Правила належної виробничої практики ветеринарних препаратів

1. Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час валідації процесу має бути доведено, що відсутній шкідливий вплив на продукцію, а передбачені для дегазації умови і час такі, що кількість залишкового газу і продуктів реакції буде знаходитися у встановлених межах, прийнятних для цього типу продукції або матеріалу.

2. Істотне значення має безпосередній контакт між газом і мікробними клітинами; необхідно вжити запобіжних заходів, які усувають можливість проникнення мікробів у матеріал, зокрема кристалів або сухого білку. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на процес.

3. Перед обробкою газом має бути забезпечена відповідність вологості і температури матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього час необхідно привести у відповідність із протилежною вимогою - звести до мінімуму час перед стерилізацією.

4. Кожен цикл стерилізації потрібно контролювати за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана при цьому інформація має становити частину протоколу серії.

5. Для кожного циклу стерилізації мають бути складені протоколи із вказівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаного газу. Тиск і температуру необхідно реєструвати протягом усього циклу на діаграмі. Цей(і) протокол(и) повинен(нні) становити частину протоколу серії.

6. Завантаження після стерилізації необхідно зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі вмісту залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес має пройти валідацію.

1. Якщо можлива стерилізація в остаточному первинному пакуванні, одна фільтрація не може розглядатися як достатній спосіб. Беручи до уваги наявні в розпорядженні методи, необхідно надавати перевагу стерилізації парою. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточному первинному пакуванні, розчини або рідини можуть бути профільтровані через стерильний фільтр із номінальним розміром пари 0,22 мкм (або менше) чи через фільтр із аналогічною спроможністю затримувати мікроорганізми в попередньо простерилізовані контейнери (первинні пакування). Такі фільтри можуть затримувати більшість бактерій і пліснявих грибів, але не всі віруси або мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.

2. З огляду на те, що під час стерилізуючої фільтрації порівняно з іншими процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням доцільна друга фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, який затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якнайближче до місця фасування.

3. Здатність фільтрів відокремлювати волокна має бути мінімальною.

4. Цілісність стерилізуючого фільтра має бути перевірена перед застосуванням і підтверджена одразу ж після використання відповідним методом, таким як випробування на виникнення крапкових пухирців, дифузійного потоку або випробуванням під тиском. Під час валідації необхідно встановити час, необхідний для фільтрації відомого об’єму нерозфасованого розчину, і різницю в тиску по різні боки фільтра; будь-які істотні відхилення від цих параметрів під час рутинного виробництва потрібно записувати і досліджувати. Результати таких перевірок мають бути внесені до протоколу серії. Цілісність критичних газових і повітряних вентиляційних фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілісність інших фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні проміжки часу.

5. Один і той самий фільтр не варто використовувати протягом більше ніж одного робочого дня, за винятком випадків, коли триваліше використання пройшло валідацію.

6. Фільтр не має впливати на продукцію через утримування її інгредієнтів або виділення в неї речовин.

1. Частково закупорені флакони із ліофілізованою продукцією необхідно обробляти в умовах класу А протягом всього часу, доки не буде повністю вставлено пробку.

2. Контейнери (первинні пакування) мають бути закупорені відповідними способами, які пройшли валідацію. Контейнери, що закриті запаюванням, наприклад, скляні або пластмасові ампули, у 100% випадків необхідно перевіряти на цілісність. Зразки інших первинних пакувань необхідно перевіряти на цілісність згідно з відповідними методиками.

3. Система закупорювання контейнера щодо флаконів, що заповнюються в асептичних умовах, не є цілісною доти, доки алюмінієва кришечка не буде обтиснута на закупореному пробкою флаконі. Тобто обтиснення кришечки необхідно здійснювати одразу, наскільки це можливо, після закупорювання пробкою.

4. Оскільки обладнання, що використовується для обтиснення кришечок на флаконах, може бути джерелом великої кількості невидимих часток, його необхідно розташовувати як окрему позицію, яку обладнано адекватною системою витяжної вентиляції.

5. Обтиснення кришечок на флаконах можна здійснювати в асептичних умовах із застосуванням простерилізованих кришечок або в умовах чистого приміщення поза асептичною зоною.

6. Якщо прийнято останній підхід, флакони мають бути захищені шляхом перебування в умовах класу А, доки не залишать асептичної зони, і надалі закупорені пробками флакони мають бути захищені шляхом подачі чистого повітря класу А, доки на них не будуть обтиснуті кришечки.

7. Флакони без пробок, або в яких пробки зміщені, необхідно видалити до обтиснення кришечок. Якщо під час обтиснення кришечок необхідне втручання людини, потрібно використовувати відповідну технологію для запобігання безпосередньому контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації.

8. Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар’єрів, що обмежують доступ, а також ізоляторів.

9. Контейнери (первинні пакування), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного заздалегідь визначеного проміжку часу.

10. Заповнені контейнери (первинні пакування) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Якщо контроль здійснюється візуально, його необхідно здійснювати за відповідних і контрольованих умов освітлення і фону. Оператори, які здійснюють контроль, мають регулярно перевіряти зір та працювати за необхідності в окулярах; під час виконання такого виду контролю часто потрібно робити перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, процес має пройти валідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти. Результати необхідно протоколювати.

1. Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожної відповідної продукції.

2. У тих випадках, коли видача дозволу Уповноваженої особи на випуск (реалізацію) санкціонується за параметрами, особлива увага має бути приділена валідації та моніторингу всього виробничого процесу.

3. Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, наприклад:

1) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери, у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;

2) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакуванні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.

1. Положення цього підрозділу застосовуються для розробки й оцінки системи забезпечення якості на виробництві імунобіологічних ветеринарних препаратів.

2. Через складність та різноманітність технологій виготовлених препаратів ветеринарні імунобіологічні засоби повинні бути особливо захищені від перехрестної контамінації. Враховуючи, що обсяг виробництва доволі часто виявляється не значним, рекомендовано застосовувати на виробництві виготовлення продукції за принципом проведення "кампаній". Також має бути захищеним навколишнє середовище, зокрема, коли у виробництві використовують патогенні для людини біологічні агенти. Персонал повинен бути ретельно захищений.

3. Враховуючи вказані фактори та мінливість властивостей імунобіологічних ветеринарних препаратів і відносно низьку ефективність проведення випробувань для отримання достатньої інформації про продукцію (зокрема під час контролю якості готової продукції), важливе значення має система забезпечення якості. Система забезпечення якості на виробництві імунобіологічних ветеринарних препаратів має охоплювати всі стадії технологічного процесу.

1. Увесь персонал (включаючи працівників, що займаються очищенням та обслуговуванням приміщень і обладнання), який працює у зонах виробництва імунобіологічних ветеринарних препаратів, повинен пройти навчання щодо особливостей гігієни та мікробіології, а також додаткове навчання відповідно до специфіки продукції, що виготовляється.

2. Персонал, що відповідає за виробництво і контроль якості, відповідно до виконуваних функцій повинен мати підготовку з таких дисциплін, як: мікробіологія, біологія, хімія, імунологія, паразитологія, фармакологія, вірусологія та ветеринарія, а також володіти необхідними знаннями щодо захисту навколишнього середовища.

3. Персонал повинен бути захищеним від можливого зараження мікроорганізмами, які використовують у виробництві. Під час використання мікроорганізмів, які є збудниками хвороб людини, необхідно вживати особливих заходів щодо захисту персоналу, який працює з цими мікроорганізмами або з експериментальними тваринами.

4. Працівники повинні проходити регулярне медичне обстеження. У разі необхідності персонал має бути вакцинований.

5. Працівники, здоров’я яких погіршилося чи зазнало змін, що може несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні.

6. Необхідно вжити відповідних заходів проти перенесення мікроорганізмів людьми поза межі виробничої зони. Залежно від виду мікроорганізмів до таких заходів можуть належати повне переодягання і обов'язкове прийняття душу у санпропускнику перед виходом із виробничої зони.

7. Під час виробництва імунобіологічної продукції особливу небезпеку становлять ризики контамінації і перехрестної контамінації, яка спричинена персоналом. Для її запобігання персонал повинен виконувати низку заходів і процедур, що включають використання захистного одягу на різних етапах технологічного процесу.

8. Для запобігання перехрестній контамінації персонал повинен пересуватись із однієї зони в іншу із дотриманням правил, які виключають ризик контамінації. Ці правила повинні бути викладені в інструкціях. Упродовж робочого часу персонал не повинен переходити із зон, де можлива контамінація живими мікроорганізмами або утримуються тварини, у приміщення, де працюють з іншими продуктами або мікроорганізмами. Якщо таких переміщень уникнути неможливо, персонал, залученний до такого виробництва, повинен виконувати чітко встановлені методики деконтамінації, у тому числі виконувати зміну одягу, взуття, і за потреби приймати душ.

9. З метою застосування цього додатку вважається, що персонал не стикається з ризиком контамінації при вході до ізольованої зони, де культури знаходяться у герметично закритих контейнерах, поверхня яких пройшла деконтамінацію.

1. Приміщення повинні бути спроектовані таким чином, щоб було передбачено захист як продукції, так і виробничого середовища. Це може бути досягнуто за рахунок використання ізольованих, чистих і чистих ізольованих або контрольованих зон.

2. Операції з живими мікроорганізмами повинні здійснюватись в ізольованих зонах. Рівень ізоляції має залежати від патогенності мікроорганізмів та від того, чи були вони класифіковані як екзотичні.

3. Операції з інактивованими мікроорганізмами повинні проводитись у чистих зонах. Чисті зони необхідно також використовувати під час роботи з неінфікованими клітинами, виділеними із багатоклітинних організмів, у деяких випадках - під час роботи із середовищами, які пройшли стерилізуючу фільтрацію.

4. Операції з відкритими продуктами або компонентами первинної упаковки, які не підлягають подальшій стерилізації, повинні проводитись у боксі з ламінарним потоком повітря класу А, що знаходиться в зоні В.

5. Якщо виробництво ветеринарних імунобіологічних засобів знаходиться у цьому приміщенні, інші операції з живими мікроорганізмами (зокрема контроль якості, дослідження та діагностика) повинні виконуватись в окремих ізольованих приміщеннях. Рівень ізоляції має залежати від патогенності цього виду мікроорганізмів і від того, чи був він класифікований як екзотичний. Під час виконання діагностичних операцій існує ризик внесення високопатогенних мікроорганізмів. Рівень ізоляції повинен відповідати усім переліченим вище ризикам. Ізоляція може знадобитися також у випадках, коли контроль якості та інші операції проводяться у приміщеннях, що знаходяться поблизу виробничих зон.

