Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

8 У принципі, спеціально призначені технічні засоби необхідні для виробництва БЦЖ-вакцини і при роботі з живими організмами, які використовуються у виробництві туберкуліну.

9 Спеціально призначені технічні засоби необхідно використовувати при роботі з Bacillus anthracis, Clostridium botulinum і Clostridium tetani до завершення процесу інактивації.

10 Виготовлення на основі принципу проведення кампаній може бути застосовне для інших спороутворюючих організмів за умови, що технічні засоби спеціально призначені для цієї групи препаратів і тільки один вид продукції виготовляється в будь-який момент часу.

11 Одночасне виробництво різних препаратів в одній зоні з використанням закритих систем біореакторів може бути припустиме тільки для моноклональних антитіл і препаратів, що виробляються за технологією рекомбінантної ДНК.

12 Технологічні етапи, наступні після збору культури, можна здійснювати одночасно в одній і тій же виробничій зоні за умови, що вжиті адекватні застережні заходи, які запобігають перехресній контамінації. Для інактивованих вакцин і токсинів таку паралельну обробку слід здійснювати тільки після інактивації культури або після детоксикації.

13 Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, який застосовується з метою ізоляції.

Якщо для роботи в асептичних умовах із патогенними мікроорганізмами використовуються зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині стерильної зони з підвищеним тиском.

14 У виробничих зонах для фільтрації повітря мають бути спеціальні установки; не допускається рециркуляція повітря з зон, де працюють із живими патогенними організмами.

15 Розташування і планування виробничих зон і обладнання мають дозволяти проводити ефективне очищення і деконтамінацію (наприклад, фумігацію). Адекватність методик очищення і деконтамінації має бути валідована.

16 Обладнання, яке використовується для роботи з живими організмами, має бути сконструйоване так, щоб підтримувати культури в чистому виді; має бути виключена контамінація від зовнішніх джерел під час роботи.

17 Системи трубопроводів, вентилів і вентиляційних фільтрів необхідно конструювати належним чином для полегшення очищення і стерилізації. Переважним є використання систем "очищення на місці" і "стерилізація на місці". Вентилі на ферментаційних посудинах мають бути пристосовані для повної стерилізації паром. Необхідно, щоб повітряні фільтри були гідрофобними, а термін їхньої служби був підтверджений валідацією.

18 Первинну ізоляцію слід конструювати і випробовувати так, щоб можна було продемонструвати відсутність ризику витоку.

19 Зливники, що можуть містити патогенні мікроорганізми, необхідно ефективно знезаражувати.

20 Через варіабельність біологічних препаратів або процесів під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірювати або зважувати деякі добавки або інгредієнти (наприклад, буфери). У цих випадках допускається зберігання невеликих запасів таких речовин у виробничій зоні.

Тварини: приміщення і догляд(*)

21 Тварин використовують для виробництва великої кількості біологічних препаратів, наприклад: поліомієлітної вакцини (мавпи), зміїних протиотрут (коні й кози), антирабічних вакцин (кролики, миші та хом'яки) і сироваткового гонадотропіну (коні). Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якості багатьох сироваток і вакцин, наприклад: коклюшної вакцини (миші), пірогенності (кролики), БЦЖ-вакцини (морські свинки).

22 Приміщення для тварин, яких використовують при виготовленні та контролі біологічних препаратів, мають бути відокремлені від зон виготовлення і контролю. Стан здоров'я тварин, з яких одержують вихідну сировину, і тих, яких використовують для контролю якості й випробування на безпеку, необхідно контролювати і протоколювати. Персонал, який працює в таких зонах, має бути забезпечений спеціальним одягом і засобами для переодягання. При використанні мавп для виготовлення або контролю якості біологічних лікарських засобів необхідно враховувати особливі вимоги(**).

23 При необхідності специфікації на біологічну вихідну сировину мають бути доповнені документацією про джерело, походження, спосіб виробництва і застосовуваний контроль, особливо про мікробіологічний контроль.

24 Як правило, мають бути специфікації на проміжну продукцію і на нерозфасовані біологічні лікарські засоби.

25 Джерело, походження і придатність вихідної сировини мають бути чітко встановлені. Якщо необхідні випробування займають багато часу, то допускається почати обробку вихідної сировини до одержання результатів цих випробувань. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань.

26 Якщо потрібна стерилізація вихідної сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідності для інактивації біологічних об'єктів також можуть застосовуватися й інші придатні способи (наприклад, опромінення).

27 Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, яка може бути результатом частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічних лікарських засобів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур і/або банках клітин.

28 Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин і готовою продукцією має бути постійна і відповідати реєстраційному досьє. Необхідно, щоб масштабування процесу не змінювало це фундаментальне співвідношення.

