Про затвердження стандарту "Настанова. Лікарські засоби. Домішки в нових лікарських речовинах та нових лікарських препаратах"

Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467,

1. Затвердити стандарт "Настанова. Лікарські засоби. Домішки в нових лікарських речовинах та нових лікарських препаратах", який рекомендовано до застосування суб'єктам господарювання, що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра з питань європейської інтеграції Ю. Савка.

1 РОЗРОБЛЕНО: Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" НАН України" (ДНУ "НТК "Інститут монокристалів" НАН України")

Державне підприємство "Державний експертний центр" МОЗ України

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: М. Ляпунов, д-р фарм. наук; О. Антіпова, канд. фарм. наук; О. Баула, канд.хім.наук, О. Нагорна, канд.мед.наук, О. Безугла, канд.фарм.наук; І. Зінченко

ВНЕСЕНО ДО ПРИЙНЯТТЯ: Державне підприємство "Державний експертний центр" МОЗ України

2 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від " ___ " _________ 2014 року № ___

3 Настанова відповідає наступним нормативним документам: СРМР/ІСН/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) Note for Guidance on Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances, October 2006

(СРМР/ІСН/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) Керівні вказівки щодо випробувань на домішки: домішки в нових лікарських речовинах, жовтень 2006) стосовно підрозділу А,

СРМРЛСН/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, June 2006

(СРМРЛСН/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Керівні вказівки щодо домішок в нових лікарських препаратах, червень 2006) стосовно підрозділу В.

Ступінь відповідності - модифікований (MOD)

Переклад з англійської (en)

4 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

У цій настанові поєднані прийняті зі змінами (версії en) два нормативних документи Комітету із лікарських засобів для людини (Committee for Medicinal Products for Human Use - CPMP) та Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH):

- CPMP/ICH/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) "Note for Guidance on Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances", October 2006 (CPMP/ICH/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) "Керівні вказівки щодо випробувань на домішки: домішки в нових лікарських речовинах", жовтень 2006) [1];

- CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) "Note for Guidance on Impurities in New Drug Products", June 2006 (CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) "Керівні вказівки щодо домішок в нових лікарських препаратах", червень 2006) [2].

Положення зазначених нормативних документів CPMP/ICH викладені відповідно у підрозділах А та В цієї настанови.

Організація, відповідальна за цю настанову, - Mіністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

Загальний технічний документ (Common Technical Document - CTD) [3,4,5], що регламентує міжнародну структуру реєстраційного досьє, вимагає надати у модулі 3 інформацію стосовно домішок в лікарських речовинах (п. 3.2.S.3.2) та лікарських препаратах (п. 3.2.P.5.5). Необхідно також привести специфікації на домішки, методики їх аналізу й обґрунтування цих специфікацій для проміжної й нерозфасованої продукції (п. 3.2.S.2.4 і п. 3.2.P.3.4), лікарської речовини та лікарського препарату (п. 3.2.S.4 і п. 3.2.P.5).

При фармацевтичній розробці слід визначити профіль домішок, що утворюються в ході виробничого процесу (п. 3.2.P.2.3) [6-9]. Вміст і профіль домішок досліджуються протягом зберігання лікарської речовини і лікарського препарату при випробуваннях їх стабільності (п. 3.2.S.7 і п. 3.2.P.8) [10-12].

У CTD наведені посилання на спеціальні настанови, що складають методичну основу випробувань на домішки та надання про них інформації в реєстраційному досьє [1,2,8,10,11,13,14].

Порядок реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів в Україні також передбачає структуру реєстраційного досьє у форматі загального технічного документа (CTD). В Україні введені в дію гармонізовані настанови, що є методичною основою фармацевтичної розробки лікарських препаратів [7], розробки специфікацій [9], випробувань стабільності [12] тощо. Але CTD потребує використання більш специфічних настанов, що стосуються домішок [1,2]. Тому актуальною проблемою є введення в Україні настанови стосовно домішок в нових лікарських речовинах, що виробляють шляхом хімічного синтезу, та продуктів розкладання в нових лікарських препаратах для людини, що містять одержані шляхом хімічного синтезу нові лікарські речовини. Така настанова має бути гармонізованою з нормативними документами СРМР/ІСН/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) та СРМР/ІСН/2738/99 (ICH Topic 03В (R2)) [1,2].

До цієї настанови були внесені окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни були долучені безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [15], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [16];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", що оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [15] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [17]; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти в цій настанові нумерацію структурних елементів і правил документів СРМР/ІСН/2737/99 (ІСН Topic Q3A (R2)) та СРМР/ІСН/2738/99 (ІСН Topic 03В (R2)) [1,2]. Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;

- в розділі "Зміст" цієї настанови після додатка В.2 "Пояснення стосовно наведення в реєстраційному досьє результатів ідентифікації та кваліфікації продуктів розкладання" вилучені назви: "Приклад 1: Максимальна добова доза 50 мг" та "Приклад 2: Максимальна добова доза 1,9 г", оскільки ці назви не стосуються окремих пунктів додатка В.2, позначених номерами;