6. Ізольовані приміщення повинні легко дезінфікуватись і відповідати наступним вимогам:

1) відсутність прямого виходу вентильованого повітря назовні;

2) наявність вентиляції з забезпеченням негативного перепаду тиску (розрідження). Повітря повинно видалятись через фільтри високоефективного очищення від часток (далі - НЕРА-фільтри). Рециркуляція повітря забороняється, за виключенням випадків рециркуляції у тій самій зоні за умови додаткового очищення повітря НЕРА-фільтрами (зазвичай ця умова виконується під час проходження рециркулюючого повітря через припливні НЕРА-фільтри, які використовуються для цієї зони).

Надходження повітря із однієї зони до іншої допускається у тому випадку, коли витяжне повітря проходить через два послідовно встановлені НЕРА-фільтри. При цьому виробник повинен здійснювати безперервний контроль цілісності першого фільтра і передбачити засоби безпечного видалення витяжного повітря у разі ушкодження цього фільтра.

Повітря, що виходить із виробничих зон, у яких відбувається робота з екзотичними мікроорганізмами, має проходити через два послідовно встановлені НЕРА-фільтри. При цьому рециркуляція повітря між виробничими зонами не допускається.

На виробництві імунобіологічних ветеринарних препаратів повинні бути передбачені системи збору та дезінфекції рідких відходів, включаючи контамінований конденсат із стерилізаторів або біореакторів. Тверді відходи, у тому числі трупи тварин, необхідно дезінфікувати, стерилізувати або спалювати. Контаміновані фільтри необхідно видаляти у безпечний спосіб.

Кімнати для переодягання (санпропускники) повинні проектуватись і використовуватись як повітряні шлюзи і бути облаштовані (за необхідності) умивальниками і душовими кабінками. Схема перепаду тиску повітря повинна запобігати руху повітря між виробничою зоною і навколишнім середовищем, а також ризику контамінації одягу, який використовується поза виробничою зоною.

Для переміщення обладнання, приладів і матеріалів необхідно передбачити систему повітряних шлюзів, конструкція яких має запобігати руху контамінованого повітря робочої зони у зовнішнє середовище та ризику контамінації обладнання всередині шлюзу. Розмір шлюзу повинен давати змогу проводити ефективну деконтамінацію поверхні матеріалів, які переміщують.

У багатьох випадках для безпечного видалення відходів і подання стерильних предметів необхідно використовувати прохідний автоклав.

Передавальні шлюзи та кімнати для переодягання (санпропускники) повинні бути облаштовані блокуючими або іншими відповідними пристроями, які перешкоджають одночасному відчиненню більш ніж одних дверей. У кімнати для переодягання (санпропускники) необхідно подавати відфільтроване повітря такого самого рівня очищення, що й для виробничих зон. Вони повинні бути облаштовані системами видалення повітря, які забезпечать обмін повітря незалежно від виробничих зон. Передавальні шлюзи повинні вентилюватись таким самим чином, але допускається застосування шлюзів, що не вентилюються, та шлюзів, що облаштовані лише припливними системами.

7. Стадії технологічного процесу, за яких може відбуватись контамінація продукції, повинні виконуватись в окремих зонах. Особливо обережними необхідно бути під час роботи з тваринами та продуктами тваринного походження.

8. Операції з мікроорганізмами, які мають високу витривалість до дезінфекції (наприклад, спороутворюючі бактерії), до їх інактивації повинні здійснюватися в ізольованих зонах, спеціально облаштованих для здійснення таких операцій.

9. Необхідно здійснювати заходи контролю щодо видалення організмів і спор перед подальшим виробництвом іншої продукції; такі заходи контролю мають поширюватись на систему нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC). Має бути проведено валідацію методів очищення і знезараження щодо організмів і спор.

10. У виробничій зоні допускається одночасно здійснювати роботи з мікроорганізмами лише одного виду, за виключенням процесів змішування та наступного фасування.

11. Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижено тиск, що застосовується з метою ізоляції. Якщо для роботи в асептичних умовах із матеріалами, що становлять особливий ризик (наприклад, патогенні мікроорганізми), використовують зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, вони мають знаходитися усередині чистої зони відповідного класу з підвищеним тиском. Такі перепади тиску необхідно чітко визначати та постійно контролювати з відповідним облаштуванням аварійної сигналізації.

12. Виробничі зони необхідно проектувати таким чином, щоб передбачити можливість проведення їх дезінфекції у проміжках між виробничими циклами з використанням валідованих методів.

13. Допускається виробництво мікроорганізмів у контрольованих зонах за умови, що воно здійснюється у повністю закритому і термічно стерилізованому обладнанні, а всі з’єднання після завершення роботи і перед розбиранням також підлягають термічній стерилізації. Допускається виконання з’єднань під локальним ламінарним потоком повітря за умови, що їхня кількість обмежена, використовуються відповідні асептичні методи і немає загрози витоку. Параметри процесу стерилізації, що використовується перед розбиранням з’єднань, повинні пройти валідацію для всіх мікроорганізмів, що використовуються. У межах однієї зони різні продукти можуть бути завантажені у різні біореактори тільки за відсутності ризику випадкової перехресної контамінації. Однак робота з мікроорганізмами, для яких передбачені особливі вимоги ізоляції, повинна виконуватись лише у зонах, спеціально відведених для такої продукції.

14. У приміщеннях для утримання тварин, призначених для використання у виробництві, необхідно підтримувати режим ізоляції або чистої зони. Такі приміщення повинні бути віддалені від приміщень для утримання інших тварин. Приміщення, де утримуються тварини, яких використовують для контролю якості продукції (у тому числі з використанням патогенних мікроорганізмів), повинні бути відповідним чином ізольовані.

