування. У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країну проживання; опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес створення пулу, перевезення; зберігання та моніторинг; методи контролю відбору зразків.
Окремі вимоги, викладені для соматичних клітин людини, стосуються інформації щодо підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.
12.2.3.2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні):
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:
джерела тварин;
тримання та догляд за тваринами;
генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);
заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);
устаткування;
системи створення банку клітин;
контроль вихідних матеріалів і сировини.
У матеріалах реєстраційного досьє у Модулі 3 має бути представлена:
а) інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу - необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу такі, як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що становить інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена;
б) характеристика діючої речовини - необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що становлять інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування;
в) фармацевтична розробка готового лікарського засобу - крім інформації про специфічний спосіб введення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін'єкція, хірургічна трансплантація) має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості;
г) система простежування - необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему простежування препаратів від донора до готового лікарського засобу.
12.2.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічні препарати), що містять пристрої для введення:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати опис фізичних характеристик та дії продукту, а також опис методів проектування продукту.
Необхідно описати взаємодію та сполучуваність генів, клітин та/або тканин і структурних компонентів пристрою.
Пристрій для введення або активний медичний виріб, що імплантується, можуть бути невід'ємною частиною діючої речовини. Якщо пристрій для введення або активний медичний виріб, що імплантується, комбінується з клітинами під час виробництва, застосування або введення готових продуктів, вони повинні розглядатися як невід'ємна частина готового лікарського засобу.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію, що стосується пристрою для введення або активного медичного виробу, що імплантується (що є невід'ємною частиною діючої речовини або готового лікарського засобу), та є необхідною для оцінки комбінованого високотехнологічного препарату. Така інформація має включати:
а) інформацію про вибір та заплановану функцію пристрою для введення та демонстрацію сумісності пристрою для введення з іншими складовими продукту;
б) докази відповідності частини пристрою для введення загальним вимогам, встановленим Директивою 93/42/ЄЄС "Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої" або іншим чинним нормативним актом, відповідності частини активного медичного виробу, що імплантується, загальним вимогам, встановленим Директивою 90/385/ЄЄС "Активні медичні пристрої, що імплантують";
в) за необхідності доказ відповідності пристрою для введення або активного медичного виробу, що імплантується, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному бюлетені Європейського союзу);
г) за наявності/на вимогу Центру результати будь-якої оцінки компетентним органом, що проводив таку оцінку, частини пристрою для введення або частини активного медичного виробу, що імплантується, проведеної компетентним органом на відповідність вимогам Директиви 93/42/ЄЄС "Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої" або Директиви 90/385/ЄЄС "Активні медичні пристрої, що імплантують".
12.3. Спеціальні вимоги до Модуля 4:
Загальноприйняті вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, викладених у Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо матеріалів реєстраційного досьє для лікарських засобів генної та соматоклітинної терапії у зв'язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб'єкта, імунологічні бар'єри та відмінності у плейотропних реакціях.
У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.
За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.
12.4. Спеціальні вимоги до Модуля 5:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак, може виявитися, що було неможливим проведення клінічних випробувань згідно із загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У матеріалах реєстраційного досьє Модуля 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.
У матеріалах реєстраційного досьє Модуля 5 повинно бути відображено ті особливості, що може мати клінічна розробка лікарських засобів прогресивної терапії через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).
У заяві про реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранніх стадіях розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом, та його застосування, з іншого боку.
Більше того, у відповідних випадках матеріали реєстраційного досьє Модуля 5 повинні містити інформацію про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров'я інших людей, популяції.
12.4.1. Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини:
Матеріали реєстраційного досьє щодо фармакологічних досліджень у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.
Проведення фармакокінетичних досліджень згідно із загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про вивчення розподілу та поведінки лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також про ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалості бажаної експресії гена, про використання та, за необхідності, розробку відповідних тестів для моніторингу клітинного препарату або клітини, що експресує необхідний ген в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.
У матеріалах реєстраційного досьє має бути надана оцінка ефективності безпеки високотехнологічного лікарського засобу, що повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).
Усю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.
12.4.2. Надання даних щодо безпеки:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно відобразити питання безпеки, що виникають у зв'язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки і пов'язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.
Певні лікарські засоби генної та соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на до- та післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.
При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у матеріалах реєстраційного досьє Модуля 3.
Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модуля 5.
Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися тимчасово або постійно закладами охорони здоров’я/установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов'язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.
У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.
У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає інформацію про клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така систематизована інформація необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.
ХІ. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє для афі або діючої речовини
1. Вимоги до заяви:
У заяві має бути вказана назва АФІ або діючої речовини, технологічна форма, включаючи упаковку.
Зазначаються найменування та місцезнаходження заявника разом з найменуванням та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва, а також, за потреби, дані щодо імпортера.
Сертифікати якості на три промислові серії АФІ або діючої речовини або сертифікат якості на одну промислову серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати якості на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати якості повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва).
2. Маркування упаковки:
Заявник надає пропонований текст маркування упаковки (первинної, вторинної (за наявності)).
3. Оцінка небезпеки для довкілля:
У відповідних випадках до заяви про державну реєстрацію АФІ або діючої речовини додають резюме екологічної оцінки можливого ризику для довкілля через її використання та/або утилізацію у складі лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації, яка має бути наведена у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням АФІ або діючих речовин, що містять ГМО, відповідно до вимог Закону України "Про державну систему біобезпеки при створенні, випробуванні, транспортуванні та використанні генетично модифікованих організмів".
Інформація повинна включати:
вступ;
копію письмового дозволу, виданого уповноваженим органом країни виробника, на навмисне вивільнення ГМО у навколишнє середовище при використанні з дослідницькою метою;
дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або речовину, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;
звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;
відповідні заходи для інформування населення.
Наведена інформація має бути засвідчена підписом автора із зазначенням дати, даних щодо освіти, стажування та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.
4. Основні дані:
4.1. Усі методики та методи, що використовуються при виробництві та контролі АФІ або діючої речовини, слід викладати чітко і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу уповноваженого органу. Усі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до ДФУ або Європейської фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и).
4.2. Для всіх речовин, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші фармакопеї, стандарти яких є не нижчими за стандарти ДФУ або Європейської фармакопеї.
Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад цього методу, робити відповідне посилання на монографію та загальний розділ.
4.3. Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській фармакопеї, ані в інших фармакопеях, стандарти яких є не нижчими за стандарти ДФУ або Європейської фармакопеї, може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї іншої країни. У таких випадках заявник повинен надати результати досліджень з валідації аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.
4.4. Якщо АФІ або діюча речовина і вихідний матеріал описано в монографії Європейської фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності Європейській фармакопеї, виданий Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів. Виробник речовини повинен підтвердити, що виробничий процес не змінювався з часу видачі цього сертифіката відповідності.
4.5. Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на відповідні керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами. Підтвердити це можна, або надавши сертифікат відповідності Європейській фармакопеї щодо губчатої енцефалопатії, виданий Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.
4.6. Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської фармакопеї.
4.7. Особливу увагу приділяють викладенню таких розділів матеріалів реєстраційного досьє:
4.7.1. Загальна інформація:
Має бути надана інформація про назву АФІ або діючої речовини, включаючи рекомендовану МНН, за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській фармакопеї, та хімічну назву.
Має бути надана структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для високотехнологічних (біотехнологічних) діючих речовин за потреби необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.
4.7.2. Виробництво:
а) заявник має надати опис виробничого процесу АФІ або діючої речовини;
б) необхідно перелічити усі матеріали, необхідні для виробництва, із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхідно перелічити вихідні матеріали (сировину), а також надати документи щодо їх якості та методів контролю (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів);
в) необхідно представити відповідні методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії виробництва, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів);
г) якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідна речовина може використовуватися тільки в тих випадках, коли подальша обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпеки.
4.7.3. Опис характеристик:
Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик АФІ або діючої речовини.
Слід надати підтвердження структури АФІ або діючої речовини, ґрунтуючись на результатах фізико-хімічних, та/або імунохімічних, та/або біологічних методів, а також надати інформацію про домішки.
4.7.4. Контроль:
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої речовини, обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів).
4.7.5. Система упаковка/укупорка:
Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї.