- основні положення наведені в розділі "Положення щодо випробувань на домішки", де підрозділ А відповідає документу СРМР/ІСН/2737/99, а підрозділ В - документу СРМР/ІСН/2738/99 (див. розділ "Передмова"). Ці підрозділи позначені буквами англійського алфавіту А і В, що беруть участь в утворенні номерів окремих структурних елементів і правил; при цьому в настанові зберігається їх цифрова нумерація згідно з настановами СРМР/ІСН/2737/99 та СРМР/ІСН/2738/99. В розділі "Терміни та визначення понять" спочатку приведений словник спеціальних термінів (розділ 8 "Glossary") документа СРМР/ІСН/2737/99, а потім словник спеціальних термінів (розділ УІІ "Glossary") документа СРМР/ІСН/2738/99. Бібліографічний опис нормативних документів, на які є посилання в цій настанові, наведено в розділі "Нормативні посилання" та/або в національному додатку "Бібліографія". Таким чином, ідентичні переклади двох нормативних документів (СРМР/ІСН/2737/99 та СРМР/ІСН/2738/99) поєднано в одну настанову без зміни їх об'єму та вмісту.

- замість назви підрозділу А "Настанова з випробувань на домішки: домішки в нових лікарських речовинах" ("Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances") зазначено "Домішки в нових лікарських речовинах", оскільки розділ називається "Рекомендації щодо випробувань на домішки";

- в кожному з підрозділів розділу "Терміни та визначення понять" усі терміни наведено за українською абеткою;

- при визначенні терміна "поріг інформування" ("reporting threshold") у фразі: "Поріг інформування (reporting threshold) - це те саме, що й рівень інформування (reporting level) в настанові ICH Q2B", виключено посилання на настанову ICH Q2B, оскільки в зазначеній настанові не дано визначення такого терміна;

- визначення терміна "нова лікарська речовина" ("new drug substance") дано тільки один раз у підрозділі 1 розділу "Терміни та визначення понять"; в підрозділі 2 замість цього визначення зазначено: "див. визначення терміна в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять"". У визначенні терміна "нова лікарська речовина" та в п. А.1 замість слів "у регіоні або державі ЄС" зазначено "в Україні-N або державі ЄС", оскільки в документі ICH термін "регіон" розповсюджується на ринки США, ЄС та Японії, а ця настанова призначена для застосування в Україні;

- у розділі "Терміни та визначення понять" до визначення кожного з термінів: "поріг інформування", "поріг ідентифікації" та "поріг кваліфікації", -наведено примітку, де зазначено синонім цього терміна згідно з загальним текстом 5.10 "Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування", включеним до Державної Фармакопеї України (Доповнення 2);

- у тексті поряд з посиланням на настанови ICH та/або ЄС додатково зроблено посилання та гармонізовані з ними настанови МОЗ України, а також на загальний текст 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників", включений до Державної Фармакопеї України (Доповнення 1), гармонізований з настановою CPMP/ICH/283/95 (ICH Topic Q3С (R3)) "Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents";

- замість посилань на дві настанови з валідації аналітичних методик CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2A) "Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology)) та CPMP/ICH/281/95 (ICH Topic Q2B) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" наведено посилання на настанову CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2 (R1)) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology", що поєднала ці дві настанови, а також додатково на гармонізовану з ними загальну статтю "Валідація аналітичних методик і випробувань" Державної Фармакопеї України;

- при згадуванні у п. А.2 "Класифікація домішок" належної виробничої практики (GMP) в кінці сторінки зроблено виноску, де зазначено: "Тут і далі під належною виробничою практикою (GMP) слід розуміти відповідні положення, що регламентовані в чинних версіях настанови з GMP ЄС та настанови МОЗ України "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" (див. розділ "Нормативні посилання" та [19, 20] у національному додатку "Бібліографія")";

- у тексті поряд з ЄC (Європейським Coюзoм) зазначена Україна;

- назву додатка А.1 "Thresholds" ("Пороги") наведено відповідно до сфери застосування підрозділу А цієї настанови "Пороги для домішок в нових лікарських речовинах";

- у додатку А.1 замість виноски в кінці сторінки наведено примітку до таблиці з тією ж інформацією, що й у виносці;

- у назві додатка А.3 додатково введено слово "... домішок": "Схема рішень щодо ідентифікації та кваліфікації домішок";

- в настанові замінено наступні слова:

• "заявка" ("application"), "заявка на реєстрацію" ("registration application"), "файл заявки" ("application file") - на "реєстраційне досьє",

• "цей документ" - на "підрозділ А (або B) цього документа", "ця настанова" - на "підрозділ А (або B) цієї настанови";

- інші незначні доповнення виділені іншим шрифтом та літерою-N.

Ця настанова придатна для застосування при організації випробувань на домішки в нових лікарських речовинах, що виробляють шляхом хімічного синтезу, та продукти розкладання в нових лікарських препаратах для людини, що містять одержані шляхом хімічного синтезу нові лікарські речовини. Ця настанова придатна також для розробки відповідної реєстраційної документації та експертизи реєстраційних досьє.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта; її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану (в рамках ICH та позицію світового фармацевтичного сектора. Cтoсoвнo домішок в нових лікарських речовинах та продуктів розкладання в нових лікарських препаратах можуть бути застосовані також альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування. Такий підхід до правового статусу більшості наукових настанов прийнято в документі Європейського агентства з ліків Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within pharmaceutical legislative framework" ("Процедура щодо настанов і супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства") [18].