15. Доступ до виробничих зон можуть мати лише ті працівники, які мають на це дозвіл. Необхідно розробити чітку інструкцію щодо режиму доступу у виробничі зони.

16. Документація, що містить дані щодо виробничих приміщень, повинна бути включена до складу Досьє дільниці виробника ветеринарних препаратів.

1. Устаткування, що використовується на виробництві, повинно відповідати специфічним вимогам для виготовлення кожного виду продукції.

2. Перед введенням обладнання в експлуатацію воно має пройти кваліфікацію і валідацію. В процесі виробництва необхідно регулярно проводити технічне обслуговування та ревалідацію обладнання.

3. Обладнання повинно забезпечувати первинну ізоляцію біологічних агентів. Конструкція та монтування обладнання мають забезпечувати його легку й ефективну очистку (деконтамінацію) та стерилізацію.

4. Конструкція та монтування закритого обладнання, яке використовується для первинної ізоляції біологічних агентів, мають передбачати запобігання витоків, утворення крапель та аерозолів.

5. Введення і відведення газів (повітря) повинні буди захищені таким чином, щоб забезпечувати необхідний ступінь ізоляції (наприклад, шляхом використання стерилізуючих гідрофобних фільтрів).

6. Устаткування для обробки повітря має бути спроектоване, сконструйоване й обслуговуватися таким чином, щоб звести до мінімуму ризики перехресної контамінації між різними виробничими зонами. Рішення щодо використання систем постачання повітря без рециркуляції необхідно приймати з урахуванням принципів управління ризиками для якості.

7. Повітряні фільтри мають бути гідрофобними; запланований термін їх використання із періодичною перевіркою цілісності мають бути валідовані.

8. Обладнання, використовуване для роботи з живими організмами та клітинами (у тому числі для відбору проб), має бути сконструйоване таким чином, щоб запобігти будь-якій контамінації під час роботи.

9. Дренажні системи мають бути спроектовані так, щоб стоки можна було ефективно нейтралізувати або знезаражувати для мінімізації ризику перехресної контамінації. Щоб звести до мінімуму ризик забруднення довкілля відповідно до ризику, пов’язаного з біологічною небезпекою відходів, необхідно дотримуватись встановлених вимог.

10. Для подання або видалення матеріалів необхідно використовувати закриту систему, яку можна стерилізувати, або відповідні умови ламінарного потоку повітря.

11. За необхідності перед використанням обладнання його потрібно стерилізувати. Стерилізацію бажано проводити насиченою парою під тиском. Інші методи стерилізації застосовуються тоді, коли властивості обладнання не дають змоги використовувати насичений пар.

12. Обладнання, яке використовується для проведення технологічних процесів, повинно стерилізуватись або дезінфікуватися при переході від використання одного виду продукту до другого.

13. Методи стерилізації мають бути валідовані.

14. Конструкція обладнання й організація технологічного процесу повинні виключати можливість переплутування різних організмів або продуктів.

15. Для контейнерів із інфікованими та неінфікованими матеріалами, а також різних організмів або клітин необхідно використовувати окремі інкубатори. Утримання в одному інкубаторі більш ніж одного типу організмів або клітин допускається лише у разі вжиття необхідних заходів щодо герметизації, поверхневої деконтамінації та розділенню контейнерів.

16. Посудини із різними культурами та іншим вмістом мають бути промарковані індивідуально. Очищення й дезінфекція цих посудин та інкубаторів можуть бути утруднені і вимагають особливої уваги.

17. Усі зразки, що зберігаються, повинні мати чітке й однозначне маркування та знаходитись у контейнерах, захищених від витоку. Запаси посівних культур клітин та організмів повинні зберігатись у спеціально призначеному обладнанні.

18. Обладнання, яке вимагає контролю температури, повинні бути оснащені реєстуючими приладами та системами сигналізації.

19. Завантаження ліофільних сушильних установок має відбуватись у чистій ізольованій зоні. Операції з розвантаження ліофільної установки призводять до забруднення навколишнього середовища. З цієї причини при використанні ліофільних сушильних установок, що відкриваються з одного боку, чисте приміщення повинно пройти деконтамінацію до переміщення в цю зону іншої серії продукції, за виключенням серій з однаковими організмами. Двосторонні ліофільні сушильні установки повинні стерилізуватись після кожного циклу виробництва, якщо тільки вони не відчиняються у чисту зону.

20. У разі організації робіт за принципом окремих циклів виробництва ліофільні сушильні установки необхідно стерилізувати після кожного циклу.

1. Загальні вимоги до утримання тварин, приміщень для них, догляду і карантину встановлені у відповідних нормативно-правових актах України.

2. У виробництві низки ветеринарних біологічних лікарських препаратів використовують багато видів тварин. Їх можна розділити на два основні види за типом джерела:

а) живі тварини (з групи, стада, зграї) для виробництва: наприклад, вакцин, імунних сироваток (коні, вівці та кози), алергенів, вакцин проти сказу (кролі, миші та хом’яки), трансгенних препаратів (кози, велика рогата худоба);

б) тканини і клітини тварин, вилучені посмертно і отримані від таких закладів, як бойні: наприклад, ксеногенні клітини з тканин і клітин тварин, фідерні (поживні) клітини для підтримки росту під час виробництва деяких високотехнологічних ветеринарних препаратів, продукти бойні для одержання ферментів, антикоагулянтів та гормонів (вівці та свині).

