Правила належної виробничої практики ветеринарних препаратів

3. Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або ветеринарних препаратів рослинного походження для того, щоб вміти проводити випробування з ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії, неоднорідність поставленої сировини тощо.

4. Ідентичність і якість рослинної сировини, ветеринарних препаратів рослинного походження необхідно визначати згідно з відповідними настановами з якості та специфікаціями на ветеринарні препарати рослинного походження і на традиційні ветеринарні препарати рослинного походження, а також (якщо необхідно) відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї.

Під час виробництва рідин, кремів, мазей та інших м’яких ветеринарних засобів існує особливо великий ризик мікробної та іншої контамінації. Тож необхідні особливі заходи для запобігання будь-яким забрудненням. М’які ветеринарні препарати мають специфічні реологічні властивості й у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу необхідно приділяти правильному здійсненню технологічного процесу, обладнанню, що застосовується, температурним режимам зберігання продукції, щоб уникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних систем.

1. Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту від контамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони, де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища, необхідно ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.

2. Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані й установлені таким чином, щоб їх легко було очищати і за необхідності піддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхідно звести до мінімуму недосяжні зони або дільниці, у яких могли б накопичуватися залишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.

3. За можливості необхідно уникати використання скляної апаратури. Частини обладнання, що контактують із продукцією, мають бути виготовлені з високоякісної нержавіючої сталі.

1. Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти. Під час обслуговування систем водопостачання та водовідведення необхідно виявляти обережність для запобігання ризику розмноження мікроорганізмів.

2. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, що пройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.

Стічні води перед скиданням до систем водовідведення повинні проходити попереднє очищення на локальних очисних спорудах.

3. Якість матеріалів, отриманих у ємностях "in bulk", необхідно перевіряти перед тим, як вони будуть завантажені в ємності для зберігання.

4. Під час транспортування матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.

5. Матеріали (картон, дерев’яні стружки тощо), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не мають знаходитися в зонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.

6. Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. Щоб гарантувати збереження однорідності, особливо ретельно необхідно перевіряти процес фасування на початку та в кінці, а також після перерв у роботі.

7. Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасують, а готову продукцію негайно не пакують, необхідно встановити максимальні терміни й умови їх зберігання та суворо їх дотримуватись.

Препарати проти ектопаразитів належать до антипаразитарних засобів, призначених для зовнішнього застосування на тваринах. Антипаразитарні засоби включають препарати проти бліх, кліщів, корости та інших збудників захворювань.

Ветеринарні препарати проти ектопаразитів можуть виготовлятись і фасуватись у зонах, призначених для виготовлення пестицидів за принципом "кампаній", розподілених у часі циклів виробництва. Однак у цих виробничих приміщеннях не повинні виготовлятись інші види препаратів для ветеринарного застосування.

Для запобігання перехресній контамінації виробник повинен використовувати відповідні валідовані методи очищення. Необхідно вживати заходів із забезпечення безпечного зберігання протипаразитарних засобів для ветеринарного застосування відповідно до вимог цих Правил.

Виробництво добавок до лікувальних кормів, що вимагає використання великої кількості рослинного матеріалу, приваблює комах і гризунів. Для боротьби з ними необхідно здійснювати регулярну обробку приміщень. Виробничі приміщення та зони збереження інгредієнтів лікарських кормів необхідно систематично перевіряти на наявність паразитів і шкідників та вживати профілактичних заходів. Під час виробництва добавок до лікувальних кормів утворюється велика кількість пилу, тому особливу увагу необхідно приділяти засобам очистки та заходам запобігання перехресній контамінації.

1. Для запобігання перехресній контамінації рекомендовано вжиття таких заходів:

встановлення герметично захищених транспортних систем і пиловловлювачів. Поряд із використанням такого обладнання необхідно регулярно й ретельно здійснювати очистку виробничого обладнання та приміщень;

виробництво добавок необхідно здійснювати у спеціально призначених для цього зонах, винесених за межі основних виробничих приміщень. Якщо це неможливо, такі виробничі дільниці потрібно оточувати буферними зонами для зведення до мінімуму ризику контамінації інших виробничих зон.

2. Стадії технологічного процесу, що можуть суттєво негативно впливати на якість продукції, необхідно здійснювати ретельно відповідно до вимог технологічної документації. Технологічні процеси необхідно регулярно валідувати.

Відбір проб є важливою операцією, за якої відбирається лише невелика частина серії. Обґрунтовані висновки щодо ідентичності всієї серії не можуть ґрунтуватися на випробуваннях, проведених на нерепрезентативних пробах. Таким чином, правильний відбір проб є невід’ємною складовою системи забезпечення якості.

