Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 року № 426 та визнання такими, що втратили чинність, деяких наказів Міністерства охорони здоров’я України з питань реєстрації лікарських засобів

в) власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (у тому числі індивідуальні реєстраційні форми) зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком медичних карт стаціонарних/амбулаторних хворих (пацієнтів).

Медичні карти стаціонарних/амбулаторних хворих (пацієнтів) повинні зберігатися у відповідних умовах та протягом строку, передбаченого чинним законодавством.

Інформація щодо будь-якої зміни права власності стосовно наявних даних повинна бути відповідно оформленою;

г) опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об'єктивний висновок про:

протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;

сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);

список дослідників;

кожний дослідник повинен повідомити своє прізвище, місце проживання, місце роботи, займану посаду, кваліфікаційні дані та обов'язки при проведенні клінічних досліджень;

вказати, де проводилося дослідження, надати інформацію щодо кожного окремого пацієнта, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;

заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентровому дослідженні - всіма співдослідниками або відповідальним дослідником;

ґ) повна документація щодо опису клінічного дослідження, про яке йшлося вище, може надаватись на вимогу.

У матеріалах реєстраційного досьє має бути відображена думка дослідника на основі експериментальних доказів про безпеку лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, про будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження, який наводиться у матеріалах реєстраційного досьє, відповідальний дослідник у своїх висновках повинен висловити думку про безпеку та ефективність досліджуваного лікарського засобу під час багатоцентрового дослідження;

д) клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальненими із зазначенням:

кількості та статі пацієнтів, які отримали лікування;

відбору і розподілу за віком пацієнтів у досліджуваних та контрольних групах;

кількості пацієнтів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;

якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:

не одержувала лікування,

одержувала плацебо,

одержувала інший лікарський засіб з відомою дією,

одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;

частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

подробиць щодо пацієнтів, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

параметрів або критеріїв оцінки ефективності та отриманих результатів;

статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів.

У матеріалах реєстраційного досьє повинна відображатись інформація щодо спостереження дослідника про:

будь-які ознаки звикання, залежності або труднощів у пацієнтів, що виникають при відміні лікарського засобу;

будь-які взаємодії, що мали місце при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;

критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із дослідження;

фатальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження.

Інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб і до неї необхідно включати обґрунтування безпеки та ефективності комбінації.

У разі повної або часткової відсутності вищенаведених даних у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати пояснення. За необхідності повинна надаватись інформація про огляд та аналіз додаткових доклінічних токсикологічних та фармакологічних досліджень у разі отримання при проведенні клінічних досліджень несподіваних результатів.

Якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.

5.3. Звіти про клінічні випробування:

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження:

До матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, кореляції in vitro - in vivo і опис біоаналітичних та аналітичних методик.

Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів має бути наведена інформація про проведену оцінку їх біодоступності.

У разі застосування процедури біовейвер до матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його непроведення має бути надана відповідно до вимог розділів ХІХ та ХХ цього Порядку та керівних настанов.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження:

До біоматеріалів людського походження відносять білки, клітини, тканини й пов'язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ex vivo з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючих речовин.

У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати звіти про дослідження зв'язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодії діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини:

а) у матеріалах реєстраційного досьє необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:

абсорбція (швидкість і ступінь);

розподіл;

метаболізм;

виведення.

Необхідно надати інформацію щодо опису клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.

У матеріалах реєстраційного досьє крім інформації щодо стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може наводитись інформація щодо впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв'язку між дозою і фармакокінетичним відгуком. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції;

б) якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, у матеріалах реєстраційного досьє має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно надати інформацію щодо вивчення фармакокінетичної взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини:

а) у матеріалах реєстраційного досьє необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:

взаємозв'язок доза - відгук та її розвиток у часі;

обґрунтування дозувань і способів введення;

механізм дії, якщо можливо.

Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов'язаний з ефективністю.

Інформація щодо демонстрації фармакодинамічної дії в людини сама по собі є недостатньою для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії;

б) якщо лікарський засіб, зазвичай, застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно зазначити інформацію щодо вивчення фармакодинамічної взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки:

5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування:

Інформація повинна бути надана щодо проведених клінічних досліджень, які за можливості є рандомізованими "контрольованими клінічними дослідженнями", де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Інформація щодо лікування контрольних груп буде різною у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм й галузі терапії, тому в окремих випадках, можливо, буде наводитися інформація щодо порівняння ефективності нового лікарського засобу з ефективністю відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.