Крім того, тварини можуть бути також використані під час контролю якості або загальних кількісних визначень, наприклад, пірогенності або під час кількісних визначень специфічної ефективності; наприклад, під час випробувань вакцин - кролів, мурчаків (морських свинок).

3. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню та моніторингу інфекційних захворювань у тварин, які є джерелом / тварин-донорів. Заходи мають охоплювати джерела постачання, технічні засоби, пасовища, процедури біологічної безпеки, режими випробувань, контроль матеріалів підстилок і кормів. Особливо це має значення для тварин, вільних від специфічних патогенів, щодо яких необхідно дотримуватись вимог Європейської Фармакопеї та/або Державної Фармакопеї України. Потрібно встановити вимоги до утримання інших категорій тварин та моніторингу їх здоров’я (наприклад, здорові зграї або стада).

4. Для продукції, виготовленої із залученням трансгенних тварин, простежуваність має поширюватись до вихідних тварин, використаних для створення трансгенних тварин.

5. Санітарний стан тварин, яких використовують у виробництві, необхідно оцінювати, контролювати і реєструвати. Повинні чітко виконуватися правила поводження з окремими видами тварин, на які поширюються нормативно-правові акти України (наприклад, лінії тварин, вільних від патогенів).

6. Необхідно визначити основні критерії для різних видів тварин, які потрібно контролювати і протоколювати. Вони можуть включати вік, вагу і стан здоров’я тварин.

7. Необхідно дотримуватись встановлених вимог до помешкань для тварин, догляду за ними і карантину. Помешкання для тварин (віварії), що використовуються у виробництві та контролі біологічних діючих речовин і біологічних ветеринарних препаратів, мають бути відокремлені від зон виробництва та контролю.

8. Тварини, біологічні агенти та випробування, які проводяться, повинні бути чітко ідентифіковані відповідно до встановленої системи запобігання ризику переплутання та з метою контролю усіх можливих видів небезпеки.

1. Дезінфекція та видалення твердих або рідких відходів можуть мати особливо важливе значення під час виробництва імунобіологічних ветеринарних препаратів. У зв’язку з цим необхідно забезпечити ретельний підхід до методів і обладнання, які використовуються для запобігання забрудненню навколишнього середовища.

2. Процеси дезінфекції та видалення твердих або рідких відходів повинні бути валідовані.

1. Через широке різноманіття продукції, великої кількості стадій технологічного процесу під час виробництва імунобіологічних ветеринарних препаратів особливу увагу необхідно надавати суворому дотриманню валідованих технологічних процесів, постійному контролю усіх технологічних стадій виробництва і готової продукції. Необхідно звертати увагу на вихідну сировину, середовища культивування та використання посівних культур.

2. Для високотехнологічних ветеринарних препаратів імунобіологічного походження на основі клітин, які часто виробляють малими серіями, згідно з визначеними процедурами і вимогами, необхідно контролювати ризик перехресної контамінації між препаратами з клітин окремих донорів із різним станом здоров’я.

1. Вимоги до вихідної сировини та матеріалів повинні бути визначені у специфікаціях.

2. Специфікації повинні містити дані про постачальника, метод виробництва, місце знаходження та види тварин, з яких отримано цю сировину, а також про методи її контролю. Особливу увагу необхідно приділяти мікробіологічним методам контролю.

3. Джерело, походження і придатність біологічних вихідних матеріалів та сировини мають бути чітко визначені.

4. Результати випробувань вихідної сировини повинні відповідати специфікаціям. Якщо проведення випробувань займає багато часу (наприклад, вільні від специфічних патогенів ембріони птиці), може виникнути необхідність переробки вихідної сировини до отримання результатів аналітичних випробувань. Із застосуванням принципів управління ризиками для якості необхідно оцінити ризик використання потенційно невідповідного матеріалу та його можливий вплив на інші серії. У таких випадках видача Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань. Щодо ідентифікації всіх вихідних матеріалів необхідно дотримуватися вимог певної стадії виробництва.

5. До того, як тканини і клітини будуть доставлені виробнику ветеринарного препарату, відповідальна особа установи з обробки тканин повинна дозволити їх випуск, після чого застосовують звичайний контроль вихідної сировини для ветеринарного препарату. Результати випробувань всіх тканин/клітин, що постачаються установою з обробки тканин, мають бути доступні виробникові ветеринарного препарату. Таку інформацію необхідно використовувати для відповідних рішень щодо розділення матеріалів і зберігання. Якщо виробництво має бути розпочато до отримання результатів випробувань від установи з обробки тканин, тканини і клітини можуть бути відправлені виробникові ветеринарного препарату за умови наявності контролю для запобігання перехресній контамінації з тканинами і клітинами, що вже були дозволені до випуску відповідальною особою установи з обробки тканин.

6. Особливу увагу необхідно звертати на дані про систему забезпечення якості постачальника при оцінці відповідності джерел сировини та матеріалів, а також про обсяг випробувань, що вимагаються під час здійснення вхідного контролю якості.

7. За можливості необхідно стерилізувати вихідну сировину термічним методом. Допускається використання також інших валідованих методів, наприклад, іонізуючого випромінювання.

1. Ростові властивості середовищ повинні заздалегідь підтверджуватись відповідним чином.

2. Потрібно надавати перевагу тому, щоб середовища стерилізувалися на місці або на лінії. Найкращий метод - термічна стерилізація. Всі додаткові речовини, що вводяться до стерильного біореактора, повинні бути також стерильними.