29 Посівні культури і банки клітин мають бути адекватно охарактеризовані й випробувані на наявність контамінантів. Їх придатність для використання має бути в подальшому продемонстрована стабільністю характеристик і якістю подальших серій продукції. Посівні культури і банки клітин необхідно створювати, зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації або зміни.

30 Створення посівної культури або банку клітин потрібно здійснювати в контрольованому відповідним чином навколишньому середовищі для захисту посівної культури або банку клітин і, при необхідності, персоналу, який працює з ними. Під час створення посівної культури або банку клітин не допускається одночасно працювати в тій же зоні або тим же співробітникам з іншими живими або інфікуючими об'єктами (наприклад, вірусами, клітинними лініями або клітинними штамами).

31 Доказ стабільності та відтворюваності посівних культур або банків клітин необхідно документувати. Контейнери для зберігання мають бути герметично закриті й чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно старанно вести опис. Температуру зберігання слід постійно реєструвати в холодильних установках і належним чином контролювати в рідкому азоті. Будь-яке відхилення від установлених меж і будь-які вчинені коригувальні дії необхідно протоколювати.

32 Тільки уповноваженому на це персоналу дозволяється працювати з матеріалом, і цю роботу слід виконувати під спостереженням відповідальної особи. Допуск до матеріалу, що зберігається, необхідно контролювати. Різні посівні культури або банки клітин слід зберігати таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації. Бажано розділяти посівні культури і банки клітин і зберігати частини в різних місцях, щоб звести до мінімуму ризик їхньої повної втрати.

33 Всі контейнери головного і робочого банків клітин потребують однакового поводження під час зберігання. Раз узятий із зберігання контейнер не слід повертати у запас.

34 Необхідно довести, що поживне середовище здатне забезпечувати ріст.

35 Додавання речовин або культур у ферментери або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб забезпечити відсутність контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.

36 Центрифугування і змішування препаратів може призводити до утворення аерозолів, тому необхідна ізоляція таких дій щоб уникнути перенесення живих мікроорганізмів.

37 Якщо можливо, середовище слід стерилізувати на місці. При можливості, слід використовувати стерилізуючі фільтри, які знаходяться на лінії, для звичайного додавання у ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, піногасників і т.ін.

38 Необхідно приділити особливу увагу валідації будь-якого необхідного процесу вилучення або інактивації вірусів(*).

39 Якщо інактивація вірусів або процес вилучення виконуються під час виробництва, необхідно вживати заходів, щоб уникнути ризику повторної контамінації оброблених препаратів ще не обробленими препаратами.

40 Для хроматографії використовується найрізноманітніше обладнання; як правило, таке обладнання має бути спеціально призначене для очищення одного препарату і його слід піддавати стерилізації або санітарній обробці між виготовленням серій. Використання того самого обладнання на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бути встановлені критерії прийнятності, термін використання і метод санітарної обробки або стерилізації колонок.

41 Контроль у процесі виробництва відіграє особливо важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних лікарських засобів. Ті види контролю, що є критичними для якості (наприклад, контроль вилучення вірусів), але які неможливо здійснити стосовно готової продукції, слід виконувати на відповідній стадії технологічного процесу.

42 Може стати необхідним зберігання зразків проміжної продукції в достатніх кількостях і при відповідних умовах зберігання, що дозволяють повторити контроль серії або підтвердити його результати.

43 Для певних технологічних процесів, наприклад, ферментації, потрібен постійний моніторинг. Дані такого моніторингу мають становити частину протоколу серії.

44 При використанні безперервної культури особливу увагу слід приділяти вимогам контролю якості, які випливають з цього способу виготовлення.

Виробництво радіофармацевтичних препаратів слід здійснювати відповідно до принципів належної виробничої практики лікарських засобів, наведених у частинах 1 та 2 цієї настанови. Цей додаток спеціально присвячений деяким правилам, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.

Примітка ii. Згідно з правилами протирадіаційного захисту має бути гарантовано, що будь-яка терапевтична експозиція належить до відповідальності медичних працівників. Під час застосування діагностичних та терапевтичних методів ядерної медицини необхідно забезпечити наявність фахівця з медичної фізики.

Примітка iii. Цей додаток також слід застосовувати до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях.

Примітка iv. Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту.

Примітка v. Визнано, що існують прийнятні методи, відмінні від викладених у цьому додатку, які можуть бути використані для досягнення принципів забезпечення якості. Інші методи мають бути валідованими та гарантувати рівень забезпечення якості, щонайменше еквівалентний встановленому цим додатком.

1 Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними є потенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехресній контамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.

2 З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути дозволені до випуску до завершення всіх випробувань з контролю якості. У такому випадку дуже важливе значення мають точний та детальний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, що охоплює розподіл відповідальності задіяного у процесі персоналу, та безперервне оцінювання ефективності системи забезпечення якості.