Персонал, який здійснює відбір проб, повинен пройти початкове навчання та в подальшому регулярно навчатися дисциплінам, що мають стосунок до правильного відбору проб. Навчання має включати такі теми:

плани відбору проб;

письмові методики з відбору проб;

технічні прийоми та обладнання для відбору проб;

ризики перехресної контамінації;

застережні заходи щодо нестабільних і/або стерильних речовин;

роль візуального огляду зовнішнього вигляду матеріалів, тари та етикеток;

вагомість протоколювання будь-яких непередбачених або незвичайних обставин.

1. Ідентичність усієї серії вихідної сировини може бути гарантована лише тоді, коли окремі проби були відібрані з усіх ємностей, і випробування на ідентичність проведено для кожної проби. Допускається відбирати проби лише з частини ємностей, якщо розроблена методика, яка пройшла валідацію і гарантує, що жодна ємність із вихідною сировиною не була неправильно маркована.

2. За такої валідації необхідно враховувати наступні аспекти:

характер і статус виробника і постачальника, а також їхнє розуміння вимог належної виробничої практики у промисловості ветеринарних препаратів;

систему забезпечення якості виробника вихідної сировини;

умови виробництва, за яких вихідну сировину виготовляють і контролюють;

природу вихідної сировини, яку буде використано для виробництва ветеринарного препарату.

3. За такої системи методика, що пройшла валідацію, звільняє від необхідності проведення випробувань для ідентифікації вихідної сировини в кожній ємності, яка надходить і може бути прийнята для:

вихідної сировини, що надходить від одного виробника або з одного заводу;

вихідної сировини, що надходить безпосередньо від виробника в його упаковці, якщо є впевненість у її достовірності, та здійснюються регулярні аудити системи забезпечення якості виробника покупцем (виробником ветеринарного препарату).

Така методика не може задовільно пройти валідацію і бути прийнята для:

вихідної сировини, що постачається посередником, зокрема брокерами, коли виробник невідомий або не піддається аудиту;

вихідної сировини, що використовується для виготовлення парентеральних ветеринарних препаратів.

4. Якість серії вихідної сировини може бути оцінена під час відбору та випробування репрезентативної проби. З цією метою можуть бути використані проби, відібрані для ідентифікаційних випробувань. Кількість проб, відібраних для приготування репрезентативної проби, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб. Кількість окремих проб, що можуть бути змішані для формування складової проби, також має бути визначена з урахуванням природи матеріалу, відомостей про постачальника й однорідності складової проби.

У плані відбору проб пакувальних матеріалів має бути враховано: отримана кількість, необхідна якість, характер матеріалу (наприклад, первинний пакувальний матеріал і/або друкований пакувальний матеріал), способи виготовлення, а також відомості про систему забезпечення якості виробника пакувальних матеріалів, що ґрунтуються на результатах аудитів. Кількість проб, що відбирають, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб.

У цьому підрозділі описані принципи кваліфікації й валідації, що застосовуються до виробництва ветеринарних препаратів. Згідно з вимогами належної виробничої практики виробники повинні визначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, що здійснюються ними. Значні зміни, що вносяться в технічні засоби, обладнання та процеси, які можуть вплинути на якість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення галузі проведення й обсягу валідації необхідно використовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.

1. Усю діяльність щодо валідації необхідно планувати. Ключові елементи програми валідації необхідно чітко визначити та задокументувати в основному плані валідації або у відповідних документах.

2. Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, стислим, точним і чітким.

3. Основний план валідації має містити:

політику валідації;

організаційну структуру діяльності щодо валідації;

стислий опис технічних засобів, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;

форму документації, яку необхідно використовувати для протоколів і звітів;

планування та складання графіка валідації;

контроль змін;

посилання на чинні документи.

4. У разі великих проектів може виникнути необхідність складання окремих планів валідації.

1. Потрібно розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином буде проведена кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи й критерії прийнятності.

2. Необхідно підготувати звіт із перехресними посиланнями на протокол кваліфікації і/або валідації, що узагальнює отримані результати та містить коментарі щодо будь-яких відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для усунення недоліків. Будь-які зміни, внесені до плану, який наведений у протоколі, необхідно документувати з відповідним обґрунтуванням.

1. Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту.

2. Необхідно довести та задокументувати відповідність проекту вимогам належної виробничої практики.

1. Кваліфікацію монтажу необхідно здійснювати для нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.