1. Для запобігання небажаній зміні властивостей, яка може бути результатом частих пересівань або багаторазових відтворень, виготовлення біологічних ветеринарних препаратів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур вірусів та/або банків клітин. Така система може бути незастосовною до всіх видів високотехнологічних ветеринарних препаратів.

2. Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин, діючою біологічною речовиною та готовою продукцією має бути постійною і відповідати специфікаціям, наведеним у реєстраційному досьє або відомостях на досліджуваний ветеринарний препарат для клінічних випробувань.

3. Посівні культури та банки клітин необхідно розрізняти та контролювати на відсутність контамінантів. Для нових посівних культур повинні бути встановлені критерії прийнятності. Посівні культури та банки клітин повинні створюватись та використовуватись таким чином, щоб звести до мінімуму ризик їх контамінації або будь-якої зміни. Під час створення посівних культур або банків клітин не допускається одночасна робота у тій самій зоні або того самого персоналу з іншими живими або інфікуючими матеріалами (наприклад, вірусами або клітинними лініями).

4. Створення посівної культури та банки клітин необхідно проводити з дотриманням встановлених вимог до виробничого середовища для захисту посівних культур і банків клітин, а також персоналу, що працює з ними, та охорони навколишнього середовища.

5. Походження, форма та умови зберігання посівних культур повинні бути описані у відповідній документації. Необхідно мати докази стабільності й відтворюваності посівних культур та клітин.

6. Ємності для зберігання посівних культур і клітин повинні бути герметично закриті, чітко марковані та зберігатися при необхідній температурі. Виробник повинен контролювати умови зберігання посівних культур і клітин. Необхідно вести ретельний облік кожного контейнера, що зберігається.

7. Необхідно постійно протоколювати температуру зберігання, а під час використання рідкого азоту - контролювати його рівень. Відхилення від заданих меж, а також вжиті коригувальні й запобіжні заходи необхідно протоколювати.

8. До роботи з матеріалами допускаються лише спеціально призначені працівники. Робота повинна здійснюватись під контролем відповідальної особи. Різноманітні посівні культури та банки клітин необхідно зберігати таким чином, щоб не допускати переплутування або перехресної контамінації. Рекомендується розділяти посівні культури і банки клітин та зберігати різні частини окремо для запобігання їх повної втрати.

1. Необхідно визначити, валідувати та задокументувати критичні параметри операцій (процесу) або інші вихідні параметри, що впливають на якість продукції, та забезпечити їх дотримання у межах вимог.

2. Під час управління змінами на періодичній основі необхідно враховувати ефекти, у тому числі сумарні ефекти змін, внесених у процес, на якість, безпеку й ефективність готової продукції.

3. Стратегія контролю щодо внесення предметів і матеріалів у виробничі зони має бути заснована на принципах управління ризиками для якості. Під час ведення процесів в асептичних умовах внесення термостійких предметів і матеріалів у чисту зону або чисту/ізольовану зону бажано здійснювати через двосторонні автоклави або сухожарові шафи. Термолабільні предмети та матеріали необхідно вносити через повітряний шлюз із блокуванням дверей, де вони мають пройти ефективні процедури санітарної обробки поверхні. Дозволяється стерилізація предметів і матеріалів в інших місцях за умови, що їхня упаковка містить кількість шарів, що відповідають кількості стадій для вступу в чисту зону, і що їх вносять через шлюз із дотриманням відповідних заходів перестороги шляхом санітарної обробки поверхні.

4. Операції, що включають переміщення таких матеріалів, як стерильні середовища, культури або продукти, повинні здійснюватись у заздалегідь стерилізованих закритих системах. Якщо це неможливо, операції з переміщення матеріалів повинні здійснюватись у ламінарному потоці повітря.

5. Під час технологічних процесів необхідно уникати або зводити до мінімуму утворення крапель або піни.

6. Аварійні розливи, особливо живих організмів, необхідно ліквідовувати швидко та безпечно. Для кожного організму або групи організмів мають бути кваліфіковані заходи деконтамінації. Якщо використовують різні штами одного виду бактерій або дуже схожі віруси, валідацію процесу деконтамінації можна провести щодо одного репрезентативного штаму за умови, що немає підстав вважати, що вони можуть суттєво відрізнятися за стійкістю до знезаражуючого(их) агента(ів).

7. Рідкі або тверді відходи, зокрема шкарлупа після забору матеріалу з яєць, одноразові бутлі для культур, небажані культури або біологічні агенти, необхідно стерилізувати або дезінфікувати перед їх видаленням із ізольованої зони.

8. Додавання матеріалів або культур у біореактори (ферментери) або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб запобігти контамінації. Необхідно переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з’єднані правильно.

9. Може бути необхідним безперервний моніторинг деяких виробничих процесів (наприклад, ферментації); дані такого моніторингу мають становити частину протоколу серії. У разі безперервного культивування необхідно приділити особливу увагу вимогам контролю якості, що передбачає цей спосіб виробництва.

10. Центрифугування і змішування продукції може призводити до утворення аерозолів, тому необхідно проводити такі роботи в умовах ізоляції, щоб звести до мінімуму перехресну контамінацію.

11. Виробник повинен здійснювати ретельний контроль того, щоб у виробничу зону потрапляли лише ті предмети, матеріали, документація, які належать до продукції, що виробляється.

12. Виробник повинен вживати відповідних запобіжних заходів для запобігання контамінації або переплутуванню культур клітин або мікроорганізмів упродовж періоду інкубації. Необхідно затвердити методику очищення й дезінфекції інкубаторів. Контейнери, що знаходяться в інкубаторах, повинні бути чітко і ретельно марковані.