3 Ця настанова поширюється на процедури, застосовувані промисловими виробниками, ядерними центрами/інститутами та позитрон-емісійними центрами для виробництва та контролю якості таких видів препаратів:

- радіофармацевтичні препарати;

- радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (Positron Emitting - РЕТ);

- радіоактивні прекурсори для радіофармацевтичних препаратів;

- генератори радіонуклідів.

4 Виробник готових радіофармацевтичних препаратів має описати та обґрунтувати етапи виробництва діючої речовини та готового лікарського засобу, а також яку частину настанови з належної виробничої практики (1 чи 2) слід застосовувати для конкретних процесів/етапів виробництва.

5 Приготування радіофармацевтичних препаратів потребує дотримання правил протирадіаційного захисту.

6 Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають відповідати вимогам щодо стерильності для парентеральних препаратів та, якщо необхідно, виготовлятися в асептичних умовах, передбачених для виробництва стерильних лікарських засобів згідно з додатком 1 до цієї настанови.

7 Специфікації та методики контролю якості для найбільш поширених радіофармацевтичних препаратів наведені у Європейській Фармакопеї(*) або у реєстраційному досьє.

8 Радіофармацевтичні препарати, призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані лікарські засоби, слід виробляти з додатковим дотриманням принципів, наведених у додатку 13 до цієї настанови.

9 Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малими обсягами виробництва, та, за деяких обставин, через необхідність їх застосування до закінчення всіх випробувань.

10 Як і для всіх лікарських засобів продукція має бути надійно захищена від контамінації та перехресної контамінації. Однак, навколишнє середовище та оператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що роль ефективної системи забезпечення якості є вкрай важливою.

11 Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів, підлягали ретельному протоколюванню та оцінюванню; така оцінка має бути складовою частиною процесу видачі дозволу на випуск.

12 До виробництва радіофармацевтичних препаратів мають бути застосовані принципи кваліфікації та валідації; також для визначення обсягу робіт з кваліфікації/валідації слід застосовувати підхід щодо управління ризиками з приділенням особливої уваги поєднанню вимог належної виробничої практики та захисту від радіації.

13 Всі виробничі операції має виконувати персонал, який додатково компетентний у питаннях захисту від радіації. Персонал, який задіяний у технологічному процесі, аналітичному контролі та видачі дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів повинен пройти відповідне навчання щодо специфічних аспектів системи управління якістю стосовно радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за видачу дозволу на випуск продукції.

14 Весь персонал (включаючи зайнятий очищенням та технічним обслуговуванням), який працює в зонах, де виробляють радіоактивну продукцію, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих видів процедур та продукції.

15 Якщо виробничі технічні засоби експлуатують разом з дослідними інститутами, наукові співробітники повинні отримати необхідні знання з питань GMP; при цьому функцією забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не становить будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.

16 Радіоактивну продукцію слід виробляти у контрольованих зонах (щодо навколишнього середовища та радіації). Всі етапи виробництва необхідно здійснювати за допомогою ізольованих технічних засобів, призначених тільки для радіофармацевтичних препаратів.

17 Мають бути встановлені та впроваджені заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. У всіх можливих випадках слід використовувати закрите або утримуюче продукцію обладнання. При використанні обладнання відкритого типу чи при відкриванні обладнання слід застосовувати застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистоти навколишнього середовища відповідає продукції, що виробляється.

18 Доступ до виробничих зон має бути через кімнати переодягання; він має бути дозволений тільки для уповноваженого на це персоналу.

19 Робочі місця та оточуюче їх середовище слід піддавати моніторингу щодо рівня радіації, кількості часток та мікробіологічної чистоти, як встановлено в ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).

20 Слід виконувати програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі технічні засоби та обладнання, використовувані у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є придатними та кваліфікованими. Такі роботи має виконувати компетентний персонал; слід вести відповідні протоколи та журнали.

21 Мають бути вжиті запобіжні заходи для запобігання поширенню радіоактивної контамінації всередині технічних засобів. Слід мати в наявності відповідні контрольні засоби для визначення будь-якої радіоактивної контамінації як безпосередньо - з використанням радіаційних детекторів, так опосередковано - через рутинний відбір проб способом мазків.

22 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, які контактують з продукцією, не вступали в хімічні реакції, не виділяли і не абсорбували речовини так, щоб це могло впливати на якість радіофармацевтичних препаратів.

23 Слід уникати рециркуляції повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивною продукцією, за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб звести до мінімуму контамінацію навколишнього середовища радіоактивними частками та газами; мають бути вжиті відповідні заходи для захисту контамінації контрольованих зон від контамінації частками та мікроорганізмами.