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вноситимуть в нормативні документи CPMP/ICH/2737/99 (ICH Topic Q3A (R2)) "Note for Guidance on Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances" [1] та CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) "Note for Guidance on Impurities in New Drug Products" [2].

Ця настанова установлює положення (рекомендації) стосовно домішок в нових лікарських речовинах, що виробляють шляхом хімічного синтезу, та продуктів розкладання в нових лікарських препаратах для людини, що містять вироблені шляхом хімічного синтезу нові лікарські речовини.

Ця настанова застосовна до нових лікарських речовин та нових лікарських препаратів, що розробляють та реєструють в Україні з метою продажу на внутрішньому ринку, експорту до інших країн або імпорту до України.

Ця настанова поширюється на дослідження та стандартизацію домішок в нових лікарських речовинах та продуктів розкладання в нових лікарських препаратах для людини, а також підготовку та експертизу реєстраційних досьє в форматі загального технічного документа (CTD).

Цю настанову рекомендується застосовувати суб'єктам господарювання (далі -організаціям), які займаються стандартизацією лікарських речовин та лікарських препаратів для людини, підготовкою реєстраційних досьє в форматі CTD та подачею заявок на реєстрацію, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності. Цю настанову рекомендується застосовувати також експертним та регуляторним органам у питаннях оцінки реєстраційних досьє в форматі CTD при реєстрації (перереєстрації) лікарських речовин та лікарських препаратів для людини.

Ця настанова придатна для планування та проведення досліджень стосовно домішок в нових лікарських речовинах і нових лікарських препаратах для людини, для розробки відповідної реєстраційної документації, а також для експертизи реєстраційних досьє.

В цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Настанова 42-3.2:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності

Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2 (R1)) Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology, 1995

(CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2 (R1)) Руководящие указания по валидации аналитических методик: руководство и методология, 1995)

CPMP/ICH/283/95 (ICH Topic Q3C (R3)) Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents, 1998

(CPMP/ICH/283/95 (ICH Topic Q3C (R3)) Руководящие указания по примесям: остаточные растворители, 1998)

CPMP/ICH/367/96 Corr (ICH Topic Q6A) Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000

(CPMP/ICH/367/96 Corr (ICH Topic Q6A) Настанова щодо специфікацій: методики випробувань і критерії прийнятності для нових лікарських речовин і нових лікарських препаратів: хімічні речовини, 2000)

CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products, 2003

(CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) Руководящие указания по испытаниям стабильности: испытания стабильности новых лекарственных веществ и препаратов, 2003)

CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3A (R2)) Note for Guidance on Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances, October 2006

(CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3A (R2)) Настанова щодо випробувань на домішки: Домішки в нових лікарських речовинах, жовтень 2006)

CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, June 2006

(CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Настанова щодо домішок в нових лікарських препаратах, червень 2006)

Нижче подано терміни, вжиті в цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1,2] (див. національний додаток "Бібліографія")-N.

1. Терміни та визначення понять до підрозділу А цієї настанови [1]:

Вихідна речовина; вихідна сировина(starting material)

Речовина, що використовується при синтезі нової лікарської речовини і входить як фрагмент до структури проміжної продукції та/або нової лікарської речовини. Вихідні речовини, як правило, доступні в промисловому масштабі, а їх структура, хімічні та фізичні властивості установлені.

Домішка(impurity)

Будь-який компонент нової лікарської речовини, що за своєю хімічною сутністю не є новою лікарською речовиною.

Домішка-енантіомер(enantiomeric impurity)

Сполука, що має однакову молекулярну формулу з лікарською речовиною, але відрізняється від неї просторовим розташуванням атомів в молекулі і є її дзеркальним відображенням.

Дослідження з хімічної розробки(chemical development studies)

Дослідження, що проведені з метою масштабування, оптимізації та валідації виробничого процесу для нової лікарської речовини.

Ідентифікована домішка(identified impurity)

Домішка з установленою структурною характеристикою.

Кваліфікація(qualification)

Процес одержання й оцінки даних, на підставі яких установлюють біологічну безпеку індивідуальної домішки або даного профілю домішок при установленому (них) рівні(ях) вмісту.

Ліганд(ligand)

Агент з сильною спорідненістю до іонів металів.

Неідентифікована домішка(unidentified impurity)

Домішка з неустановленою структурною характеристикою, а визначеними тільки якісними аналітичними властивостями (наприклад, час утримування при хроматографуванні).

Неспецифікована домішка(unspecified impurity)

Домішка, для якої установлюють межі в специфікації на нову лікарську речовину на підставі загальноприйнятих критеріїв прийнятності, але яку не указують окремо з установленням спеціальних критеріїв прийнятності.

Нова лікарська речовина(new drug substance)

Компонент з установленою терапевтичною активністю, що раніше не було зареєстровано в Україні-N або державі ЄС (також званий новою молекулярною сполукою або новою хімічною сполукою). Це може бути комплексна сполука, простий ефір або сіль раніше санкціонованої лікарської речовини.