Під час надання оцінки необхідно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ'єктивності, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.

Протокол дослідження, що міститься у матеріалах реєстраційного досьє, повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число пацієнтів й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, застосовані для уникнення необ'єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідно обґрунтовані.

Інформація щодо включення великої кількості пацієнтів для участі в дослідженні не повинна вважатися рівноцінною заміною відповідному контрольованому дослідженню.

При наведенні інформації щодо аналізу даних з безпеки необхідно приділити увагу обставинам, що призвели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які стали причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати пацієнтів або групи пацієнтів дослідження з підвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров'ям, люди зі значними порушеннями обміну речовин або екскреції та ін. Необхідно приділити увагу значенню оцінки безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.

5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження:

Ці звіти необхідно надати до матеріалів реєстраційного досьє.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування:

Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тією(ими) самою(ими) діючою(ими) речовиною(ами), за можливості, порівняно з показниками їхнього застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів:

До матеріалів реєстраційного досьє додаються зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів зі збереженням конфіденційності персональних даних пацієнтів даного дослідження.

Для лікарських засобів, АФІ або діючу(і) речовину(и) яких добре вивчено в медичному застосуванні з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпеки, застосовуються такі спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє.

Заявник повинен подавати Модулі 1, 2 і 3, як зазначено у розділі ІХ цього Порядку.

Для матеріалів реєстраційного досьє Модулів 4 і 5 у докладній науковій бібліографії необхідно вказувати доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу.

Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають використовуватися спеціальні вимоги:

а) фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:

час, протягом якого використовується АФІ або діюча речовина,

кількісні аспекти використання АФІ або діючої речовини,

ступінь наукового інтересу у використанні АФІ або діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела),

послідовність наукових оцінок.

Таким чином, для визначення добре вивченого застосування різних АФІ або діючих речовин може знадобитися оцінка за різні періоди часу. Однак у будь-якому разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування АФІ або діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з часу першого систематичного та документованого використання цієї АФІ або діючої речовини як лікарського засобу;

б) матеріали реєстраційного досьє, надані заявником, повинні включати всі аспекти оцінки безпеки та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури, з урахуванням перед- та післяреєстраційних досліджень, та опублікованої наукової літератури стосовно результатів епідеміологічних досліджень і, особливо, порівняльних епідеміологічних досліджень; всю документацію, як позитивну, так і негативну. Щодо аспектів про "добре вивчене медичне застосування" необхідно уточнити, що "бібліографічне посилання" на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації;

в) особливу увагу необхідно приділити інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпеки та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень;

г) у доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються вже зареєстрованого лікарського засобу, відмінного від того, який пропонується до перереєстрації. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна заявлений лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розбіжності;

ґ) післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники під час надання матеріалів реєстраційного досьє мають приділити цьому питанню належну увагу.

а) Матеріали реєстраційного досьє на генеричні лікарські засоби повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 розділу ІХ цього Порядку за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення оригінального/референтного лікарського засобу щодо посилання на Модулі 4 і 5 матеріалів його реєстраційного досьє;

б) Матеріали реєстраційного досьє повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 розділу ІХ цього Порядку, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є біологічним лікарським засобом.

Для цих лікарських засобів матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних/клінічних оглядів/резюме (у разі їх проведення) мають включати такі елементи:

обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;

короткий опис домішок, наявних у серіях АФІ або діючої(их) речовини(н), а також у готовому лікарському засобі, який реєструється (у відповідних випадках про продукти розпаду, що виникають при зберіганні), разом з оцінкою цих домішок;

оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до розділів ХІХ та ХХ цього Порядку та керівних настанов;

остання опублікована література, що є актуальною для АФІ або діючої речовини та цього реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;

кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке до цього не було відомо, або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями. При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну тій, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях;

якщо до складу генеричного лікарського засобу входять солі, ефіри або похідні зареєстрованої АФІ або діючої речовини, відмінні від тих, що входять до складу референтного лікарського засобу, заявник повинен надати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпеки та ефективності;

якщо АФІ або діюча речовина генеричного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов'язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за ці властивості, і може змінити профіль безпеки/ефективності. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною;

якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання або представлено в іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах, або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, до матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні).