13. Якщо інактивацію вірусів або процес видалення здійснюють під час виробництва, має бути вжито заходів, щоб уникнути ризику повторної контамінації обробленої продукції з боку ще необробленої продукції.

14. Для продуктів, що інактивують шляхом додавання реагентів (наприклад, мікроорганізми під час виробництва вакцин), процес має забезпечувати повну інактивацію живих організмів. На додаток до ретельного змішування культури й інактивуючого реагенту необхідно приділити увагу обробці всіх поверхонь, що контактують із продукцією, яка містить живу культуру, та за необхідності передати продукцію в іншу ємність.

15. Ємності, що містять інактивований продукт, заборонено відкривати. Із цих ємностей також не дозволяється відбирати проби у зонах, де містяться живі біологічні агенти. Усю наступну обробку інактивованих продуктів необхідно проводити у чистих зонах класів А та В або у закритому обладнанні, спеціально призначеному для інактивації продуктів.

16. Необхідно надавати особливого значення валідації методів стерилізації, дезінфекції, видалення вірусів та їх інактивації.

17. Наповнення первинної тари повинно здійснюватись упродовж якнайменшого проміжку часу після завершення виробничих операцій. Ємності з нерозфасованою продукцією до початку операції наповнення повинні бути герметично закриті, відповідним чином марковані і зберігатись при встановлених температурних параметрах.

18. Виробник повинен мати систему, яка забезпечує контроль цілісності та герметичності пакування після наповнення.

19. Флакони, що містять живі біологічні агенти, повинні бути закриті кришками таким чином, щоб виключити можливість контамінації іншої продукції або проникнення живих агентів до інших зон або у навколишнє середовище.

20. Якщо між наповненням первинних упаковок, їх маркуванням та пакуванням з різних причин минає певний проміжок часу, виробник повинен розробити та затвердити процедури, які описують порядок зберігання немаркованої продукції для запобігання її переплутуванню та забезпечити належні умови зберігання. Особливу увагу необхідно приділяти зберіганню термолабільної та світлочутливої продукції. Виробник повинен встановити вимоги до температурного режиму зберігання проміжної продукції.

21. На кожній технологічній стадії необхідно проводити співставлення фактичного й очікуваного виходу продукції. Усі суттєві відхилення повинні бути розслідувані.

1. Для забезпечення стабільної якості імунобіологічних ветеринарних препаратів особливе значення має контроль у процесі виробництва. Види контролю, які мають вирішальне значення для оцінки якості (наприклад, контроль щодо відсутності вірусів), але можуть бути проведені щодо готової продукції, повинні виконуватись на одній із попередніх стадій виробництва.

2. Для повторного проведення контролю якості серії продукції або підтвердження результатів такого контролю може виникнути необхідність зберігання достатнього об'єму зразків проміжної продукції за відповідних умов.

3. Для високотехнологічних ветеринарних препаратів на основі клітин випробування на стерильність необхідно проводити із застосуванням вільних від антибіотиків культур клітин або банків клітин, щоб довести відсутність бактеріальної та грибкової контамінації, а також забезпечити можливість виявлення організмів, вибагливих до поживних середовищ (якщо необхідно).

4. Процедура сертифікації серії та видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) може здійснюватися у два етапи (або більше):

оцінка призначеною особою протоколів виробництва серії, результатів моніторингу навколишнього середовища (за наявності), що мають охоплювати умови технологічного процесу, всіх відхилень від звичайних процедур і наявних результатів аналітичних випробувань для розгляду у рамках підготовки до попередньої сертифікації Уповноваженою особою;

оцінка аналітичних випробувань готової продукції та наявність іншої інформації для остаточної сертифікації Уповноваженою особою.

5. Потрібно розробити методику, де описані необхідні заходи (у тому числі пов’язані з клінічним персоналом) у разі отримання результатів випробувань, що не відповідають вимогам специфікації. Такі випадки необхідно повністю розслідувати; мають бути вжиті та задокументовані відповідні коригувальні та запобіжні заходи, щоб не допустити повторення таких випадків.

6. Необхідно здійснювати безперервну оцінку ефективності системи забезпечення якістю; відповідні протоколи необхідно зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції. Якщо випробування готової продукції неможливі через короткий термін її зберігання, необхідно застосовувати альтернативні методи отримання еквівалентних даних, що дають змогу провести попередню сертифікацію (наприклад, швидкі мікробіологічні методи).

7. Важливим етапом є точний і детальний опис всієї процедури видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію), у тому числі стосовно відповідальності різних співробітників, що беруть участь в оцінці технологічного процесу та результатів аналітичних випробувань.

Використання пеніцилінів у ветеринарії не становить такого ризику з огляду на гіперсенсибілізацію тварин, як у разі їх використання людиною. Зареєстровані випадки гіперсенсибілізації у коней та собак були зумовлені іншими токсичними речовинами (наприклад, іонофорними антибіотиками для коней).

1. Ветеринарні препарати, що містять пеніциліни, рекомендовано виготовляти у спеціально призначених ізольованих приміщеннях, за виключенням випадків, коли приміщення призначені тільки для виробництва лікарських засобів для ветеринарного застосування, але має бути вжито всіх необхідних заходів щодо запобігання перехресній контамінації.

2. У будь-якому випадку під час виробництва ветеринарних препаратів, що містять пеніциліни, виробник повинен вжити усіх необхідних заходів щодо запобігання перехресній контамінації і безпеки персоналу відповідно до вимог цих Правил.