2. Кваліфікація монтажу має включати такі елементи (але не обмежуватися ними):

перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;

підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації й роботи, а також вимог до технічного обслуговування;

вимоги до калібрування;

верифікацію матеріалів, використаних у конструкціях.

1. Кваліфікація функціонування має відбуватися після кваліфікації монтажу.

2. Кваліфікація функціонування повинна включати такі елементи (але не обмежуватися ними):

випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;

випробування, що включають умову чи низку умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов "найгіршого випадку".

3. Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт з очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дасть змогу в установленому порядку експлуатувати технічні засоби, системи й обладнання.

1. Кваліфікація експлуатаційних властивостей має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

2. Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;

випробування, що включають умову або низку умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.

3. Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей описана як окремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно здійснювати її разом із кваліфікацією функціонування.

Необхідно мати дані, які обґрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змін обладнання, що експлуатується. Крім того, потрібно задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування й експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.

1. Вимоги та принципи, стисло викладені в цьому додатку, застосовні до виробництва лікарських форм ветеринарного препарату. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і ревалідацію.

2. Валідація процесу має бути завершена до дистрибуції та продажу ветеринарного препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, потрібно валідувати процеси під час серійного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже здійснювалися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).

3. Технічні засоби, системи й обладнання, що використовуються, мають бути кваліфіковані, а аналітичні методи випробувань - валідовані. Персонал, що бере участь у роботі з валідації, повинен бути відповідним чином навчений.

4. Потрібно здійснювати періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання і процесів для підтвердження того, що вони продовжують функціонувати відповідно до затверджених нормативно-технічних документів.

1. Перспективна валідація має включати такі елементи (але не обмежуватися ними):

стислий опис процесу;

стисле зведення критичних етапів процесу, що підлягають дослідженню;

перелік обладнання/технічних засобів, що використовуються (включаючи вимірювальне/контролююче/реєструюче обладнання), а також статус їх калібрування;

специфікації на готову продукцію під час випуску;

перелік аналітичних методів, якщо необхідно;

пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;

за необхідності додаткові випробування, які необхідно здійснювати разом із критеріями прийнятності й аналітичною валідацією;

план відбору проб;

методи реєстрації та оцінки результатів;

функції й обов’язки;

пропонований часовий графік.

2. За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям) можна виготовити низку серій готової продукції за рутинних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайну міру варіації і тенденції, а також забезпечити необхідну кількість даних для оцінки. Допускається, що для належної валідації процесу достатньо три послідовні серії/цикли в межах остаточно узгоджених параметрів.

3. Серії, виготовлені для валідації процесу, мають бути такого самого розміру, що і серії, які плануються для промислового виробництва.

4. Якщо передбачається продаж чи постачання серій, виготовлених під час валідації, умови, за яких вони виготовлені, мають цілком відповідати реєстраційному досьє та вимогам належної виробничої практики, включаючи задовільний результат валідації.

1. У виняткових випадках допускається не завершувати програму валідації до початку серійного виробництва.

2. Рішення щодо проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, задокументоване та затверджене у визначеному виробником порядку.

3. Вимоги до документації для супутньої валідації є такими самими, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.

1. Ретроспективна валідація застосовується лише для добре відпрацьованих процесів і є неприйнятною, якщо нещодавно були внесені зміни до складу препарату, робочих методик або обладнання.

2. Валідація таких процесів має засновуватися на ретроспективних даних. Необхідним етапом є складання спеціального протоколу та звіту з результатів огляду даних із подальшим наданням висновків і рекомендацій.

3. Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними): протоколи обробки та пакування серії, діаграми контролю процесу, журнали технічного обслуговування, протоколи заміни персоналу, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі таблиці, що відображають тенденції, а також результати вивчення стабільності під час зберігання.

4. Серії, обрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених протягом періоду, що перевіряється, включаючи всі серії, що не відповідають специфікаціям; їх кількість має бути достатньою для доказу постійності процесу. Щоб ретроспективно затвердити процес, можливе додаткове випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або потрібного виду даних.

5. Під час ретроспективної валідації для оцінки сталості процесу необхідно вивчити дані для 10-30 послідовних серій, але за наявності відповідного обґрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.

1. Валідацію очищення необхідно проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обґрунтування вибраних меж для залишків препарату, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінації має бути логічно обґрунтована на властивостях матеріалів, що застосовуються. Межі мають бути такими, щоб їх можна було досягти і перевірити.