Поліморфні форми(polymorphic forms)

Різні кристалічні форми однієї і тієї ж лікарської речовини. До них відносяться сольватовані або гідратовані продукти (їх звуть ще псевдополіморфними формами), а також аморфні форми.

Поріг ідентифікації(identification threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) домішку слід ідентифікувати.

__________

Примітка.

Синонім цього терміна - "порогове значення для ідентифікації" (див. загальний текст 5.10 "Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування" у Доповненні 2 до Державної Фармакопеї України)-N.

Поріг інформування(reporting threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) про домішку необхідно інформувати.

Поріг інформування - це те саме, що й рівень інформування.

__________

Примітка.

Синонім цього терміна - "порогове значення для інформування" (див. загальний текст 5.10 "Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування" у Доповненні 2 до Державної Фармакопеї України)-N.

Поріг кваліфікації(qualification threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) домішку слід кваліфікувати.

__________

Примітка.

Синонім цього терміна - "порогове значення для кваліфікації" ( див. загальний текст 5.10 "Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування" у Доповненні 2 до Державної Фармакопеї України) -N.

Потенційна домішка(potential impurity)

Домішка, що теоретично може утворитися при виробництві або зберіганні. Насправді вона може бути або присутньою, або відсутньою в новій лікарській речовині.

Проміжна продукція(intermediate)

Речовина, що виробляється на стадіях синтезу нової лікарської речовини і піддається подальшому хімічному перетворенню, перш ніж вона стане новою лікарською речовиною.

Профіль домішок(impurity profile)

Опис ідентифікованих і неідентифікованих домішок, що присутні в новій лікарській речовині.

Реактив(reagent)

Речовина, що використовується при виробництві нової лікарської речовини і не відноситься до вихідної сировини, проміжної продукції або розчинників.

Розчинник(solvent)

Неорганічна або органічна рідина, що використовується як носій для приготування розчинів чи суспензій при синтезі нової лікарської речовини.

Рослинні препарати(herbal products)

Лікарські засоби, що містять діючі речовини, що є виключно рослинними речовинами та/або рослинними лікарськими препаратами. В деяких випадках також можуть бути присутні неорганічні речовини або матеріали тваринного походження.

Специфікована домішка (specified impurity)

Домішка, що в специфікації на нову лікарську речовину указана окремо; межі для неї установлені на підставі спеціальних критеріїв прийнятності. Специфікована домішка може бути ідентифікованою або неідентифікованою.

Стороння забруднююча домішка(extraneous contaminant)

Домішка, що виникає внаслідок надходження зі стороннього джерела в процесі виробництва.

2. Терміни та визначення понять до підрозділу В цієї настанови [2]:

Домішка(impurity)

Будь-який компонент нового лікарського препарату, що не є лікарською речовиною або допоміжною речовиною в лікарському препараті.

Дослідження з розробки(development studies)

Дослідження, що проведені з метою масштабування, оптимізації та валідації виробничого процесу для нового лікарського препарату.

Ідентифікований продукт розкладання(identified degradation product)

Продукт розкладання з установленою структурною характеристикою.

Кваліфікація(qualification)

Процес одержання й оцінки даних, на підставі яких установлюють біологічну безпеку індивідуального продукту розкладання або даного профілю продуктів розкладання при установленому(них) рівні(ях) вмісту.

Неідентифікований продукт розкладання(unidentified degradation product)

Продукт розкладання з неустановленою структурною характеристикою, а визначеними тільки якісними аналітичними властивостями (наприклад, час утримування при хроматографуванні).

Неспецифікований продукт розкладання(unspecified degradation product)

Продукт розкладання, для якого установлюють межі в специфікації на новий лікарський препарат на підставі загальноприйнятих критеріїв прийнятності, але який не указують окремо з установленням спеціальних критеріїв прийнятності.

Нова лікарська речовина(new drug substance)

Див. визначення терміна в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять".

Поріг ідентифікації(identification threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) продукт розкладання слід ідентифікувати.

Поріг інформування(reporting threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) про продукт розкладання необхідно інформувати.

Поріг кваліфікації(qualification threshold)

Межа, при перевищенні якої (>) продукт розкладання слід кваліфікувати.

Продукт розкладання(degradation product)

Домішка, що виникає в результаті хімічної зміни лікарської речовини, що відбувається під час виробництва та/або зберігання нового лікарського препарату під впливом, наприклад, світла, температури, pH або внаслідок реакції з допоміжною речовиною та/або первинним пакувальним матеріалом (системою контейнер / закупорювальний засіб).

Профіль домішок(impurity profile)

Опис ідентифікованих і неідентифікованих домішок, що присутні в новому лікарському препараті.

Профіль продуктів розкладання(degradation profile)

Опис продуктів розкладання, що виявлені в лікарській речовині або лікарському препараті.

Специфікований продукт розкладання(specified degradation product)

Продукт розкладання, що в специфікації на новий лікарський препарат указано окремо; межі для нього установлені на підставі спеціальних критеріїв прийнятності. Специфікований продукт розкладання може бути ідентифікованим або неідентифікованим.