24 Щоб запобігти поширенню радіоактивних часток, може бути необхідним, щоб там, де знаходиться відкрита продукція, тиск повітря був нижчим порівняно з оточуючими зонами. При цьому все ж необхідно захищати продукцію від контамінації з навколишнього середовища. Цього можна досягнути, наприклад, застосуванням бар'єрної технології або повітряних шлюзів, що працюють за принципом депресії (падіння тиску).

25 Стерильні радіофармацевтичні препарати можуть бути поділені на такі, що виробляються в асептичних умовах, та ті, що піддають кінцевій стерилізації. Технічні засоби мають забезпечувати відповідний рівень чистоти навколишнього середовища, що є придатним для здійснюваних операцій. При виробництві стерильної продукції вимоги до чистоти робочої зони, де продукція або контейнери можуть зазнавати впливу оточуючого середовища, мають відповідати умовам, наведеним у додатку 1 до цієї настанови.

26 При виробництві радіофармацевтичних препаратів для визначення необхідної різниці тиску, напрямку потоку повітря та його якості може бути застосоване оцінювання ризиків.

27 У разі використання закритих та автоматизованих систем (хімічний синтез, очищення, стерилізуюча фільтрація на лінії) достатнім є забезпечення оточуючого середовища класу C (як правило, камера для роботи з високоактивними речовинами). Камери для роботи з високоактивними речовинами, коли вони закриті, мають забезпечувати високий рівень чистоти повітря з фільтрацією повітря, що надходить. Роботи в асептичних умовах слід виконувати у зоні класу A.

28 Перед початком виробництва монтаж простерилізованого обладнання та змінних блоків (трубопроводи, простерилізовані фільтри), а також подачу матеріалів (стерильних закритих та закупорених флаконів до закритих ліній подачі рідин) слід здійснювати в асептичних умовах.

29 Всі документи, що стосуються виробництва радіофармацевтичних препаратів, слід розробляти, переглядати, затверджувати та розповсюджувати відповідно до письмових методик.

30 Слід встановити та задокументувати специфікації для сировини, пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування, критичної проміжної продукції та готових радіофармацевтичних препаратів. Також мають бути в наявності специфікації для будьяких критичних матеріалів, що використовуються у процесі виробництва, таких як допоміжні засоби, ущільнювачі, стерильні фільтруючі комплекти, які можуть критично впливати на якість.

31 Мають бути встановлені критерії прийнятності для радіофармацевтичних препаратів, включаючи критерії для специфікації на момент випуску та для специфікації протягом терміну зберігання (приклади: хімічна ідентичність ізотопу, концентрація радіоактивного компонента, чистота, а також специфічна активність).

32 Протоколи експлуатації, очищення, санітарної обробки чи стерилізації та технічного обслуговування основного обладнання у доповнення до дати, часу та підписів осіб, що були задіяні у цій діяльності, якщо необхідно, мають містити найменування продукції та номер серії.

34 Слід уникати одночасного виготовлення різних радіоактивних препаратів у тій самій робочій зоні (тобто, у камері для роботи з високоактивними речовинами, камері з ламінарним потоком повітря), щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації радіоактивними речовинами або переплутування.

35 Особливу увагу слід приділяти валідації, включаючи валідацію комп'ютеризованих систем, яку слід проводити відповідно до додатка 11 цієї настанови. Нові процеси виробництва мають пройти перспективну валідацію.

36 Критичні параметри, як правило, мають бути ідентифіковані до або під час валідації; мають бути визначені діапазони параметрів, необхідні для забезпечення відтворюваності процесу.

37 Для препаратів, наповнення якими здійснюють в асептичних умовах, слід проводити випробування мембранних фільтрів на цілість, при цьому необхідно брати до уваги вимоги захисту від радіації та збереження стерильності фільтра.

38 З огляду на радіаційне випромінювання прийнятним є маркування первинних контейнерів до початку виробництва. Стерильні порожні закриті контейнери можуть бути марковані з нанесенням частини інформації до наповнення за умови, що ця процедура не становить ризику для стерильності контейнерів та не перешкоджає візуальному контролю наповнених флаконів.

39 Деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути розподілені та застосовані на основі оцінки документації серії до завершення всіх хімічних та мікробіологічних випробувань. Видача дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів може відбуватися у два або більше етапів - до і після завершення всіх аналітичних випробувань:

a) оцінка призначеною особою протоколів виробництва серії, в яких мають бути відображені умови виробництва та проведені аналітичні випробування, до видачі дозволу на транспортування радіофармацевтичного препарату в статусі карантину до клінічного закладу;

b) оцінка остаточних аналітичних даних із забезпеченням того, що всі відхилення від нормальних процедур задокументовані, обґрунтовані й належним чином дозволені до документованої сертифікації Уповноваженою особою. Якщо деяких результатів випробувань немає в наявності до використання препарату, Уповноважена особа повинна умовно сертифікувати препарат до його використання і остаточно сертифікувати препарат після отримання усіх результатів випробувань.