2. Для виявлення залишків або забруднюючої речовини необхідно використовувати валідовані аналітичні методи. Межа виявлення для кожного аналітичного методу має бути достатньою для того, щоб визначити встановлений допустимий рівень залишку або забруднюючої речовини.

3. Валідацію необхідно здійснювати лише з процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують із продукцією. Проте необхідно приділяти увагу і ділянкам, що не контактують із продукцією. Часові проміжки між використанням й очищенням, а також між очищенням і повторним використанням обладнання мають бути валідовані. Необхідно визначити час та способи очищення.

4. Для процедур очищення, пов’язаних із подібними препаратами та процесами, вважається прийнятним обрати репрезентативну низку схожих препаратів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційне дослідження з використанням підходу "найгірший випадок", за якого враховані всі критичні питання.

5. Для доказу того, що спосіб валідований, необхідно тричі послідовно виконати процедуру очищення і показати, що всі спроби були успішними.

6. Якщо речовини, що видаляються, є токсичними чи небезпечними, як виняток замість них можна використати продукти, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.

1. Необхідно мати письмові методики з описом дій, які необхідно виконати, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів препарату, технологічного обладнання, навколишнього середовища (або дільниці), способу виробництва або методу випробування чи будь-яка інша зміна, яка може вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін мають забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дає можливість отримувати продукцію бажаної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.

2. Усі зміни, що можуть вплинути на якість продукції чи відтворюваність процесу, необхідно в установленому цими Правилами порядку задокументувати та затвердити. Необхідно оцінити можливий вплив зміни технічних засобів, систем і обладнання на продукцію, у тому числі проаналізувати ризики. Слід визначити необхідність і обсяг рекваліфікації, і ревалідації.

Необхідно здійснювати періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання та процесів, включаючи очищення, для підтвердження, що вони залишаються в тому самому стані, який був затверджений. Якщо у технічні засоби, системи, обладнання та процеси не було внесено значних змін, для ревалідації необхідно провести перевірку, що свідчить про їх відповідність встановленим вимогам.

1. Кожна серія готової продукції перед випуском для продажу на ринок України або для постачання на експорт має бути сертифікована Уповноваженою особою. Мета такої сертифікації - гарантувати, що:

серія була вироблена і перевірена згідно з вимогами реєстраційного досьє на цей препарат, відповадає принципам і правилам належної виробничої практики Європейського Союзу або належної виробничої практики країни, що визнані еквівалентними за угодою про взаємне визнання, та будь-яким іншим відповідним законодавчим вимогам;

у разі потреби дослідження дефекту або відкликання серії можуть бути легко ідентифіковані Уповноваженою особою, що сертифікувала серію і відповідні протоколи.

2. Виробництво серії ветеринарних препаратів, включаючи випробування з контролю якості, здійснюють стадіями, які можуть виконуватися на різних дільницях і різними виробниками. Кожна стадія має бути виготовлена відповідно до реєстраційного досьє на препарат згідно з належною виробничою практикою і законодавством України або відповідної держави ЄС. Це повинна враховувати Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском для продажу.

3. В умовах промислового виробництва одна Уповноважена особа не має змоги ретельно вивчити кожну стадію виробництва. Отже, Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може частково довіряти повідомленням і рішенням інших осіб. Уповноважена особа має заздалегідь упевнитися в обґрунтованості такого довір’я або використовувати власний досвід, або на підставі підтвердження іншими Уповноваженими особами в межах прийнятої системи забезпечення якості.

4. Якщо деякі стадії виробництва здійснюють в третій країні, діє вимога, згідно з якою виробництво і випробування мають відповідати реєстраційному досьє на препарат, а також під час виробництва необхідно дотримуватись правил належної виробничої практики.

5. Різні стадії виробництва, ввезення, випробування і зберігання однієї серії готової продукції перед її випуском можуть здійснюватися на різних дільницях. На кожній такій дільниці має бути принаймні одна Уповноважена особа. Проте належне виробництво конкретної серії продукції незалежно від кількості задіяних дільниць має перебувати під загальним контролем Уповноваженої особи, яка сертифікує цю серію готової продукції перед випуском.

6. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском, може при цьому використовувати власні знання всіх застосовуваних технічних засобів і процедур, рівень кваліфікації осіб, що мають відношення до справи, а також систему якості, в межах якої вони працюють.

7. Уповноважена особа може також покладатися на підтвердження відповідності проміжних стадій виробництва, видане однією або кількома Уповноваженими особами в межах прийнятої системи забезпечення якості.