А.1. Вступ

Підрозділ А цього документа є настановою для складання реєстраційних досьє відносно вмісту та кваліфікації домішок в нових лікарських речовинах, що виробляють шляхом хімічного синтезу, і що раніше не були зареєстровані в Україні-N або державі ЄС. Він не поширюється на нові лікарські речовини, що використовують при розробці на стадії клінічних досліджень. Підрозділ А цієї настанови також не поширюється на такі види лікарських речовин: біологічні / біотехнологічні, пептиди, олігопептиди, радіофармацевтичні, продукти ферментації й одержувані з них напівсинтетичні продукти, рослинні препарати та сировина тваринного або рослинного походження.

Домішки в нових лікарських речовинах слід розглядати з двох точок зору:

• хімічні аспекти, що включають класифікацію й ідентифікацію домішок, опис їх утворення, перелік домішок в специфікаціях, а також коротке обговорення аналітичних методик;

• аспекти безпеки, що включають спеціальну настанову для кваліфікації тих домішок, що були відсутні або були присутні (головним чином, на низьких рівнях вмісту) в серіях нової лікарської речовини, використаних при вивченні безпеки та клінічних випробуваннях.

А.2. Класифікація домішок

Домішки можуть бути класифіковані за такими категоріями:

• органічні домішки (пов'язані з процесом і лікарським засобом);

• неорганічні домішки;

• залишкові розчинники.

Органічні домішки можуть виникати внаслідок виробничого процесу та/або при зберіганні нової лікарської речовини. Вони можуть бути ідентифікованими або неідентифікованими, леткими або нелеткими та включати:

• вихідні речовини (вихідну сировину);

• побічні продукти;

• проміжну продукцію;

• продукти розкладання;

• реактиви, ліганди та каталізатори.

Неорганічні домішки можуть з'являтися в результаті виробничого процесу. Як правило, вони є відомими й ідентифікованими та включають:

• реактиви, ліганди та каталізатори;

• важкі метали або інші залишкові метали;

• неорганічні солі;

• інші матеріали (наприклад, допоміжний матеріал для фільтрації, вугілля).

Розчинники - це неорганічні або органічні рідини, що використовуються як носії для приготування розчинів чи суспензій при синтезі нової лікарської речовини. Оскільки їх токсичність, як правило, відома, легко вибрати відповідний контроль (див. CPMP/ICH/283/95 (ICH Topic Q3C (R3)) "Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents" та/або загальний текст 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників" Державної Фармакопеї України (Доповнення 1)-N).

До винятків з правил підрозділу А цього документа належать: (1) сторонні забруднюючі домішки, що не мають утворюватися в нових лікарських речовинах і можуть бути пов'язані, відповідно, з питаннями належної виробничої практики (GMP)-1; (2) поліморфні форми; (3) домішки-енантіомери.

А.3. Обґрунтування щодо інформування про домішки та їх контролю

А.3.1. Органічні домішки

Заявник повинен навести узагальнений опис про дійсно присутні та можливі домішки, що імовірно можуть утворюватися під час синтезу, очищення та зберігання нової лікарської речовини. Цей узагальнений опис має ґрунтуватися на логічній науковій оцінці хімічних реакцій, що відбуваються в ході синтезу, домішок, що пов'язані з сировиною та вносять свій внесок в профіль домішок нової лікарської речовини, а також можливих продуктів розкладання. Це докладне обговорення може стосуватися тільки тих домішок, присутність яких логічно чекати на підставі знань про хімічні реакції та наявних умов.

Крім того, заявник повинен узагальнити результати лабораторних досліджень, що проведені для виявлення домішок в новій лікарській речовині. Такий узагальнений опис має містити результати випробувань серій, що виготовлені під час розробки процесу, та серій, вироблених за допомогою пропонованого промислового процесу, а також результати стресових випробувань (див. CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) "Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products", а також Настанову 42-3.3:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності"-N), проведених для ідентифікації можливих домішок, що виникають під час зберігання. Профіль домішок в серіях лікарської речовини, призначених для розміщення на ринку, необхідно порівняти з профілем домішок тих серій, що були використані при розробці; слід обговорити будь-які відмінності.

Необхідно описати дослідження, проведені з метою характеристики дійсно присутніх в новій лікарській речовині домішок, що мають рівень вмісту більший (>) за поріг ідентифікації, зазначений у додатку А.1 (наприклад, розрахованого з використанням фактора відгуку лікарської речовини). Слід звернути увагу на те, що в будь-якій серії, що вироблена за допомогою пропонованого промислового процесу, будь-яка домішка з рівнем вмісту більшим (>) за поріг ідентифікації має бути ідентифікована. Крім того, будь-який продукт розкладання, що спостерігається при дослідженнях стабільності за рекомендованих умов зберігання, при рівні вмісту більше (>) ніж поріг ідентифікації має бути ідентифікований. Якщо ідентифікація домішки не може бути здійсненою, то в досьє необхідно включити узагальнений опис результатів лабораторних досліджень, що демонструють невдалу спробу. Якщо були спроби ідентифікації домішок з рівнями вмісту, що не перевищують ( менше або дорівнює ) порогів ідентифікації, то також доцільно повідомити про результати таких досліджень.