40 Більшість радіофармацевтичних препаратів призначені для використання протягом короткого часу, тому має бути чітко встановлений термін дії з урахуванням терміну зберігання радіоактивних ізотопів.

41 Радіофармацевтичні препарати, що містять радіонукліди з тривалим періодом напіврозпаду, мають бути випробувані для підтвердження їх відповідності критеріям прийнятності до видачі дозволу на випуск та сертифікації Уповноваженою особою.

42 Перед проведенням випробувань зразки можна зберігати, щоб забезпечити достатнє зниження радіоактивності. Всі випробування, включаючи випробування на стерильність, мають бути проведені якнайшвидше.

43 Мають бути письмові методики, де детально описано оцінювання виробничих та аналітичних даних, які слід розглянути до відвантаження серії.

44 Препарати, що не відповідають критеріям прийнятності, мають бути відхилені. Якщо матеріал переробляють, слід використовувати заздалегідь розроблені методики, а готова продукція перед видачею дозволу на випуск має відповідати критеріям прийнятності. Повернені препарати не можна переробляти; їх слід зберігати як радіоактивні відходи.

45 В методиці також мають бути описані заходи, які слід вжити Уповноваженій особі у разі отримання незадовільних результатів випробувань (невідповідності специфікації) після відвантаження продукції, але до закінчення терміну придатності. Такі випадки необхідно розслідувати; мають бути вжиті необхідні попереджувальні та коригувальні заходи для запобігання таким випадкам. Цей процес має бути задокументованим.

46 У разі необхідності має бути надана інформація відповідальним особам клінічного закладу. Для полегшення цього процесу необхідно впровадити систему простежуваності стосовно радіофармацевтичних препаратів.

47 Має бути система підтвердження якості вихідної сировини. Процедура затвердження постачальників має включати оцінку, яка дає відповідні гарантії того, що матеріал постійно відповідає специфікаціям. Вихідну сировину, пакувальні матеріали та критичні допоміжні речовини та матеріали слід закуповувати у затверджених постачальників.

48 Для радіофармацевтичних препаратів слід зберігати достатню кількість зразків кожної серії виготовленої нерозфасованої продукції протягом щонайменше шести місяців після закінчення терміну придатності готового лікарського засобу, якщо інше не обґрунтовано через управління ризиками.

49 Зразки вихідної сировини, що не є розчинниками, газами або водою, використовуваної у виробничому процесі, слід зберігати щонайменше два роки після видачі дозволу на випуск препарату. Цей період може бути скорочений, якщо період стабільності матеріалів, наведений у відповідній специфікації, є коротшим.

50 Шляхом погодження з регуляторним органом можуть бути визначені інші умови щодо відбору проб та архівного зберігання вихідної сировини та продукції, що виробляється індивідуально або у малих кількостях, або якщо зберігання зразків може викликати особливі проблеми.

51 Для радіофармацевтичних препаратів допускається дистрибуція готової продукції в контрольованих умовах до отримання результатів всіх належних випробувань за умови, що така продукція не може бути використана закладом-одержувачем до отримання задовільних результатів випробувань та їх оцінки призначеною особою.

В кожному реєстраційному досьє має бути чітко визначене розмежування між виробництвом діючої речовини та виробництвом лікарського засобу. Як правило, етапи виготовлення та очищення газу відносять до сфери виробництва діючих речовин. Як лікарські засоби гази починають виробляти з етапу надходження з первинного контейнеру зберігання газу, призначеного для такого виробництва.

Виробництво газів як діючих речовин слід здійснювати відповідно до основних вимог, наведених в частині 2 цієї настанови, відповідних розділів цього додатка, а також інших додатків до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.

Виробництво медичних газів слід здійснювати згідно з основними вимогами, наведеними у частині 1 цієї настанови, відповідних розділів цього додатка, а також інших додатків до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.

У виняткових випадках безперервних процесів виробництва, де немає можливості проміжного зберігання газів між виробництвом газу як діючої речовини та газу як лікарського засобу, увесь процес (починаючи з вихідної сировини для діючої речовини до готового лікарського засобу) має розглядатися як виробництво лікарських засобів. Це має бути чітко зазначено у реєстраційному досьє.

Цей додаток не поширюється на виробництво та обробку медичних газів у медичних закладах, якщо така діяльність не визначена як промислове приготування або виробництво. Однак відповідні розділи цього додатка можуть застосовуватись як основа для такої діяльності.

Гази як діючі речовини можуть бути отримані шляхом хімічного синтезу або з природних джерел, за необхідності, із наступними етапами очищення (як, наприклад, за допомогою установок для розділення повітря).