8. Таке підтвердження, що видається іншими Уповноваженими особами, має бути задокументовано з вказівкою, з яких питань видано підтвердження.

9. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, повинна гарантувати, що заходи, вказані у зазначеному договорі (контракті), виконуються. Форма такого договору (контракту) має відповідати взаємовідносинам сторін. Наприклад, вона може бути стандартною робочою методикою виробника або офіційним договором (контрактом) між різними виробниками, навіть якщо вони входять до тієї самої групи.

10. У договірі (контракті) необхідно враховувати зобов’язання сторони-постачальника нерозфасованої або проміжної продукції, а також повідомляти одержувача (одержувачів) про будь-які відхилення, результати випробувань, що виходять за межі, вказані в специфікації, невідповідності належної виробничої практики, розслідування, рекламації та інші питання, які повинна брати до уваги Уповноважена особа, відповідальна за сертифікацію серії готової продукції.

11. Завжди є можливість негайно ідентифікувати і відкликати всі препарати, які могли б становити небезпеку через дефект якості в серії, а також яких заходів не вжито під час сертифікації і випуску серії.

1. Перед сертифікацією серії до її випуску Уповноважена особа, керуючись зазначеним вище положеннями, зобов’язана переконатися в дотриманні таких вимог:

серія продукції і її виробництво відповідають реєстраційному досьє;

виробництво здійснюється відповідно до норм належної виробничої практики або у разі серії, імпортованої з третьої країни, - відповідно до норм належної виробничої практики, еквівалентних належній виробничій практиці Європейського Союзу;

основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;

будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесі або контролі якості санкціоновані уповноваженими особами відповідно до чинної системи забезпечення якості;

усі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючи будь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки, обумовлені відхиленнями або плановими змінами;

уся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена у визначеному виробником порядку;

усі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;

крім того, Уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що стосуються якості серії.

2. Уповноваженій особі необхідно поліпшувати свої знання і досвід з огляду на досягнення науково-технічного прогресу та враховувати зміни в управлінні якістю щодо продукції, яку вона має сертифікувати.

3. Якщо Уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції, тип якої для неї незнайомий (наприклад, у зв’язку з тим, що виробник, на якого працює Уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції), передусім вона повинна гарантувати, що має відповідні знання і досвід, необхідні для виконання цього обов’язку.

1. Випуск за параметрами, що використовується в цих Правилах, засновано на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості: система випуску, яка гарантує, що продукція має необхідну якість на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам належної виробничої практики, що стосуються випуску за параметрами.

2. Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам належної виробничої практики, викладеним у цих Правилах.

3. Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що здійснюються в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантію відповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.

4. Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовити в ньому чи анулювати вже отриманий дозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з належної виробничої практики.

1. У цих Правилах розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність може бути обґрунтованим лише за наявності даних, які свідчать, що заздалегідь визначені, досягнуті та валідовані умови стерилізації.

2. Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значні порушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.

3. Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, що свідчать про правильність обробки серії, самі по собі достатньо гарантують, що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процес справді був здійснений.

4. Випуск за параметрами може бути затверджений лише для препаратів, що піддаються кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакуванні.

5. Для випуску за параметрами можуть бути розглянуті методи стерилізації, передбачені відповідно до вимог Європейської Фармакопеї або Державної Фармакопеї України або іншої відповідної фармакопеї з використанням пари, сухого жару й іонізуючого випромінювання.

6. Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають становити задовільні результати випробувань на стерильність протягом певного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність, наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з огляду на гарантії стерильності.

7. Необхідно проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередивши увагу на оцінці ризику випуску нестерильної продукції.

8. Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог належної виробничої практики.

9. Під час оцінки відповідності вимогам належної виробничої практики необхідно використовувати попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися нестерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається, разом із даними про препарати, що обробляються відповідно до тієї самої або аналогічної системи гарантування стерильності.

10. На дільниці виробництва та стерилізації має бути кваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов’язаної із забезпеченням стерильності, та кваліфікований мікробіолог.

11. Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.

12. Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.

13. Потрібна система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.

14. Необхідно виключити можливість плутанини між продукцією, що зазнала стерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія забезпечується за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.

15. Протоколи стерилізації потрібно перевіряти на відповідність специфікації за допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контроль можуть здійснювати дві людини або можна також використовувати валідовану комп’ютерну систему із залученням однієї людини.

16. Перед випуском кожної серії препарату необхідно додатково підтвердити, що:

виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;

усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;

стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження продукції на стерилізацію.

17. Видане санкціонування на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають ґрунтуватися на затверджених специфікаціях.

Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати недійсною, якщо відбулося успішне випробування на стерильність.

1. Зазначені вимоги до цих Правил з належної виробничої практики ветеринарних препаратів надають керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції. Зразки зберігають для:

забезпечення аналітичних випробувань;

дослідження стабільності препаратів.

2. Зразки можуть бути поділені на дві категорії:

контрольний зразок: зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають для аналізу за необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, необхідно зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника;

архівний зразок: зразок повністю упакованої одиниці з серії готової продукції. Його зберігають для ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може потрібно буде показати зразок або пакування, маркування, листівку-вкладку (інструкції щодо застосування), номер серії, дату закінчення терміну придатності. Можуть бути виняткові обставини, коли ця вимога може бути дотримана без зберігання дублікатів зразків, наприклад, якщо невеликі серії упаковують для різних ринків або під час виробництва дороговартісних ветеринарних препаратів.

3. Для готової продукції у багатьох випадках контрольні й архівні зразки будуть представлені однаково, тобто як повністю упаковані одиниці. У таких випадках контрольні й архівні зразки необхідно розглядати як взаємозамінні.

4. У виробника, імпортера або на дільниці з видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування необхідно зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних і друкованих матеріалів. Можлива наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.

5. Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій щодо якості лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє та щодо маркування/пакування.

6. Потрібно зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для компетентних органів.

1. Контрольні й архівні зразки від кожної серії готової продукції необхідно зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований у його первинне пакування або в пакування з того самого матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.

2. За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачено більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, що використовуються у виробничому процесі) необхідно зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали потрібно зберігати протягом терміну зберігання готової продукції.

1. Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дає можливість проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії згідно з документами реєстраційного досьє. За потреби такого аналізу щоразу під час проведення аналітичних випробувань необхідно використовувати нерозкриті пакування.

2. Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків, за потреби - архівних зразків.

3. Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю найнапруженіших етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції.

4. Необхідно забезпечити, щоб усі необхідні аналітичні матеріали й обладнання були в наявності (або були легкодоступні) для проведення всіх наведених у специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.

Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі (якщо необхідно)).

1. Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії в Україні, обов’язок з відбору і зберігання контрольних/архівних зразків має бути врахований у письмовому договорі між двома сторонами відповідно до цих Правил. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії здійснюється не на тій дільниці, яка є відповідальною за серію на ринку України; в письмовому договорі мають бути визначені домовленості між кожною із дільниць щодо відбору та зберігання контрольних і архівних зразків.

2. Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні й архівні зразки доступні упродовж певного часу. За необхідності всі умови щодо такого доступу мають бути визначені в письмовому договорі.

3. Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмового договору є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.

1. Контрольні зразки існують для аналізу. Вони мають бути легкодоступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні ветеринарних препаратів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції.

2. Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів необхідно зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються під час виробництва препарату.

1. Архівні зразки мають представляти серію готових ветеринарних препаратів у тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб’юторами в Україну. Вони потрібні для аналізу з метою підтвердження характеристик відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Архівні зразки мають знаходитися в Україні. Їх необхідно зберігати на дільниці, де перебуває Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції.

2. Архівні зразки необхідно зберігати в приміщеннях виробника для забезпечення швидкого доступу компетентного органу.

3. Якщо більше однієї виробничої дільниці в Україні бере участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії відповідного препарату, зобов’язання щодо відбору і зберігання архівних зразків мають бути враховані в письмовому договорі між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.

1. Якщо вторинне пакування не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції немає або він незначний.

2. Якщо вторинне пакування розкривають, наприклад для заміни картонної коробки або листівки-вкладки (інструкції із застосування), один контрольний зразок, що містить препарат, має бути відібраний після операції з пакування, оскільки існує ризик переплутування продукції під час процесу комплектування. Важливо швидко встановити, хто відповідальний у разі переплутування (початковий виробник або пакувальник препаратів, що паралельно імпортують), що може вплинути на масштаб відкликання продукції.

Якщо виробник припиняє роботу або ліцензія на провадження господарської діяльності з виробництва ветеринарних препаратів анулюється, а на ринку залишається велика кількість серій ветеринарних препаратів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув, виробник повинен скласти договір (контракт) для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з належної виробничої практики) для серій, що залишилися на ринку, на уповноважену дільницю зі зберігання іншого виробника. Виробник має гарантувати, що умови щодо зберігання є задовільними, а зразки можуть бути легкодоступні та проаналізовані.