4.7.6. Стабільність:
За необхідності слід надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
За необхідності слід надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
ХІІ. Вимоги до гомеопатичних лікарських засобів, матеріали реєстраційного досьє яких можуть не містити наукових клінічних даних, та обсяг даних, необхідних для підтвердження їхньої якості
1. Гомеопатичні лікарські засоби, матеріали реєстраційного досьє яких можуть не містити доказів їх терапевтичної ефективності, повинні відповідати таким умовам:
лікарські засоби призначені для перорального або зовнішнього застосування;
на етикетці лікарського засобу або в будь-якій інформації, що його стосується, не повинні наводитися конкретні показання для застосування;
ступінь розведення лікарського засобу є достатнім для того, аби гарантувати його безпеку; зокрема лікарський засіб не може містити більше однієї частини на 10000 маткового розчину або 1/100 від мінімальної дози, яка використовується в алопатії щодо субстанцій, наявність яких в алопатичному лікарському засобі потребує обов'язкового пред'явлення рецепта лікаря.
2. Заява може охоплювати одну серію лікарського засобу, одержаного з однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів сировини. Для того, аби продемонструвати, зокрема, фармацевтичну якість лікарських засобів та їх однорідність від серії до серії, матеріали реєстраційного досьє мають включати:
наведену у фармакопеї (ДФУ, або Європейська фармакопея, або в разі відсутності - Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе) наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;
досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обґрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;
опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії лікарського засобу;
копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 "Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де цей лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
пропозиції до маркування на упаковці;
інструкцію для медичного застосування у разі, якщо на зовнішній упаковці наведено неповну інформацію, передбачену розділом XVIII цього Порядку;
дані про стабільність лікарського засобу.
ХІІІ. Окремі вимоги до традиційних лікарських засобів рослинного походження та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Допускається спрощена процедура реєстрації традиційних лікарських засобів рослинного походження, що відповідають таким умовам:
а) показання для застосування мають відповідати традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для самостійного використання без контролю з боку лікаря;
б) лікарські засоби призначені виключно для застосовування відповідно до точно вказаного дозування та схеми застосування (у вказаних дозах та відповідно до наведеного режиму прийому);
в) лікарські засоби призначені для перорального, зовнішнього або інгаляційного застосування;
г) період традиційного застосування має становити понад 30 років у світі і понад 15 років в Україні;
ґ) є достатня кількість даних про традиційне використання лікарського засобу, зокрема доведена безпека застосування у звичайних умовах, фармакологічні ефекти або ефективність лікарського засобу доведені тривалим використанням і досвідом.
Наявність у складі лікарського засобу рослинного походження вітамінів та мінералів, безпеку яких підтверджено задокументованими доказами, не повинна бути перешкодою для реєстрації таких лікарських засобів, як традиційних лікарських засобів рослинного походження, за умови, що дія вітамінів або мінералів є допоміжною або здатна підсилювати дію активних інгредієнтів рослинного походження щодо заявлених показань.
2. Комплект реєстраційних документів на традиційні лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у Модулях 1, 2 та 3 розділів ІХ і Х цього Порядку.
Крім того, необхідно надати:
а) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
б) бібліографічні або експертні дані (літературний огляд або експертний звіт) відносно ефектів даного або аналогічного лікарського засобу, що використовувався у медичній практиці протягом понад 30 років (з них понад 15 років в Україні).
Аналогічним лікарським засобом рослинного походження вважається лікарський засіб, який містить таку саму діючу речовину, незалежно від використовуваних допоміжних речовин, призначений для застосування за такими самими або подібними показаннями, з такою самою силою дії та способом застосування, таким самим або подібним шляхом введення, що й лікарський засіб, на який подається заява;
в) бібліографічний огляд, що описує безпеку застосування даного лікарського засобу та супроводжується експертним звітом, а на вимогу Центру - додаткові дані, необхідні для оцінки безпеки лікарського засобу;
г) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
ґ) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 "Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи.
3. Вимога надання документа про медичне використання протягом 30 років вважається виконаною у випадку відсутності реєстрації лікарського засобу. Лікарський засіб також вважається таким, що відповідає даній вимозі, навіть, якщо кількість діючих речовин лікарського засобу була знижена протягом цього періоду.
4. У реєстрації традиційного лікарського засобу рослинного походження за спрощеною процедурою може бути відмовлено у разі, якщо лікарський засіб не відповідає вищенаведеному, та:
а) не наведено кількісний та якісний склад компонентів, або
б) показання до застосування не відповідають традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для самостійного використання без контролю з боку лікаря, або
в) препарат може бути небезпечним за звичайних умов застосування, або
г) дані, що підтверджують традиційне застосування, недостатні особливо, якщо фармакологічні ефекти або ефективність не підтверджені тривалим досвідом застосування, або
ґ) не підтверджено фармацевтичну якість лікарського засобу.