1 Процеси виробництва газів як діючих речовин відповідно до цих двох методів мають відповідати основним вимогам, наведеним у частині 2 цієї настанови. Однак:

a) вимоги щодо вихідної сировини для діючих речовин (частина 2 розділ 7) не застосовують до виробництва газів як діючих речовин шляхом розділення повітря (проте виробник має гарантувати, що якість навколишнього повітря є відповідною для встановленого процесу, і що будь-які зміни якості навколишнього повітря не вплинуть на якість діючих речовин, що є газами);

b) вимоги щодо подальшого випробування стабільності (частина 2 п. 11.5), що здійснюється для підтвердження умов зберігання та дат закінчення терміну придатності/повторних випробувань (частина 2 п. 11.6), не застосовують, якщо первинні дані випробування стабільності замінено даними наукової літератури (див. настанову CPMP/QWP/1719/00)(*); та

c) до діючих речовин, що є газами, не застосовують вимоги щодо контрольних/архівних зразків (частина 2 п. 11.7), якщо не визначено інше.

2 Виробництво газів як діючих речовин із використанням безперервного процесу (наприклад, розділення повітря) слід піддавати безперервному моніторингу стосовно якості. Результати такого моніторингу необхідно зберігати способом, що дозволяє здійснювати оцінку тенденцій.

3 Додатково:

a) переміщення та доставка діючих речовин, що є газами в нерозфасованому виді, мають відповідати тим самим вимогам, які наведені нижче для медичних газів (пп. 19 - 21 цього додатка);

b) наповнення балонів або пересувних кріогенних ємностей газами, що є діючими речовинами, має відповідати тим самим вимогам, які наведені для медичних газів (пп. 22 - 37 цього додатка), а також вимогам розділу 9 частини 2.

Виробництво медичних газів, як правило, здійснюють в закритому обладнанні. Відповідно, контамінація продукції з навколишнього середовища є мінімальною. Однак може виникати ризик контамінації (або перехресної контамінації іншими газами), зокрема, у разі повторного використання контейнерів.

4 Вимоги, що висувають до балонів, також слід застосовувати до груп балонів (за винятком зберігання та транспортування під накриттям).

5 Весь персонал, задіяний у виробництві та дистрибуції медичних газів, має пройти належне навчання з питань GMP, що є специфічними для цього виду продукції. Персонал має усвідомлювати критично важливі аспекти та потенційну небезпеку для пацієнтів через таку продукцію. У програми навчання слід залучати також водіїв транспортних засобів з цистернами.

6 Персонал підрядників, який може впливати на якість медичних газів (наприклад персонал, що здійснює технічне обслуговування балонів або клапанів), має пройти відповідне навчання.

7 Балони та пересувні кріогенні ємності слід перевіряти, готувати, наповнювати та зберігати у зонах, відокремлених від тих, де проводиться робота з немедичними газами; не допускається переміщення балонів/пересувних кріогенних ємностей між цими зонами. Проте може бути прийнятним проведення перевірки, підготування, наповнення та зберігання інших газів в тих самих зонах за умови їх відповідності специфікаціям на медичні гази, а також якщо виробничі операції здійснюють відповідно до вимог GMP.

8 Приміщення мають бути достатньої площі для операцій з виробництва, випробування та зберігання, щоб запобігти будь-якому ризику переплутування. Приміщення мають бути спроектовані таким чином, щоб забезпечувати:

a) окремі марковані зони для різних газів;

b) чітку ідентифікацію та відокремлення балонів/пересувних кріогенних ємностей на різних стадіях процесу (наприклад, "очікує перевірки", "очікує наповнення", "карантин", "сертифікований", "відбракований", "готовий до відправки").

Метод, що використовується для досягнення такого багаторівневого відокремлення, буде залежати від природи, масштабу та складності операцій у цілому. Можна використовувати маркування зон з розміткою на підлозі, перегородки, бар'єри, знаки та етикетки або інші відповідні заходи.

9 Порожні балони/кріогенні ємності для використання вдома після сортування або технічного обслуговування та наповнені балони/кріогенні ємності для використання вдома слід зберігати під накриттям, захищеними від несприятливих погодних умов. Наповнені балони/пересувні кріогенні ємності слід зберігати таким чином, щоб гарантувати їх доставку у чистому стані, що відповідає тим умовам, в яких їх будуть використовувати.

10 Відповідно до реєстраційного досьє слід забезпечити спеціальні умови зберігання (наприклад, для газових сумішей, в яких відбувається розділення фаз при заморожуванні).