Ідентифікація домішок з рівнями вмісту, що явно не перевищують ( менше або дорівнює ) порогів ідентифікації, як правило, не вважається обов'язковою. Проте для таких потенційних домішок, що можуть володіти надзвичайною силою дії, приводити до токсичних або фармакологічних ефектів при рівнях вмісту, що не перевищують ( менше або дорівнює ) порогів їх ідентифікації, необхідно розробити аналітичні методики. Усі домішки слід кваліфікувати, як описано далі в підрозділі А цієї настанови.

А.3.2. Неорганічні домішки

Неорганічні домішки, як правило, виявляють і кількісно визначають за допомогою фармакопейних або інших відповідних методик. Протягом розробки слід оцінити перенос каталізаторів внову лікарську речовину. Слід обговорити необхідність включення неорганічних домішок в специфікацію на нову лікарську речовину або виключення їх з цієї специфікації. Критерії прийнятності мають бути засновані на фармакопейних нормах або відомих даних про безпеку.

А.3.3. Розчинники

Необхідно обговорити й навести відповідно до настанови CPMP/ICH/283/95 (ICH Topic Q3C (R3)) "Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents" та/або загального тексту 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників" Державної Фармакопеї України (Доповнення 1)-N контроль залишкових кількостей розчинників, що використовують в процесі виробництва нової лікарської речовини.

А.4. Аналітичні методики

До реєстраційного досьє необхідно включити документоване підтвердження того, що аналітичні методики є валідованими й придатними для виявлення та кількісного визначення домішок (див. CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q2 (R1)) "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology" та/або загальну статтю "Валідація аналітичних методик і випробувань" Державної Фармакопеї України-N). Частиною обґрунтування при виборі альтернативних порогів можуть служити технічні фактори (наприклад, продуктивність виробництва і методологія контролю) з урахуванням досвіду виробництва за допомогою пропонованого промислового процесу. Використання двох десяткових розрядів для порогів (див. додаток А.1) не обов'язково відображає точність аналітичної методики, що використовують для рутинного контролю якості. Таким чином, при обґрунтуванні та належній валідації може бути прийнятним використання методів з більш низькою точністю (наприклад, тонкошарова хроматографія). В реєстраційному досьє необхідно обговорити відмінності між аналітичними методиками, що застосовували при розробці, та тими, що пропонують для аналізу промислової продукції.

Межа кількісного визначення для аналітичної методики має не перевищувати ( менше або дорівнює ) поріг інформування.

Рівні вмісту органічних домішок можуть бути визначені за допомогою різних методів, включаючи такі, що дають можливість порівняти аналітичний відгук домішки з аналітичним відгуком відповідного стандартного зразка або відгуком найновішої лікарської речовини. Стандартні зразки, що використовують в аналітичних методиках для контролю домішок, мають бути охарактеризовані й оцінені відповідно до їх призначення. Як стандарт для розрахунку рівнів вмісту домішок може бути використана лікарська речовина. Якщо фактори відгуку лікарської речовини та відповідної домішки не близькі, ця практика все ж таки може бути прийнятною за умови застосування поправочного коефіцієнту (correction factor) або фактичного завищення вмісту домішок. Критерії прийнятності й аналітичні методики, що використовують для визначення ідентифікованих і неідентифікованих домішок, можуть ґрунтуватися на аналітичних допущеннях (наприклад, однаковий відгук детектора). В реєстраційному досьє необхідно обговорити ці допущення.

А.5. Інформування про домішки, що містяться в серіях

В реєстраційному досьє слід надати результати аналітичних досліджень всіх серій нової лікарської речовини, що були використані для клінічних випробувань, досліджень безпеки та випробувань стабільності, а також тих серій, що є репрезентативними для пропонованого промислового процесу. Кількісні результати мають бути наведені в числовому виразі, а не із застосуванням таких загальних виразів, як "відповідає", "знаходиться в межах" та ін. Необхідно інформувати про будь-яку домішку з рівнем вмісту, що перевищує (>) поріг інформування (див. додаток А.1), а також про загальний вміст домішок, що спостерігається в цих серіях нової лікарської речовини, з вказівкою аналітичних методик. Результати, що менші за 1,0%, слід указувати з двома знаками після коми (наприклад, 0,06%, 0,13%); результати, що складають 1,0% і більше, слід указувати з одним знаком після коми (наприклад, 1,3%). Результати слід округляти з використанням загальноприйнятих правил (див. додаток А.2). Рекомендується надавати дані у вигляді таблиць (наприклад, великоформатних таблиць). Домішки слід позначати за допомогою числового коду або за допомогою відповідної ознаки, наприклад, часу утримування. Якщо пропонується більш високий поріг інформування, це необхідно повністю обґрунтувати. Слід підсумовувати вміст усіх домішок, рівень вмісту кожної з яких перевищує (>) поріг інформування, й указувати у вигляді загального вмісту домішок.