3. Під час використання спільних приміщень виробництво продукції, що містить пеніциліни, повинно бути організовано за принципом "кампаній" з розподілом у часі циклів виробництва.

4. Для запобігання перехресній контамінації виробник має використовувати відповідні валідовані методи очищення та деконтамінації.

5. Збереження готової продукції повинно відповідати вимогам реєстраційного досьє та цим Правилам, особливо щодо дотримання температурного режиму зберігання.

Цей підрозділ застосовується до вихідної сировини рослинного походження. Вихідною сировиною під час виробництва ветеринарного препарату рослинного походження може бути лікарська рослина, рослинна субстанція (рослинна сировина) або рослинний препарат. Рослинна сировина має бути належної якості, а дані, що це підтверджують, мають бути надані виробнику ветеринарного препарату рослинного походження. Для забезпечення постійної якості рослинної сировини необхідна більш детальна інформація щодо виробництва сільськогосподарської продукції. Відбір насіння, умови культивування та збирання врожаю є важливим аспектом якості рослинної сировини та може впливати на постійність якості готового препарату.

1. Рослинні субстанції (рослинну сировину) необхідно зберігати в окремих зонах.

2. Зона зберігання має бути обладнана таким чином, щоб забезпечити захист від проникнення комах або тварин, зокрема гризунів.

3. Необхідно вжити ефективних заходів щодо запобігання поширенню будь-яких тварин і мікроорганізмів, що потрапили разом із рослинною сировиною, для запобігання ферментації та росту плісняви, а також перехресній контамінації.

4. Необхідно використовувати різні закриті зони для карантину рослинної сировини, що надходить, та дозволеної (затвердженої) рослинної сировини.

5. Зона зберігання має бути добре провітреною; контейнери необхідно розміщувати таким чином, щоб забезпечити вільну циркуляцію повітря.

6. Особливу увагу потрібно приділяти чистоті й належному обслуговуванню зон зберігання, зокрема там, де утворюється пил.

7. Для зберігання рослинних субстанцій (рослинної сировини) та ветеринарних препаратів рослинного походження можуть бути потрібні особливі умови щодо вологості, температури і захисту від світла; такі умови необхідно забезпечувати і контролювати.

Для полегшення очищення і попередження перехресної контамінації під час відбору проб, зважування, змішування й операцій із обробки рослинної сировини та рослинних препаратів, коли може утворюватися пил, необхідне дотримання особливих запобіжних заходів, наприклад, вилучення пилу, використання спеціально призначених приміщень тощо.

Обладнання, фільтрувальні матеріали тощо, які використовують у виробничому процесі, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання будь-якому виділенню або небажаній абсорбції субстанції, що може вплинути на продукцію.

1. Виробники ветеринарних препаратів рослинного походження мають гарантувати, що вони використовують тільки такі вихідні матеріали рослинного походження, які вироблено відповідно до вимог належної виробничої практики і реєстраційного досьє. Необхідно мати в наявності вичерпну документацію щодо аудитів постачальників вихідних матеріалів рослинного походження, проведених або самим виробником ветеринарного препарату або за його дорученням. Такий аудит діючих речовин є основоположним для якості вихідних матеріалів. Виробник має гарантувати, що постачальники рослинної сировини/препарату працюють відповідно до належної практики вирощування і збирання її.

2. Специфікації на рослинну сировину мають містити:

наукову назву рослини відповідно до бінарної системи (род, вид, підвид/різновид, а також автор (наприклад, Linnaeus); за потреби також необхідно надати іншу інформацію, що стосується справи, і назву культурного сорту рослини та хемотип;

докладні дані про походження рослини (країна або регіон зростання чи культивування, час збору, методики збору, ймовірно використовувані пестициди, можливе радіоактивне забруднення тощо);

відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;

інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;

опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;

відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи за необхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікації у розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;

вміст вологи у рослинній субстанції, що визначають відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї;

методики кількісного визначення компонентів із відомою терапевтичною активністю або, якщо необхідно, маркерів; методи, придатні для визначення можливої контамінації пестицидами та межі прийнятності відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї або за відсутності у фармакопеях - відповідний валідований метод, якщо не обґрунтовано інше;

методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, контамінації мікотоксинами, інвазії паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;

методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;

методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;

будь-який інший додатковий тест відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї щодо рослинних субстанцій або до окремої монографії на рослинну субстанцію, якщо необхідно.

Будь-яку здійснену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії необхідно документувати. Необхідно мати в розпорядженні специфікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості про процес і випробування, а також межі залишкової контамінації.

1. У технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, а саме: очищення, сушіння, здрібнювання, просіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.

2. Необхідно мати письмові інструкції та протоколи, які гарантують, що кожен контейнер із рослинною сировиною перевірений з метою виявлення будь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів: шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок тощо, або потерухи та ознаки гниття.

3. У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методики очищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням як дозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.

4. Інструкції щодо виробництва ветеринарних препаратів рослинного походження мають містити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.

Контроль вихідної сировини, зберігання й обробка набувають особливого значення під час виробництва ветеринарних препаратів рослинного походження у зв’язку з їх непростим складом і змінним характером.

1. З огляду на той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина за своєю природою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати спеціально підготовлений персонал.

2. Необхідно, щоб був стандартний зразок рослинного матеріалу, особливо в тих випадках, коли рослинна сировина не описана в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України чи іншій відповідній фармакопеї. Якщо використовують порошок, потрібні зразки неподрібненої рослинної сировини.