11 Обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб гарантувати, що належним газом наповнюють належний контейнер. Як правило, не має бути перехресних з'єднань між трубопроводами, по яких проходять різні гази. Якщо такі з'єднання необхідні (наприклад, обладнання для наповнення сумішшю газів), за допомогою кваліфікації слід гарантувати відсутність ризику перехресної контамінації між різними газами. Крім того, колектори мають бути обладнані спеціальними засобами для з'єднання. Вимоги до цих засобів для з'єднання можуть міститися у національних або міжнародних стандартах. Використання засобів для з'єднання, що відповідають різним стандартам, на одній дільниці для наповнення має бути ретельно контрольованим, так як і використання адаптерів, необхідних у деяких випадках для приєднання до специфічних засобів для з'єднування системи наповнення.

12 Резервуари та цистерни мають бути призначені тільки для одного газу певної якості. Однак медичні гази можна зберігати або транспортувати в тих самих резервуарах, інших контейнерах, використовуваних для проміжного зберігання, або у тих самих цистернах, що використовуються для немедичних газів, за умови, що якість останніх щонайменше еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується дотримання норм GMP. В таких випадках слід задіяти та задокументувати управління ризиком для якості.

13 Загальна система постачання газу до колекторів для медичного та немедичного газів є прийнятною лише тоді, коли існує валідований метод, що запобігає зворотному потоку з лінії газу немедичного призначення до лінії медичного газу.

14 Колектори для наповнення мають бути призначені тільки для одного медичного газу або для певної суміші медичних газів. У виняткових випадках наповнення газами для використання в інших медичних цілях із застосуванням колекторів, призначених для медичних газів, може бути прийнятним за умов обґрунтування та здійснення під контролем. У такому разі якість немедичного газу має бути щонайменше еквівалентна необхідній якості медичного газу, та має забезпечуватись виконання норм GMP. Наповнення слід здійснювати за принципом кампаній.

15 Операції з ремонту та технічного обслуговування обладнання (включаючи очистку та прочищення) не мають несприятливо впливати на якість медичних газів. Зокрема у методиках мають бути описані заходи, що необхідно вжити після операцій з ремонту та технічного обслуговування, пов'язаних з порушенням цілості системи. Спеціально має бути доказано, що обладнання вільне від будь-якої контамінації, яка може вплинути на якість готового препарату перед видачею дозволу на його використання. Слід зберігати протоколи.

16 У методиці мають бути описані заходи, що слід вжити при поверненні цистерни для роботи з медичними газами (після транспортування немедичного газу в умовах, наведених у п. 12, або після операції з технічного обслуговування). Така процедура має включати аналітичні випробування.

17 Дані, включені до протоколів щодо кожної серії балонів/пересувних кріогенних ємностей, мають забезпечувати можливість простеження кожного наповненого контейнера стосовно важливих аспектів відповідних операцій з наповнення. Як правило, має бути зафіксована така інформація:

a) найменування препарату;

b) номер серії;

c) дата й час операції з наповнення;

d) ідентифікація особи (осіб), яка(і) виконувала(ли) кожний важливий етап (наприклад, очищення ліній, отримання, підготування перед наповненням, наповнення тощо);

e) посилання на номер(и) серії (серій) газу (газів), використаного(их) для операції з наповнення, відповідно до п. 22, включаючи статус;

f) використане обладнання (наприклад, колектор для наповнення);

g) кількість балонів/пересувних кріогенних ємностей до наповнення, включаючи ідентифікаційні дані кожної ємності та місткість за водою;

h) операції, що виконані до наповнення (див. п. 30 цього додатка);

i) ключові параметри, необхідні для забезпечення належного наповнення за стандартних умов;

j) результати відповідних перевірок для гарантії того, що балони/пересувні кріогенні ємності були наповнені;

k) зразок етикетки серії;

l) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);

m) кількість відбракованих балонів/пересувних кріогенних ємностей з зазначенням їх індивідуальних ідентифікаційних даних та причин відбракування;

n) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичних подій, а також підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

o) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.

18 Слід зберігати протоколи щодо кожної серії газу, призначеного до постачання у резервуари медичного закладу. Такі протоколи, як правило, мають включати наступну інформацію (пункти, що слід протоколювати, можуть сильно відрізнятися залежно від національного законодавства):

a) найменування препарату;

b) номер серії;

c) ідентифікаційна інформація щодо резервуару (цистерни), де знаходиться сертифікована серія;

d) дата й час операції з наповнення;

e) ідентифікація особи (осіб), яка(і) здійснила(и) наповнення резервуару (цистерни);

f) посилання на резервуар (цистерну), звідки проводилося наповнення, посилання на газ, що використовувався для наповнення;

g) відповідна детальна інформація стосовно операції з наповнення;

h) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);

i) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичайних подій, а також підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

j) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.