Якщо аналітичні методики замінюють під час розробки, при повідомленні про результати необхідно указувати використану методику з наданням відповідної інформації про її валідацію. Мають бути передбачені репрезентативні хроматограми. Хроматограми репрезентативних серій, одержані при дослідженнях з валідації аналітичних методик, що доводять розділення та можливість визначення домішок (наприклад, хроматограми зразків з доданими домішками), разом із результатами будь-яких інших рутинних випробувань відносно домішок можуть служити для відображення профілів домішок. Заявник повинен гарантувати наявність повних профілів домішок в окремих серіях (наприклад, відображених на хроматограмах) та їх надання, якщо буде така вимога.

Необхідно надати таблицю, що дозволяє установити окрему серію нової лікарської речовини, що була використана в кожному дослідженні безпеки та кожному клінічному випробуванні.

Звіт для кожної серії нової лікарської речовини має містити:

• ідентифікатор серії та її розмір;

• дату виробництва;

• виробничу дільницю;

• виробничий процес;

• вміст окремих домішок і загальний вміст домішок;

• призначення серій;

• посилання на застосовану аналітичну методику.

А.6. Перелік домішок в специфікаціях

Специфікація на нову лікарську речовину має містити перелік домішок. Для прогнозування тих домішок, що, імовірно, будуть присутні в промисловій продукції, слід використовувати результати вивчення стабільності, досліджень з хімічної розробки та рутинних аналізів серій. Вибір домішок для включення в специфікацію на нову лікарську речовину має ґрунтуватися на домішках, знайдених в серіях, що були вироблені за допомогою пропонованого промислового процесу. Ті окремі домішки із спеціальними критеріями прийнятності, що включені в специфікацію на нову лікарську речовину, в підрозділі А цієї настанови зазначені як "специфіковані домішки". Специфіковані домішки можуть бути як ідентифікованими, так і неідентифікованими.

Необхідно надати обґрунтування щодо включення домішок в специфікацію або їх виключення зі специфікації. Таке обґрунтування має містити обговорення профілів домішок в тих серіях, що були використані при дослідженнях безпеки та клінічних випробуваннях; необхідно також враховувати профіль домішок для тих серій, що вироблені за допомогою пропонованого промислового процесу. Специфіковані ідентифіковані домішки необхідно включати разом із специфікованими неідентифікованими домішками, якщо рівень їх вмісту більший (>) за поріг ідентифікації, зазначений в додатку А.1. Якщо відомо, що домішки володіють незвичайно сильною дією або приводять до виникнення токсичних чи несподіваних фармакологічних ефектів, межа виявлення / кількісного визначення аналітичної методики має бути зіставленою з рівнем, при якому домішки слід контролювати. Для неідентифікованих домішок мають бути чітко вказані методики та допущення, що зроблені для установлення рівня домішки. Специфіковані неідентифіковані домішки мають бути указані за допомогою відповідних якісних аналітичних ознак (наприклад, "неідентифікована домішка А", "неідентифікована домішка з відносним часом утримування 0,9"). Для будь-якої неспецифікованої домішки слід включити загальний критерій прийнятності, що не перевищує ( менше або дорівнює ) поріг ідентифікації (див. додаток А.1), а також критерій прийнятності для загального вмісту домішок.

Критерії прийнятності слід встановлювати не вище рівня, що обґрунтований даними з безпеки; вони мають узгоджуватися з рівнем, що досягається після виробничого процесу, й аналітичними можливостями. Якщо це не пов'язано з безпекою, то критерії прийнятності для домішок мають ґрунтуватися на даних, одержаних для серій нової лікарської речовини, вироблених за допомогою пропонованого промислового процесу; допускається достатній запас з урахуванням звичайної виробничої й аналітичної варіабельності, а також показників стабільності нової діючої речовини. Хоча очікуються звичайні виробничі зміни, значна варіабельність рівнів домішок від серії до серії може свідчити про те, що процес виробництва нової лікарської речовини недостатньо контрольований та валідований (див. схему рішень № 1 щодо встановлення критеріїв прийнятності відносно специфікованої домішки в новій лікарській речовині в документі CРМР/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances" та /або в Настанові 42-3.2:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності"-N). Використання двох значущих цифр після коми для порогів (див. додаток А.1) не обов'язково указує на точність критеріїв прийнятності для специфікованих домішок і загального вмісту домішок.

Отже, специфікація на нову лікарську речовину має містити, якщо необхідно, наступний перелік домішок:

- органічні домішки:

• кожна специфікована ідентифікована домішка,

• кожна специфікована неідентифікована домішка,

• будь-яка неспецифікована домішка з критерієм прийнятності, що не перевищує ( менше або дорівнює ) поріг ідентифікації,

• загальний вміст домішок;

залишкові розчинники;

неорганічні домішки.

А.7. Кваліфікація домішок

Кваліфікація - це процес отримання та оцінки даних для установлення біологічної безпеки окремої домішки або даного профілю домішок при заданому(их) рівні(ях) вмісту. Заявник повинен надати обґрунтування щодо встановлення критеріїв прийнятності для домішки з урахуванням питань безпеки. Рівень будь-якої домішки, присутньої в новій лікарській речовині, що була достатньо вивчена при дослідженнях безпеки та/або клінічних випробуваннях, слід розглядати як кваліфікований. Присутні при дослідженнях на тваринах та/або людях домішки, що також є основними метаболітами, як правило, вважаються кваліфікованими. Також може бути обґрунтований більш високий рівень кваліфікованої домішки, ніж присутній в новій лікарській речовині, на підставі аналізу дійсної кількості домішки, яку вводили в попередніх дослідженнях безпеки, що мають відношення до справи.