ХІV. Окремі вимоги до лікарських засобів, що виробляються за прописами, та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Спрощена процедура реєстрації може бути застосована до певних лікарських засобів, що виробляються за прописами, які відповідають такому:
а) склад лікарського засобу, технологія виробництва, специфікація та інструкція для медичного застосування повинні відповідати таким, що наведені у затверджених прописах;
б) діючі речовини, застосовані у лікарських засобах, мають відповідати вимогам, наведеним у затверджених прописах;
в) до матеріалів реєстраційного досьє допускається внесення тільки таких змін, які зазначені у цьому Порядку.
2. Комплект матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, які подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у Модулях 1 та 2 розділів ІХ та Х цього Порядку.
Крім того, необхідно надати:
а) методи контролю якості та інструкцію для медичного застосування;
б) дані щодо діючої речовини, які включають найменування та місцезнаходження виробника, інформацію щодо виробництва, стабільності, маркування, пакування, умов зберігання;
в) дані щодо готового лікарського засобу, які включають інформацію щодо об’єму серій, стабільності, маркування, пакування, умов та терміну зберігання;
г) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
ґ) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
д) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 "Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
е) лист-підтвердження щодо того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 11 червня 2009 року № 423.
ХV. Окремі вимоги до лікарських засобів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) повинні відповідати таким умовам:
а) призначені для діагностики, профілактики або лікування рідкісного захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет не більше ніж 5 осіб на 10000 жителів на дату подання заяви або призначені для діагностики, профілактики або лікування захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет, або хронічних захворювань, та їх продаж без надання компенсації від держави або співтовариства не принесе значного прибутку, який компенсує витрати на лікарський засіб, понесені виробником:
б) не існує будь-якого іншого затвердженого задовільного методу діагностики, профілактики чи лікування даного захворювання або, за наявності такого методу, заявлений лікарський засіб принесе значну користь хворим.
2. Заява на реєстрацію лікарського засобу обмеженого застосування (препарату-сироти) подається відповідно до додатка 1 до цього Порядку. До заяви додаються:
підтвердження внесення заявленого лікарського засобу до реєстру Європейського співтовариства препаратів-сиріт або
підтвердження статусу препарату-сироти, надане компетентними органами країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус, та відомості про реєстрацію його в інших країнах як препарату-сироти;
письмове зобов'язання про надання щорічного підтвердження статусу препарату-сироти, отримане від Комітету по препаратах-сиротах Європейського співтовариства або компетентних органів країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус.
3. Матеріали реєстраційного досьє оформлюються відповідно до вимог розділів ІХ та Х цього Порядку (у форматі загального технічного документа).
При поданні матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) можуть бути застосовані положення глави 5 розділу Х цього Порядку. У такому випадку заявник у резюме доклінічних та клінічних даних повинен надати обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію, та обґрунтування співвідношення користь/ризик для заявлених препаратів-сиріт.
4. Заява повинна охоплювати тільки ті терапевтичні показання, які відповідають умовам, викладеним у пункті 1 цього розділу. Це не може бути перешкодою для подання окремої заяви на нову реєстрацію такого лікарського засобу за іншими показаннями для застосування, що не відповідають вищезазначеним умовам (за іншим реєстраційним досьє).
ХVI. Вимоги до інструкції для медичного застосування лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
1. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує лікарський засіб, повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського засобу, структуру якої наведено у додатку 14 (у разі наявності), або затверджена відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та/або результатів клінічних випробувань.
2. Інструкція для медичного застосування супроводжує лікарський засіб, якщо інформація, що має міститися в інструкції, не наведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці лікарського засобу.
3. Текст інструкції для медичного застосування лікарського засобу повинен бути викладений чітко, українською мовою. За бажанням виробника/заявника, поряд із текстом українською мовою додатково текст інструкції може бути викладений регіональною мовою або мовою меншин за умови, що в текстах різними мовами буде наведено ідентичну інформацію.
4. Стосовно певних лікарських засобів може бути відмінена вимога щодо необхідності вказувати в інструкції для медичного застосування деякі дані про застосування лікарського засобу за умови, що лікарський засіб не призначений для самостійного застосування пацієнтом.