19 Переміщення кріогенних або зріджених газів з місця первинного зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, має відбуватися у відповідності з валідованими процедурами, розробленими для запобігання можливості контамінації. Трубопроводи, по яких переміщується газ, мають бути обладнані незворотними клапанами або відповідними альтернативними пристроями. Гнучкі з'єднання, з'єднувальні шланги та засоби для з'єднування перед використанням мають бути промиті потоком відповідного газу.

20 Передаточні шланги, що використовуються для наповнення резервуарів та цистерн, мають бути обладнані засобами для з'єднування, специфічними для даної продукції. Використання адаптерів, що дозволяють приєднання резервуарів до цистерн, не призначених для тих самих газів, слід належним чином контролювати.

21 Поставлений газ може бути добавлений у резервуари, що містять той самий газ певної якості, за умови проведення випробування проби поставленого газу, щоб гарантувати його прийнятну якість. Ця проба може бути відібрана з газу, що має бути поставлений, або з резервуару-приймача після постачання.

Примітка. Див. спеціальні умови у п. 42 стосовно наповнення резервуарів, що зберігаються у споживачів, у приміщеннях споживачів.

22 Перед наповненням балонів та пересувних кріогенних ємностей серія (серії) газу (газів) мають бути визначені, проконтрольовані відповідно до специфікацій та затверджені до наповнення.

23 У разі безперервних процесів, визначення яких наведено у розділі "Принцип", мають бути у наявності відповідні точки контролю у процесі виробництва для забезпечення відповідності газу специфікаціям.

24 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани мають відповідати встановленим технічним специфікаціям та відповідним вимогам реєстраційного досьє. Вони мають бути призначені тільки для одного медичного газу або даної суміші медичних газів. Балони мають бути певного кольору згідно з відповідними стандартами. Для забезпечення адекватного захисту від контамінації бажано, щоб балони були обладнані клапанами утримання мінімального тиску з механізмами запобігання зворотному потоку.

25 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани слід перевіряти перед першим використанням у виробництві та обслуговувати належним чином. Якщо використовуються вироби медичного призначення із маркуванням СЕ, технічне обслуговування слід здійснювати згідно з інструкціями виробника.

26 Операції з перевірки та технічного обслуговування не мають негативно впливати на якість та безпеку лікарського засобу. Для випробувань балонів гідростатичним тиском слід використовувати воду як мінімум питної якості.

27 Для впевненості у відсутності контамінації водою або іншими забруднюючими речовинами до встановлення клапана балони мають підлягати внутрішньому візуальному огляду, що є складовою частиною перевірок та технічного обслуговування. Огляд балонів слід здійснювати у таких випадках:

- якщо вони нові та перший раз використовуються для медичних газів;

- після випробування гідростатичним тиском або проведення еквівалентного випробування із демонтажем клапана;

- кожного разу при заміні клапана.

Після встановлення клапан має знаходитись у закритому стані для запобігання будь-якій контамінації, що може потрапити в балон. У разі виникнення будь-яких сумнівів щодо внутрішнього стану балона, клапан має бути демонтований, а балон підданий внутрішньому огляду для забезпечення впевненості у відсутності контамінації.

28 Операції з технічного обслуговування та ремонту балонів, пересувних кріогенних ємностей та клапанів входять до сфери відповідальності виробника лікарського засобу. У разі виконання цих робіт за контрактом їх мають виконувати тільки затверджені виконавці; слід укласти контракти, що містять технічні угоди. Необхідно проводити аудит виконавців для гарантування додержання ними відповідних стандартів.

29 Має бути система для забезпечення простежуваності балонів, пересувних кріогенних ємностей та клапанів.

30 Перевірки, здійснювані перед наповнюванням, мають включати:

a) у разі балонів перевірка згідно з встановленою процедурою для гарантування наявності остаточного надлишкового тиску для кожного балона;

- якщо балон обладнано клапаном утримання мінімального тиску, то при відсутності сигналу, що свідчить про наявність остаточного надлишкового тиску, має бути проведена перевірка коректної роботи клапану; якщо клапан не функціонує належним чином, балон має бути відправлений на технічне обслуговування,

- якщо балон не обладнаний клапаном утримання мінімального тиску, і в балоні не виявлено остаточного надлишкового тиску, такий балон має бути відставлений для проведення додаткових заходів з метою перевірки відсутності контамінації водою чи іншими забруднюючими речовинами. Додаткові заходи можуть включати візуальний внутрішній огляд, що проводиться після очищення з використанням валідованого методу;

b) перевірка для гарантування того, що всі етикетки попередньої серії були видалені;

c) перевірка того, що всі пошкоджені етикетки щодо препарату були видалені та замінені;

d) зовнішній візуальний огляд кожного балона, пересувної кріогенної ємності та клапану на наявність вищерблень, зварювальних пропалень, відколів, інших пошкоджень та контамінації будь-якими маслами або мастилами; при необхідності має бути проведене очищення;