Якщо перевищені звичайні пороги кваліфікації, наведені в додатку А.1, та якщо для домішки відсутні дані щодо кваліфікації пропонованого критерію прийнятності, можуть бути необхідні дослідження з отримання таких даних.

Для деяких окремих ліків можуть бути прийнятні більш високі або більш низькі пороги для кваліфікації домішок з урахуванням наукового обґрунтування та рівня вмісту, включаючи фармакологічні ефекти даної групи ліків і досвід клінічного застосування. Наприклад, кваліфікація може бути особливо важливою, якщо є дані, що раніше такі домішки в певних лікарських засобах або фармакотерапевтичних групах були пов'язані з побічними реакціями у пацієнтів. В таких випадках може бути прийнятним менший поріг кваліфікації. Навпаки, більший поріг кваліфікації може бути прийнятним для окремих лікарських засобів, якщо рівень вмісту, пов'язаний з безпекою, менше звичайного на підставі аналогічних міркувань (наприклад, популяція пацієнтів, ефекти даної групи ліків, аспекти клінічного застосування). Пропозиції щодо альтернативних порогів слід розглядати у кожному конкретному випадку.

В додатку А.3 ("Схема рішень щодо ідентифікації та кваліфікації домішок") описані умови для кваліфікації домішок при перевищенні порогів. В деяких випадках зниження рівня вмісту домішки до значення, що не перевищує поріг, може бути більш доцільним, ніж надання даних з безпеки. Альтернативою кваліфікації домішки можуть бути достатні дані наукової літератури. Якщо не підходить жоден з описаних вище випадків, слід розглянути додаткові випробування безпеки. Чи вважаються дослідження відповідними для кваліфікації домішки, залежатиме від кількості факторів, включаючи популяцію пацієнтів, добову дозу, шлях введення та тривалість застосування. Такі дослідження можуть бути проведені з використанням нової лікарської речовини, що містить домішки, які підлягають контролю; хоча іноді можуть бути придатними дослідження з використанням виділених домішок.

Хоча підрозділ А цієї настанови не призначений для застосування на етапі розробки, зв'язаному з клінічними випробуваннями, на пізніших етапах розробки надані в підрозділі А цієї настанови пороги можуть бути корисними при оцінці нових домішок, присутніх в тих серіях лікарської речовини, що були вироблені за допомогою пропонованого промислового процесу. Будь-яка нова домішка, що виявлена на більш пізніх етапах розробки, має бути ідентифікована, якщо рівень її вмісту перевищує (>) поріг ідентифікації, наведений в додатку А.1 (див. "Схему рішень щодо ідентифікації та кваліфікації домішок" в додатку А.3). При дослідженнях щодо оцінки безпеки для кваліфікації домішки слід порівняти нову лікарську речовину, що містить репрезентативну кількість нової домішки, із заздалегідь кваліфікованою речовиною. Також можуть бути розглянуті дослідження щодо оцінки безпеки з використанням виділеної домішки.

__________

Примітки:

1 Кількість лікарської речовини, що приймається протягом доби.

2 Вищі пороги ідентифікації мають бути науково обґрунтовані.

3 Можуть бути прийнятні нижчі пороги, якщо домішка є надзвичайно токсичною.

Пояснення стосовно наведення в реєстраційному досьє результатів ідентифікації та кваліфікації домішок

Цей додаток наведений тільки з метою пояснення; він не служить шаблоном того, яким чином результати відносно домішок слід представляти в реєстраційному досьє. Як правило, вихідні дані не представляють.

Поріг інформування = 0,05%

Поріг ідентифікації = 0,10%

Поріг класифікації = 0,15%

Поріг інформування = 0,05%

Поріг ідентифікації = 0,10%

Поріг класифікації = 1,0 мг TDI

Примітки до додатка А.3:

a) Якщо доцільно, то слід провести мінімальний скринінг (наприклад, за генотоксичністю).

Для мінімального скринінгу прийнятними вважаються дослідження з визначення точкової мутації та з визначення хромосомної аберації.

b)Якщо необхідним є вивчення загальної токсичності, одне дослідження або декілька досліджень мають дозволяти провести порівняння некваліфікованої та кваліфікованої речовини. Тривалість дослідження слід встановлювати на підставі наявної значущої інформації; дослідження необхідно проводити на таких видах тварин, на яких можливість визначити токсичність домішки є максимальною. З огляду на кожний конкретний випадок, можуть бути прийнятними дослідження гострої токсичності, особливо у разі однодозових ліків. Взагалі, прийнятними вважаються дослідження тривалістю мінімум 14 днів і максимум 90 днів.

c) Можуть бути прийнятні нижчі пороги, якщо домішка є надзвичайно токсичною.

d) Наприклад, чи відомі вам дані щодо безпеки цієї домішки, або чи заважає її структура застосуванню у людини при даній концентрації?