При поданні заяви на реєстрацію подібного біологічного лікарського засобу після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу необхідно надавати такі матеріали:

інформація, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2 і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних, інших доклінічних та відповідних клінічних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами та керівництвами;

у зв'язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може знадобитися надання інформації щодо проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у Модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, враховуючи спеціальну характеристику кожного конкретного лікарського засобу.

У випадку, коли зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпека подібного біологічного лікарського засобу повинні підтверджуватися або за необхідності доводитися окремо для кожного із заявлених показань.

Матеріали реєстраційного досьє повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням, принаймні, двох відомих АФІ або діючих речовин, які раніше не застосовувалися у такій комбінації з терапевтичною метою.

Для таких лікарських засобів необхідно надати матеріали повного реєстраційного досьє (Модулі 1-5).

За можливості треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпеки.

Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпечність за нормальних умов використання, оскільки:

показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може зі зрозумілих причин надати достатньо даних, або

існуючі наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або

збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,

то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.

Ці зобов'язання можуть включати таке:

заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений МОЗ, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик,

лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - кваліфікованим спеціалістом,

інструкція для медичного застосування та будь-яка медична інформація мають звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.

У такому випадку заявник має подавати Модулі 1, 2 та 3 як зазначено в розділі IХ цього Порядку.

Матеріали реєстраційного досьє для Модулів 4 та/або 5 мають містити звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником (залежно від певної ситуації щодо відмінностей запропонованого лікарського засобу та референтного препарату (пункт 6.5 розділу VI цього Порядку), та докладні бібліографічні дані щодо решти необхідної інформації для підтвердження безпеки та/або ефективності запропонованого лікарського засобу. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна запропонований лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розбіжності.

Для готових лікарських засобів, які виготовлені за такими стадіями виробничого процесу як кінцеве пакування та/або маркування, застосовуються особливі правила при поданні матеріалів реєстраційного досьє.

Заявник повинен подавати Модулі 1 та 2 матеріалів реєстраційного досьє за вимогами, наведеними у розділі ІХ цього Порядку.

Для Модулів 3, 4 і 5 фармацевтичні, доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у повному обсязі на підставі матеріалів реєстраційного досьє виробника продукції in bulk. Відповідні розділи Модуля 3 також мають містити додаткові дані та документацію заявника (власника реєстраційного посвідчення на такий лікарський засіб) щодо стадій виробничого процесу, які ним виконуються.

Крім того, у відповідних розділах матеріалів реєстраційного досьє необхідно чітко вказувати найменування та місцезнаходження виробничих потужностей виробника продукції in bulk (який відповідає за контроль якості) та виробничих потужностей виробника, який відповідає за випуск серії. Інформація щодо виробників має бути наведена у тексті маркування.

Необхідно надати підтвердження реєстрації заявленого лікарського засобу у споживчій упаковці в країні виробника продукції in bulk.

8.1. Лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини:

Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких матеріали реєстраційного досьє, оформлені згідно з вимогами, викладеними в пунктах 3.2 та 3.3 глави 3 розділу IХ цього Порядку, для вихідних матеріалів, отриманих з крові або плазми людини, можуть бути замінені мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.

Додатково до матеріалів реєстраційного досьє може надаватись:

мастер-файл на плазму, що є окремим документом, який не входить до матеріалів реєстраційного досьє, та містить всю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарського засобу;

інформація щодо всіх закладів охорони здоров’я/установ, які займаються фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та поповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у мастер-файлі на плазму;

якщо заявник не є власником мастер-файла на плазму, то власник повинен надати свій мастер-файл заявнику для його подання. У будь-якому випадку заявник є відповідальним за цей лікарський засіб;

у будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, повинне бути посилання на мастер-файл на плазму, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.

8.1.1. У мастер-файлі на плазму повинна міститися інформація про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:

а) про походження плазми:

інформація про заклади охорони здоров’я/установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, уключаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;

інформація про заклади охорони здоров’я/установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;

критерії включення/виключення донорів крові/плазми;

прийнята система, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки;

б) про якість та безпеку плазми:

відповідність монографії Європейської фармакопеї або у разі її відсутності іншій визнаній національній фармакопеї;

аналіз зразків донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, уключаючи опис методів аналізу, та у випадку пулів плазми дані з валідації використаних методів аналізу;

технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, уключаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;

умови зберігання та транспортування плазми;

процедура з підтримки обладнання та/або період карантину;

характеристика пулу плазми.

8.1.2. У мастер-файлі на плазму повинна міститися інформація про прийняту систему взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з одного боку, та/або закладами охорони здоров’я/установами, які займаються відбором та аналізом крові/плазми, з іншого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.

8.1.3. Мастер-файл на плазму повинен також містити перелік лікарських засобів, отриманих з даної плазми, незалежно від того, зареєстровані ці лікарські засоби чи ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.

8.1.4. У мастер-файлі на плазму повинна міститися інформація про оцінку та сертифікацію:

Для ще не зареєстрованих лікарських засобів заявник повинен надати матеріали повного реєстраційного досьє та окремо мастер-файл на плазму, якщо даний мастер-файл не проходив оцінку раніше.

Мастер-файл на плазму щорічно поповнюється свіжими даними та повторно сертифікується.

Мастер-файл на плазму містить інформацію щодо сертифікації, повторної сертифікації або зміни до мастер-файла на плазму, який відноситься до лікарського засобу.

8.2. Вакцини:

Стосовно вакцин для людини, за умови застосування системи загального файла на вакцинний антиген (Vaccine Antigen Master File) (далі - ВАЗФ), положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватись при оформленні реєстраційного досьє згідно з вимогами, викладеними у розділах 3.2 та 3.3 частини ІХ цього Порядку для вихідних матеріалів.

Матеріали реєстраційного досьє для вакцин, за винятком вакцин проти грипу людини, повинні включати ВАЗФ на кожний антиген, який є активною речовиною цієї вакцини.

8.2.1. ВАЗФ є частиною матеріалів реєстраційного досьє, яка містить всю відповідну детальну інформацію про біологічний, фармацевтичний та хімічний характер кожної з активних речовин, що входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути загальною для однієї та більше моновалентних та/або комбінованих вакцин, що представлені одним й тим самим заявником/власником реєстраційного посвідчення.

Вакцина може містити один або декілька різних антигенів, кожен з яких є активною речовиною.

Комбінована вакцина містить принаймні два різних антигени, призначені для профілактики одного або декількох інфекційних захворювань.

Моновалентна вакцина містить тільки один антиген, призначений для профілактики одного інфекційного захворювання.

8.2.2. ВАЗФ повинен містити інформацію щодо якості, про що йдеться у відповідному розділі (діюча речовина Модуля 3):

а) діюча речовина:

загальна інформація, включаючи відповідність монографіям ДФУ, Європейської фармакопеї;

інформація щодо виробництва діючої речовини, включаючи інформацію про процес виробництва, вихідні матеріали та сировину, особливі заходи з оцінки ризику передачі збудників та додаткові заходи оцінки безпеки споруд та обладнання;

характеристики діючої речовини;

контроль якості діючої речовини;

стандартні зразки речовин та матеріалів;

система упаковка/укупорка для діючої речовини;

стабільність діючої речовини;

б) оцінка та сертифікація.

Для нових вакцин, які містять новий вакцинний антиген, заявник повинен надати матеріали повного реєстраційного досьє, включаючи всі ВАЗФ, що належать до кожного окремого антигену, які є частиною нової вакцини, якщо загальний файл на кожний окремий антиген не пройшов оцінку раніше.

Зміни до ВАЗФ на вже зареєстровану вакцину підлягають науковій та технічній оцінці. При позитивній оцінці на кожний файл видається сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.

Загальний файл вакцинного антигену має містити інформацію щодо сертифікації, повторної сертифікації або внесення змін до загального файла на вакцинний антиген, який має відношення до лікарського засобу.

9.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби:

При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів заяви потрібно подавати разом з повними матеріалами реєстраційного досьє, які повинні містити такі специфічні особливості:

9.1.1. У модулі 3:

а) у радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина лікарської форми, яка зв'язується з радіонуклідом або є носієм радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки з метою створення радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) відповідати загальній монографії або спеціальним монографіям Європейської фармакопеї. Крім того, має надаватись опис усіх сполук для мічення радіоактивним ізотопом. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.

Необхідно надавати інформацію про радіонукліди, які задіяні в ядерних реакціях.

Як первинні, так і вторинні радіонукліди вважаються активними речовинами генератора;

б) повинні бути надані докладні дані про характер радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність;

в) до вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення;

г) необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з розподілом в організмі людини;

ґ) необхідно надати опис чистоти радіонукліда, радіохімічної чистоти та специфічної активності;

д) для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань первинних і вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи;

е) вимога виражати вміст діючих речовин у перерахунку на масу активних компонентів відноситься тільки до радіонуклідних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в бекерелях у конкретний день та за потреби у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радіації;

є) для радіонуклідних наборів специфікації готового лікарського засобу повинні включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні засоби контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Потрібно ідентифікувати та проаналізувати будь-який матеріал, необхідний для мічення радіоактивним ізотопом;

ж) має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у флаконах, що містять декілька доз.

9.1.2. У Модулі 4:

Матеріали реєстраційного досьє щодо оцінки безпеки та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів повинні відповідати вимогам, що висуваються до лікарських засобів та радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Відповідно до міжнародної системи необхідно зробити попередній розрахунок поглиненої дози випромінювання при певному методі застосування.

9.1.3. У Модулі 5:

До матеріалів реєстраційного досьє у відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - обґрунтувати показання до застосування за допомогою клінічних оглядів.

9.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів:

В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, до матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків низької ефективності мічення або дисоціації in vivo міченого радіоактивним ізотопом кон'югата, тобто питань, пов'язаних з впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація, пов'язана з професійною небезпекою, тобто впливом опромінення на медичний персонал та довкілля.

Зокрема, у відповідних випадках повинна бути надана така інформація:

9.2.1. У Модулі 3:

Як визначено у підпункті 9.1.1 пункту 9.1 цього розділу, у відповідних випадках положення Модуля 3 належать до реєстрації прекурсорів радіонуклідів.

9.2.2. У Модулі 4:

До матеріалів реєстраційного досьє мають бути надані результати досліджень щодо токсичності одноразової та багаторазової дози, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо інше обґрунтування відсутнє.

У цьому випадку надання інформації про дослідження мутагенності радіонукліда не вважається достатніми.

Повинна бути надана інформація про хімічну токсичність та розподіл відповідного "холодного" нукліда.

9.2.3. У Модулі 5:

До матеріалів реєстраційного досьє необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування прекурсору радіонукліда, приєднаного до відповідних молекул, оскільки у випадку, коли розглядається прекурсор радіонукліда, призначений тільки для мічення радіоактивним ізотопом досліджуваного лікарського засобу, клінічні дані, отримані в дослідженнях самого прекурсору, не мають значення.

Ця глава стосується особливих вимог до оформлення Модулів 3 і 4 матеріалів реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби, які визначені в абзацах сімнадцятому та вісімнадцятому розділу ІІ цього Порядку.

10.1. У Модулі 3:

Спеціальні вимоги до Модуля 3 матеріалів реєстраційного досьє для гомеопатичних лікарських засобів:

а) термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у матеріалах реєстраційного досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейській фармакопеї, або в разі відсутності - Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе). У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву;

б) контроль вихідних матеріалів

Опис та дані щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження у разі присутності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.

Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської фармакопеї, або, за її відсутності, в іншій фармакопеї;

в) методи контролю готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.

Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення;

г) випробування на стабільність

Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів, так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз АФІ або діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.

10.2. У Модулі 4:

Спеціальні вимоги до Модуля 4 матеріалів реєстраційного досьє для гомеопатичних лікарських засобів:

Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпеки, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.

До заяви на реєстрацію/перереєстрацію рослинних лікарських засобів додаються матеріали повного реєстраційного досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.

Спеціальні вимоги до Модуля 3 матеріалів реєстраційного досьє для рослинних лікарських засобів:

У Модулі 3:

Положення Модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської фармакопеї, стосуються реєстрації/перереєстрації готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подання заяви.

Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:

а) рослинні субстанції та рослинні препарати

Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Щодо номенклатури рослинного препарату необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

При підготовці документів щодо структури рослинної субстанції та рослинного препарату (у відповідних випадках) необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці документів щодо виробництва рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену виробничу дільницю або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.

При підготовці документів щодо виробництва рослинного препарату у відповідних випадках необхідно вказати інформацію про кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожну передбачену виробничу дільницю або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.

Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.

Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного препарату необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного препарату з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного препарату, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного препарату, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну перереєстрацію.

При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції за необхідності має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики і біологічну активність.

При описі структури та інших характеристик рослинного препарату у разі необхідності має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.

За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного препарату.

У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату.

При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних препаратів у такому вигляді, як монографії фармакопей.

У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних препаратів.

У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного препарату;

б) готові рослинні лікарські засоби

Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з увагою на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про результати порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.

12.1. При поданні заяви на реєстрацію лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічні препарати) необхідно дотримуватися вимог до матеріалів реєстраційного досьє (Модулі 1-5), як зазначено у розділі ІХ цього Порядку.

Для біологічних лікарських засобів необхідно застосовувати спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє для Модулів 3, 4 та 5, як зазначено у главі 8 цього розділу. Додатково спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби прогресивної терапії (високотехнологічні препарати) описані у пунктах 12.2, 12.3 та 12.4 цієї глави цього розділу. За необхідності, враховуючи особливості лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічні препарати), до матеріалів реєстраційного досьє надається додаткова інформація.

Через специфічну природу лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічних препаратів) можуть бути надані матеріали, що складені відповідно до наукових керівництв з ефективності, безпеки та якості високотехнологічних препаратів на основі оцінки ризику для визначення ступеня якості, доклінічні та клінічні дані, які будуть включені до матеріалів реєстраційного досьє.

Матеріали реєстраційного досьє повинні включати аналіз ризиків, що може охоплювати всю розробку. Інформація про фактори ризику, які можуть розглядатися, повинна відображати: походження клітин (аутологічні, галогенні, ксеногенні), здатність до розростання та/або видозмінювання та ініціювання імунної відповіді; маніпуляції на клітинному рівні; комбінація клітин з біоактивними молекулами або структурними матеріалами; природу лікарського засобу генної терапії; ступінь здатності до реплікації вірусів або мікроорганізмів, що використовуються in vivo; рівень інтеграції нуклеїнових кислот або генів у геном; тривала функціональність; ризик онкогенності та спосіб введення або застосування.

Матеріали реєстраційного досьє щодо аналізу ризиків можуть містити інформацію про відповідні доклінічні та клінічні дані або досвід застосування інших високотехнологічних препаратів.

Будь-яке відхилення від вимог цього пункту має бути науково обґрунтовано у Модулі 2. Матеріали реєстраційного досьє Модуля 2 також можуть включати інформацію щодо аналізу ризиків, що описаний вище, у разі застосування. У такому випадку має бути оцінено використовувану методику, природу певних ризиків та результати підходу на підставі оцінки ризику для програми з розробки та оцінки, а також має бути наданий опис будь-яких відхилень від вимог цього пункту внаслідок аналізу ризиків.

12.2. Спеціальні вимоги до Модуля 3:

12.2.1. Спеціальні вимоги для усіх лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічні препарати):

У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати опис системи простежуваності, яку заявник буде встановлювати та підтримувати для гарантії того, що окремий продукт та його вихідні матеріали і сировина, включаючи усі речовини, що вступають у контакт з клітинами і тканинами, що можуть міститися у препараті, можуть бути простежені за допомогою встановлення походження, виробництва, упаковки, зберігання, транспортування та доставки у заклад охорони здоров’я/установу.

Система простежуваності щодо людських клітин та тканин, а також клітин крові має відповідати вимогам, встановленим у відповідних керівництвах.

12.2.2. Спеціальні вимоги для лікарських засобів генної терапії:

Лікарський засіб генної терапії - біологічний лікарський засіб, якому властиві такі характеристики:

діюча речовина такого лікарського засобу містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти, що використовується або вводиться людині з метою впорядкування, відновлення, заміни, додавання або вилучення генетичної послідовності;

його терапевтична, профілактична або діагностична дія пов'язана безпосередньо з послідовністю рекомбінантної нуклеїнової кислоти, яку він містить, або з продуктом генетичної експресії цієї послідовності.

До лікарських засобів генної терапії не належать вакцини для профілактики інфекційних захворювань.

Лікарські засоби генної терапії включають:

чисту нуклеїнову кислоту;