5. Розмір шрифту повинен бути великим, наскільки це можливо для зручності, та читабельним. Мінімальні вимоги включають: шрифт розміром 8 пунктів Дідо з міжрядковим інтервалом не менше 1 мм.
6. У верхньому правому кутку інструкції для медичного застосування, яка вкладається у вторинну упаковку лікарського засобу, має бути зазначено номер та дата наказу МОЗ України про державну реєстрацію/перереєстрацію/внесення змін у реєстраційні матеріали лікарського засобу, яким даний лікарський засіб дозволено для медичного застосування в Україні, а також номер реєстраційного посвідчення.
7. Інструкція для медичного застосування повинна містити таку інформацію:
7.1. Назва лікарського засобу.
7.2. Повний якісний склад (стосовно діючих та допоміжних речовин) і кількісний склад (стосовно діючих речовин) з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу (дозування та упаковка).
7.3. Лікарська форма.
Основні фізико-хімічні властивості.
7.4. Фармакотерапевтична група. Код АТХ.
7.5. Фармакологічні властивості та, якщо така інформація є корисною для лікування, фармакокінетичні характеристики або імунологічні і біологічні властивості.
Розділ "Фармакологічні властивості" на лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, повинен бути викладений зрозумілою мовою для пацієнта та, за бажанням заявника, інформація може бути скорочена.
Розділ "Імунологічні і біологічні властивості" є розділом інструкції для медичного застосування певних категорій медичних імунобіологічних препаратів (вакцин, анатоксинів тощо).
7.6. Клінічні характеристики:
Терапевтичні показання.
7.7. Протипоказання.
7.8. Особливі заходи безпеки (у разі необхідності), яких потрібно дотримуватися особам, які працюють з лікарськими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватися пацієнту.
7.9. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
7.10. Особливості застосування:
7.10.1. Перерахувати та надати інформацію про всі допоміжні речовини, знання про наявність яких є важливими для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу (згідно із додатком 16 до цього Порядку).
7.10.2. Застосування у період вагітності або годування груддю.
7.10.3. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
7.11. Дози і спосіб введення для дорослих.
7.11.1. Діти.
7.12. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування та антидоти).
7.13. Побічні реакції (частота та вираженість за умови наявності).
7.14. Термін придатності (у разі необхідності вказується термін зберігання після підготовки лікарського засобу для безпосереднього застосування, наприклад після розчинення або після першого відкриття первинної упаковки).
7.15. Умови зберігання.
7.16. Несумісність (основні види) за наявності інформації.
7.17. Тип і місткість первинної упаковки.
7.18. Особливі заходи безпеки при поводженні з невикористаними лікарськими засобами та відходами лікарських засобів у разі необхідності.
7.19. Категорія відпуску лікарського засобу, встановлена під час державної реєстрації/перереєстрації/внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє з урахуванням вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 17 травня 2001 року № 185 "Про затвердження критеріїв визначення категорій відпуску лікарських засобів", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 31 травня 2001 року за № 464/5655.
7.20. Найменування та місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серії лікарського засобу), а за бажанням заявника - найменування і місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
7.21. Дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування (зазначається дата наказу МОЗ про реєстрацію/перереєстрацію/внесення змін до інструкції для медичного застосування лікарського засобу під час дії реєстраційного посвідчення).
7.22. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії, а також додаткові докладні інструкції щодо приготування для негайного застосування та контролю якості таких лікарських засобів, а у разі необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, такий, як елюат, або готовий для застосування фармацевтичний лікарський засіб буде відповідати власним специфікаціям.
Крім того, інструкція для медичного застосування радіофармацевтичного лікарського засобу повинна містити опис усіх заходів безпеки, яких необхідно дотримуватися медичним працівникам та пацієнтам під час приготування та застосування лікарського засобу, а також спеціальні заходи безпеки з утилізації упаковки та її невикористаного вмісту.
8. В інструкції для медичного застосування можуть бути розміщені символи або піктограми, які пояснюють інформацію, надану в ній, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу і є корисною для санітарної просвіти, за винятком інформації рекламного характеру, яка сприяє просуванню лікарського засобу на ринку.
9. Інструкція для медичного застосування традиційного лікарського засобу рослинного походження повинна містити вказівки на те, що:
лікарський засіб є звичайним лікарським засобом рослинного походження для застосування відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не зазначені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.
10. Інструкція для медичного застосування гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають вимогам, викладеним у розділі ХІІ цього Порядку, повинна містити: