Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

12.6 Періодична перевірка валідованих систем

12.60 Системи та процеси слід періодично оцінювати для підтвердження того, що вони все ще функціонують затвердженим чином. Якщо до процесу або системи не було внесено істотних змін, і перевірка якості підтвердила, що система або процес постійно забезпечують виробництво матеріалу, що відповідає специфікаціям, як правило, немає необхідності в проведенні ревалідації.

12.7 Валідація очищення

12.70 Процедури очищення, як правило, мають пройти валідацію. Звичайно валідація очищення має бути спрямована на ситуації або стадії процесу, при яких контамінація або перенесення матеріалів становлять найбільшу небезпеку для якості АФІ. Наприклад, на початкових стадіях технологічного процесу може бути не потрібним проведення валідації процедур очищення обладнання, якщо залишкові речовини видаляють на подальших стадіях очищення.

12.71 Валідація процедур очищення має відображати фактично існуючі моделі використання обладнання. Якщо різні АФІ або різну проміжну продукцію виробляють на одному й тому ж обладнанні, а це обладнання очищають одним і тим же способом, то для валідації очищення можна вибрати репрезентативну проміжну продукцію чи АФІ. Такий вибір слід засновувати на даних розчинності та складності очищення, а також на розрахунку граничного вмісту залишкових речовин, беручи до уваги їх активність, токсичність і стабільність.

12.72 У протоколі валідації очищення має бути описане обладнання, що підлягає очищенню, процедури, матеріали, прийнятні рівні очищення, параметри, що контролюють і регулюють, й аналітичні методи. У протоколі слід також зазначити види проб, які належить отримати, способи їх відбору та маркування.

12.73 Для виявлення як нерозчинних, так і розчинних залишків методи відбору проб мають включати, виходячи з ситуації, взяття мазків, змивів чи інші методи (наприклад, пряму екстракцію). Використовувані методи відбору проб мають дозволяти кількісно визначати рівні залишків, що залишаються на поверхнях обладнання після очищення. Метод відбору проб шляхом взяття мазків може виявитися практично нездійсненним, якщо поверхні, які контактують з продуктом, є важкодоступними внаслідок конструктивних особливостей обладнання (наприклад, внутрішні поверхні шлангів, транспортних трубопроводів, ємності реакторів із вузькими люками, а також невелике за розміром складне обладнання, наприклад, мікронізатори та мікророзпилювачі), і/або якщо існують обмеження процесу (наприклад, обробка токсичних речовин).

12.74 Слід використовувати валідовані аналітичні методи, достатньо чутливі для виявлення залишків або забруднень. Межа виявлення кожного аналітичного методу має бути достатньою для виявлення певного прийнятного рівня залишку або забруднення. Для методу слід встановити межу витягнення речовини, що досягається. Межі вмісту залишків мають бути практичними, досяжними, придатними до перевірки та засновуватися на вмісту найбільш шкідливого залишку. Межі можна встановлювати, ґрунтуючись на мінімальній кількості АФІ або його найбільш шкідливого компонента, який має відому фармакологічну, токсикологічну або фізіологічну активність.

12.75 Для тих процесів, при яких існує необхідність зниження загальної кількості мікроорганізмів або ендотоксинів в АФІ, або для інших процесів, де може мати значення така контамінація (наприклад, виготовлення нестерильних АФІ, що використовуються для виробництва стерильних препаратів), дослідження очищення/санітарної обробки обладнання слід проводити щодо контамінації мікроорганізмами й ендотоксинами.

12.76 Процедури очищення слід контролювати через відповідні відрізки часу після валідації, щоб пересвідчитися, що ці процедури є ефективними при їх використанні під час рутинного технологічного процесу. Чистоту обладнання, коли це здійсненне, можна контролювати за допомогою проведення аналітичних випробувань і візуального огляду. Візуальний огляд може дозволити виявити значні скупчення забруднень на невеликих ділянках, які можуть бути не виявлені іншим способом під час відбору проб і/або аналізу.

12.8 Валідація аналітичних методів

12.82 До початку валідації аналітичних методів слід розглянути питання про відповідну кваліфікацію аналітичного обладнання.

12.83 Слід вести повні протоколи будь-яких змін валідованого аналітичного методу. Такі протоколи мають відображати причину зміни та відповідні дані для підтвердження того, що зміна призводить до результатів, які так само точні та надійні, як і результати, одержані за прийнятим методом.

13.10 Слід розробити офіційну систему контролю змін для оцінки всіх змін, які можуть вплинути на виготовлення і контроль проміжної продукції та АФІ.

13.11 Слід передбачити письмові методики для ідентифікації, документування, відповідної перевірки та затвердження змін щодо сировини, специфікацій, аналітичних методів, технічних засобів, допоміжних систем, обладнання (включаючи комп'ютерне обладнання), стадій процесу, матеріалів для маркування та пакування, а також комп'ютерного програмного забезпечення.

13.12 Будь-які пропозиції щодо змін, які стосуються GMP, мають бути складені, перевірені та затверджені відповідними організаційними підрозділами, а потім перевірені та затверджені відділом (відділами) якості.

13.13 Слід оцінити можливий вплив запропонованої зміни на якість проміжної продукції чи АФІ. Процедура класифікації змін може допомогти у визначенні рівня випробувань, валідації та документації, необхідних для обґрунтування змін, що вносяться у валідований процес. Зміни можуть бути класифіковані (наприклад, як суттєві чи несуттєві) залежно від характеру та ступеня, а також впливу, який вони можуть справити на процес. Які додаткові випробування та дослідження з валідації необхідні для обґрунтування таких змін, слід визначати на підставі наукового висновку.

13.14 При впровадженні затверджених змін слід вжити заходів, що забезпечують перегляд усіх документів, пов'язаних зі змінами.

13.15 Після впровадження зміни слід провести оцінку перших серій, вироблених або випробуваних після внесення цієї зміни.

13.16 Слід оцінити можливість впливу критичних змін на стабільність і, отже, на встановлені дати повторних випробувань або дати закінчення терміну придатності. За необхідності зразки проміжної продукції чи АФІ, які були вироблені за допомогою зміненого процесу, можуть бути введені до програми прискореного вивчення стабільності і/або включені до програми моніторингу стабільності.

13.17 Слід поінформувати відповідних виробників готових лікарських засобів, що знаходяться в обігу, про зміни у встановлених технологічних процедурах і процедурах контролю процесу, які можуть вплинути на якість АФІ.

14.1 Відбракування

14.10 Проміжну продукцію та АФІ, які не відповідають встановленим специфікаціям, слід чітко ідентифікувати як такі та тримати в умовах карантину. Таку проміжну продукцію чи АФІ можна повторно обробити чи переробити, як описано нижче. Остаточне видалення відбракованих матеріалів має бути запротокольоване.

14.2 Повторна обробка

14.20 Повторне введення в процес проміжної продукції чи АФІ, включаючи продукцію, що не відповідає стандартам або специфікаціям, та їх повторна обробка шляхом повторення стадії кристалізації або інших відповідних етапів обробки хімічними чи фізичними способами (наприклад, дистиляція, фільтрація, хроматографія, здрібнення), які є частиною встановленого виробничого процесу, звичайно вважаються прийнятними. Проте якщо повторна обробка використовується для більшості серій, то її слід включити до стандартного виробничого процесу як його частину.

14.21 Продовження стадії процесу після того, як випробування з метою контролю в процесі виробництва показали, що стадія не завершена, вважається частиною нормального процесу, а не повторною обробкою.

14.22 Введення знову в процес речовини, що не прореагувала, і повторне проведення хімічної реакції вважають повторною обробкою, якщо це не є частиною встановленого процесу. Такій повторній обробці має передувати проведення ретельної оцінки для гарантії того, що це негативно не вплине на якість проміжної продукції чи АФІ внаслідок можливого утворення побічних продуктів і речовин, що прореагували понад встановлену норму.

14.3 Переробка

14.30 Перш ніж прийняти рішення про переробку серій, що не відповідають встановленим нормам або специфікаціям, слід провести розслідування причин такої невідповідності.

14.31 Серії, що зазнали переробки, мають бути об'єктом відповідної оцінки, випробувань, дослідження стабільності, якщо для цього є підстави, і документування, щоб показати, що перероблена продукція за якістю еквівалентна продукції, виробленій за допомогою первинного процесу. Найдоцільнішим підходом до валідації процедур переробки є супутня валідація. Це дозволяє скласти протокол, щоб визначити процедуру переробки, порядок її здійснення та очікувані результати. Якщо переробці підлягає лише одна серія, то може бути складений письмовий звіт, а серія дозволена до випуску відразу ж після підтвердження її прийнятності.

14.32 Мають бути в наявності методики для порівняння профілю домішок кожної переробленої серії з профілями домішок серій, вироблених за допомогою встановленого процесу. Якщо аналітичні методи, що застосовуються, не дозволяють адекватно охарактеризувати перероблену серію, то слід скористатися додатковими методами.

14.4 Регенерація матеріалів і розчинників

14.40 Регенерація (наприклад, з маточної рідини чи фільтратів) реактивів, проміжної продукції чи АФІ вважається допустимою за умови наявності затверджених процедур регенерації та відповідності регенерованих матеріалів специфікаціям, що відповідають їх передбачуваному використанню.

14.41 Розчинники можуть бути регенеровані та повторно використані в тих самих або в інших процесах за умови, що процедури регенерації контролюють і перевіряють для забезпечення відповідності розчинників необхідним стандартам перед їх повторним використанням або змішуванням з іншими схваленими матеріалами.

14.42 Свіжі та регенеровані розчинники й реактиви можна об'єднувати, якщо в ході відповідних випробувань показана їх придатність для всіх виробничих процесів, в яких вони можуть бути використані.

14.43 Використання регенерованих розчинників, маточних рідин та інших регенерованих матеріалів слід належним чином документувати.

14.5 Повернення

14.50 Повернену проміжну продукцію чи повернуті АФІ слід ідентифікувати як такі і тримати в умовах карантину.

14.51 Якщо умови зберігання або транспортування поверненої проміжної продукції чи АФІ до їх повернення або під час повернення, або стан їх контейнерів (паковань) викликають сумніви щодо їх якості, то повернута проміжна продукція чи повернутий АФІ підлягають повторній обробці, переробці або знищенню залежно від конкретної ситуації.

14.52 Слід вести протоколи поверненої проміжної продукції чи повернутих АФІ. Для кожного повернення в документації слід зазначити:

- назву й адресу вантажоодержувача;

- найменування проміжної продукції чи АФІ, номер серії та повернену кількість;

- причину повернення;

- використання або знищення поверненої проміжної продукції чи поверненого АФІ.

15.10 Усі рекламації, що стосуються якості, отримані в усній або письмовій формі, мають бути запротокольовані та розслідувані відповідно до письмової методики.

15.11 Протоколи з рекламацій мають містити:

- назву й адресу позивача;

- ім'я (за необхідності - посаду) особи, яка подала рекламацію, номер її телефону та факсу;

- суть рекламації (включаючи назву та номер серії АФІ);

- дату надходження рекламації;

- заходи, вжиті в першу чергу (включаючи дату та ім'я особи, яка вжила заходів);

- будь-які подальші заходи;

- відповідь, надіслана особі, яка написала рекламацію (включаючи дату відправлення відповіді);

- остаточне рішення щодо серії або партії проміжної продукції чи АФІ.

15.12 Протоколи з рекламацій слід зберігати для оцінки тенденцій, частоти надходження і претензій, викладених у рекламаціях на продукцію, для вживання додаткової та, за необхідності, негайної коригувальної дії.

15.13 Необхідно мати письмову методику для визначення обставин, за яких слід розглядати питання про відкликання проміжної продукції чи АФІ.

15.14 Процедура відкликання має визначати, хто повинен брати участь в оцінці інформації, як слід починати процедуру відкликання, кого слід поінформувати про відкликання і як слід поводитись з відкликаним матеріалом.

15.15 У разі серйозної або потенційно загрозливої для життя ситуації слід поінформувати про це місцеві, національні і/або міжнародні уповноважені органи і звернутися до них за консультацією.

16.10 Усі виробники за контрактами (включаючи лабораторії) повинні дотримуватися вимог GMP, викладених у цій настанові. Слід приділити особливу увагу запобіганню перехресній контамінації та забезпеченню простежуваності.

16.11 Замовник повинен оцінювати виробників за контрактом (включаючи лабораторії), щоб гарантувати відповідність вимогам GMP конкретних операцій, що виконуються на ділянках виробника за контрактом.

16.12 Має бути затверджений письмовий контракт або офіційна угода між замовником і виконавцем, в якому детально визначено обов'язки щодо GMP, включаючи заходи з якості для кожної зі сторін.

16.13 Умови контракту мають дозволяти замовнику проводити аудит технічних засобів виконавця на відповідність GMP.

16.14 Якщо дозволено виконання робіт за субпідрядами, то виконавець не повинен передавати третій стороні будь-яку частину довірених йому за контрактом робіт без попередньої оцінки замовником і затвердження угод.

16.15 Виробничі та лабораторні протоколи слід зберігати на ділянці, на якій виконувалися роботи, вони мають бути легкодоступними.

16.16 Зміни процесу, обладнання, методів випробувань, специфікацій або інших вимог контракту не дозволяються без повідомлення замовника та затвердження ним змін.

17.1 Пояснення щодо сфери застосування

17.10 Цей розділ стосується будь-якої сторони, що не є первинним виробником, яка може торгувати і/або придбавати, перепаковувати, перемарковувати, розподіляти та зберігати АФІ чи проміжну продукцію, або чинити з ними інші дії.

17.11 Усі посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні дотримуватися вимог GMP, як зазначено в частині 2 цієї настанови.

17.2 Простежуваність розподілених АФІ та проміжної продукції

17.20 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні забезпечувати повну простежуваність АФІ, що розподіляються ними. Необхідно мати в наявності документи, що включають:

- ідентифікацію первинного виробника;

- адресу первинного виробника;

- замовлення на постачання;

- накладні (документація, необхідна для транспортування);

- документацію з приймання;

- назву або позначення АФІ чи проміжної продукції;

- номер серії, наданий виробником;

- протоколи транспортування та дистрибуції;

- усі оригінали сертифікатів аналізу, включаючи також отримані від первинного виробника;

- дату проведення повторних випробувань або дату закінчення терміну придатності.

17.3 Управління якістю

17.30 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні створити і впровадити ефективну систему управління якістю, як зазначено в розділі 2 частини 2, а також вести необхідну документацію.

17.4 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжної продукції

17.40 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжної продукції слід здійснювати відповідно до вимог GMP, як зазначено в частині 2 цієї настанови, щоб уникнути переплутування чи втрати ідентичності або чистоти АФІ чи проміжної продукції.

17.41 Перепакування слід здійснювати у відповідних умовах навколишнього середовища для запобігання контамінації або перехресній контамінації.

17.5 Стабільність

17.50 Якщо АФІ чи проміжну продукцію перепаковують у контейнери (первинне паковання), тип яких відрізняється від того, що використовується виробником АФІ чи проміжної продукції, то необхідно досліджувати стабільність для обґрунтування встановлених дат закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань.

17.6 Передача інформації

17.60 Посередники, брокери, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні передавати всю інформацію щодо якості або регуляторну інформацію, отриману від виробника АФІ чи проміжної продукції, споживачеві, а від споживача - виробнику АФІ чи проміжної продукції.

17.61 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування, що постачають АФІ чи проміжну продукцію споживачеві, повинні зазначати назву первинного виробника АФІ чи проміжної продукції та номер (номери) серії, що поставляється.

17.62 Посередник зобов'язаний також за запитом уповноважених органів надати інформацію про первинного виробника АФІ чи проміжної продукції. Первинний виробник може дати відповідь уповноваженому органу безпосередньо або через своїх уповноважених посередників залежно від юридичних стосунків між уповноваженими посередниками та первинним виробником АФІ чи проміжної продукції. (У даному контексті "уповноважений посередник" означає "посередник, уповноважений виробником").

17.63 Необхідно дотримуватися спеціальних вимог щодо сертифікатів аналізу, описаних у підрозділі 11.4 частини 2.

17.7 Робота з рекламаціями та відкликання

17.70 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні вести протоколи рекламацій та відкликань, як зазначено в розділі 15 частини 2, щодо всіх рекламацій та скарг, які потрапляють у сферу їхньої діяльності.

17.71 Якщо цього вимагають обставини, то посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні розглядати рекламацію разом із первинним виробником АФІ чи проміжної продукції, щоб визначити, чи слід вживати подальших дій спільно з іншими споживачами, які могли отримати такі самі АФІ чи проміжну продукцію, або з уповноваженим органом, або з тими й іншими. Розслідування причини рекламації або відкликання має проводитися та документуватися відповідною стороною.

17.72 Якщо рекламація стосується первинного виробника АФІ чи проміжної продукції, то протоколи рекламацій, які ведуть посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування чи перемаркування, мають містити будь-які відповіді, отримані від первинного виробника АФІ чи проміжної продукції (включаючи дату та надану інформацію).

17.8 Робота щодо повернень

17.80 Повернення слід проводити, як зазначено в п. 14.2 частини 2 цієї настанови. Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування або перемаркування повинні вести документацію щодо повернених АФІ та проміжної продукції.

18.1 Загальні положення

18.10 У розділі 18 частини 2 цієї настанови розглядаються спеціальні положення стосовно контролю АФІ чи проміжної продукції, що виробляються за допомогою культивування клітин або ферментації з використанням природних або рекомбінантних мікроорганізмів, недостатньо відображені в попередніх підрозділах. Цей розділ не слід розглядати окремо від інших, оскільки, як правило, принципи GMP, наведені в інших розділах частини 2 цієї настанови, також застосовні до такої продукції. Слід зазначити, що для "класичних" процесів отримання низькомолекулярних речовин і для процесів, в яких використовують рекомбінантні та нерекомбінантні мікроорганізми для виробництва білків і/або поліпептидів, застосовують одні й ті ж принципи ферментації, хоча ступінь контролю при цьому буде різним. У цьому розділі будуть зазначені такі відмінності, якщо вони існують на практиці. Як правило, ступінь контролю для біотехнологічних процесів, що використовуються для виробництва білків і поліпептидів, вищий, ніж для "класичних" процесів ферментації.

18.11 Термін "біотехнологічний процес" (біопроцес) стосується використання клітин чи організмів, отриманих або модифікованих за допомогою технології рекомбінантної ДНК, гібридомної чи іншої технології, з метою виробництва АФІ. АФІ, виготовлені за допомогою біотехнологічних процесів, звичайно складаються з таких високомолекулярних субстанцій, як білки та поліпептиди, спеціальна настанова щодо яких наведена в цьому розділі. За технологією рекомбінантної ДНК також можуть бути отримані певні АФІ з низькою молекулярною масою, такі, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглеводи. Рівень контролю цих типів АФІ аналогічний тому, що застосовується для "класичної" ферментації.

18.12 Термін "класична ферментація" стосується процесів виготовлення АФІ, в яких використовуються природні мікроорганізми і/або мікроорганізми, які модифіковано загальноприйнятими методами (наприклад, за допомогою опромінювання або хімічного мутагенезу). АФІ, виготовлені за допомогою "класичної ферментації", звичайно є продуктами з низькою молекулярною масою, такими, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглеводи.

18.13 Виготовлення АФІ чи проміжної продукції з клітинних культур або за допомогою ферментації пов'язане з такими біологічними процесами, як культивування клітин або екстрагування й очищення матеріалу, одержаного від живих організмів. Слід зазначити, що ці процеси можуть включати додаткові стадії, що є частиною виробничого процесу, такі, як фізико-хімічна модифікація. Сировина, що використовується (середовища, буферні компоненти), може забезпечувати можливість росту контамінуючих мікроорганізмів. Залежно від джерела, способу приготування та передбачуваного застосування АФІ чи проміжної продукції може бути необхідним контроль мікробного навантаження, контамінації вірусами і/або ендотоксинами у ході виробництва та моніторингу процесу на відповідних стадіях.

18.14 Для забезпечення якості проміжної продукції і/або АФІ на всіх стадіях виробництва слід встановити відповідний контроль. Хоча ця настанова застосовується, починаючи зі стадії культивування клітин/ферментації, попередні стадії (наприклад, створення банку клітин) слід здійснювати при належному контролі процесу. Ця настанова охоплює культивування клітин/ферментацію, починаючи з того моменту, коли з банку клітин виймають флакон для використання у виробництві.

18.15 Для зведення до мінімуму ризику контамінації слід використовувати належне обладнання та проводити контроль навколишнього середовища. Критерії прийнятності для якості навколишнього середовища та частота контролю залежать від стадії та умов технологічного процесу (відкриті, закриті чи ізольовані системи).

18.16 Як правило, при контролі процесів слід брати до уваги:

- утримання робочого банку клітин (якщо він є);

- правильний посів і ріст культури;

- контроль критичних робочих параметрів під час ферментації/культивування клітин;

- контроль процесу росту клітин, їх життєздатності (для більшості процесів культивування клітин) і продуктивності, коли це доцільно;

- процедури збору й очищення для видалення клітин, клітинних залишків і компонентів середовищ із одночасним захистом проміжної продукції чи АФІ від контамінації (особливо, контамінації мікробіологічної природи) і від погіршення якості;

- контроль мікробного навантаження і (за необхідності) рівнів ендотоксинів на відповідних стадіях технологічного процесу;

- питання вірусної безпеки відповідно до Настанови ICH Q5A "Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin"(*).

18.17 Якщо доцільно, то слід довести, що компоненти середовищ, білки клітин-господарів, інші пов'язані з процесом і супутні продукції домішки, а також контамінанти видалені.

18.2 Утримання банку клітин і ведення протоколів

18.20 Доступ до банків клітин повинен бути дозволений лише уповноваженому на це персоналу.

18.21 Банки клітин слід утримувати в умовах зберігання, призначених для підтримки життєздатності клітин та запобігання контамінації.

18.22 Слід вести протоколи використання флаконів із банків клітин та умов зберігання.

18.23 Банки клітин слід періодично перевіряти з метою визначення їх придатності для використання.

18.24 Більш докладне обговорення утримання банків клітин див. у Настанові ICH Q5D "Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products"(*).

18.3 Культивування клітин/ферментація

18.30 Якщо клітинні субстрати, середовища, буфери та гази необхідно додавати в асептичних умовах, то по можливості слід використовувати закриті чи ізольовані системи. Якщо посів у первинній ємності або подальші перенесення чи додавання (середовищ, буферів) виконують у відкритих ємностях, то слід здійснювати контроль і процедури для зведення до мінімуму ризику контамінації.

18.31 Якщо мікробна контамінація може вплинути на якість АФІ, то маніпуляції з використанням відкритих ємностей слід проводити в камері, що забезпечує біологічну безпеку, або в навколишньому середовищі, що контролюється таким же чином.

18.32 Персонал повинен бути належним чином одягнутий, а також повинен дотримуватись особливих застережних заходів при поводженні з культурами.

18.33 Для забезпечення постійності встановленого процесу слід контролювати критичні робочі параметри (наприклад, температуру, pH, швидкість перемішування, додавання газів, тиск). Також слід контролювати ріст, життєздатність (для більшості процесів культивування клітин) і, коли це доцільно, продуктивність клітин. Критичні параметри будуть різними від процесу до процесу, і для "класичної ферментації" може бути відсутня необхідність контролю певних параметрів (наприклад, життєздатності клітин).

18.34 Обладнання для культивування клітин після використання слід очищати та стерилізувати. За необхідності обладнання для ферментації слід очищати та піддавати санітарній обробці чи стерилізувати.

18.35 Поживні середовища перед їх використанням слід стерилізувати, якщо це доцільно для захисту якості АФІ.

18.36 Мають бути в наявності відповідні методики для виявлення контамінації та визначення дій, яких необхідно вжити. До них відносяться методики визначення впливу контамінації на продукцію та методики деконтамінації обладнання і повернення його до стану, що дозволяє використання цього обладнання для виробництва подальших серій. Сторонні мікроорганізми, виявлені в ході процесів ферментації, слід за необхідності ідентифікувати й оцінити вплив їхньої присутності на якість продукції. Результати таких оцінок слід взяти до уваги при знищенні отриманого матеріалу.

18.37 Слід вести протоколи випадків контамінації.

18.38 Після очищення загального (призначеного для виробництва багатьох видів продукції) обладнання між кампаніями з виробництва різної продукції може бути потрібним проведення додаткових випробувань, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації.

18.4 Збір, виділення й очищення

18.40 Стадії збору, як для видалення клітин або клітинних компонентів, так і для збору клітинних компонентів після руйнування, слід здійснювати за допомогою обладнання та в зонах, призначених для зведення до мінімуму ризику контамінації.

18.41 Процедури збору й очищення, що дозволяють видалити або інактивувати мікроорганізм-продуцент, клітинні залишки та компоненти середовищ (при зведенні до мінімуму руйнування, контамінації та зниження якості), мають бути такими, щоб забезпечувати отримання проміжної продукції чи АФІ постійної якості.

18.42 Усе обладнання після використання слід належним чином очищати і за необхідності проводити його санітарну обробку. Виробництво декількох послідовних серій без очищення обладнання може бути допустиме, якщо це не піддає ризику якість проміжної продукції чи АФІ.

18.43 Якщо використовують відкриті системи, очищення слід проводити при контрольованих умовах навколишнього середовища, придатних для збереження якості продукції.

18.44 Якщо обладнання використовується для різної продукції, то доцільно здійснювати додатковий контроль, такий, як використання спеціально призначених хроматографічних смол або проведення додаткових випробувань.

18.5 Стадії видалення/інактивації вірусів

18.50 Для отримання більш конкретної інформації див. Настанову ICH Q5A "Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin"(*).

18.51 Стадії видалення та інактивації вірусів є критичними стадіями обробки для деяких процесів, і їх слід здійснювати в межах параметрів, що пройшли валідацію.

18.52 Слід вживати належні застережні заходи для запобігання потенційній контамінації вірусами продукції, що пройшла стадії видалення/інактивації вірусів, від продукції, що ці стадії не пройшла. Тому обробку у відкритих системах слід здійснювати в зонах, що відокремлені від іншої виробничої діяльності та мають окремі системи обробки повітря.

18.53 Одне і те ж обладнання, як правило, не використовують на різних стадіях очищення АФІ або проміжної продукції. Проте якщо використовують одне і те ж обладнання, його перед повторним використанням слід належним чином очистити та провести його санітарну обробку. Слід вживати належних застережних заходів для запобігання можливому перенесенню вірусів із попередніх стадій (наприклад, через обладнання або навколишнє середовище).

19.1 Загальні положення

19.10 Не всі види контролю, описані у попередніх розділах частини 2 цієї настанови, прийнятні при виробництві нового АФІ, призначеного для дослідження під час його розробки. Розділ 19 частини 2 цієї настанови містить спеціальні правила для таких випадків.

19.11 Контроль, здійснюваний при виробництві АФІ, що використовуються для клінічних випробувань, має відповідати стадії розробки лікарського препарату, до складу якого входить АФІ. Процес і методики випробувань мають бути гнучкими для забезпечення можливості внесення змін у міру накопичення знань про процес і просування випробувань лікарського препарату від доклінічних стадій до клінічних. Коли розробка лікарського препарату досягає стадії, на якій АФІ отримують для використання в лікарському препараті, призначеному для клінічних випробувань, виробники повинні гарантувати, що АФІ виготовлені за допомогою придатних технічних засобів із використанням відповідних процедур виготовлення та контролю, необхідних для забезпечення якості АФІ.

19.2 Якість

19.20 При виробництві АФІ, що використовуються для клінічних випробувань, необхідно застосовувати відповідні правила GMP і придатну процедуру затвердження кожної серії.

19.21 Необхідно організувати незалежний від виробництва відділ (відділи) якості для затвердження чи відбраковування кожної серії АФІ, призначеної для використання при клінічних випробуваннях.

19.22 Деякі з функцій щодо проведення випробувань, що виконуються звичайно відділом (відділами) якості, можна здійснювати в інших організаційних підрозділах.

19.23 Заходи щодо якості мають включати систему випробувань сировини, пакувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.

19.24 Слід аналізувати проблеми, пов'язані з процесом і якістю.

19.25 Текст маркування АФІ, призначених для використання при клінічних випробуваннях, слід належним чином контролювати; у ньому має бути зазначено, що речовина призначена для дослідних цілей.

19.3 Обладнання і технічні засоби

19.30 Під час усіх фаз клінічного випробування, включаючи використання невеликих технічних засобів або лабораторій для виробництва серій АФІ для клінічних випробувань, слід передбачити процедури, які гарантують, що обладнання прокаліброване, очищене та придатне для передбачуваного використання.

19.31 Процедури використання технічних засобів мають гарантувати проведення робіт із матеріалами таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації та перехресної контамінації.

19.4 Контроль сировини

19.40 Сировину, що використовується при виготовленні АФІ для клінічних випробувань, слід оцінювати за допомогою проведення випробувань або отримувати разом із результатами аналізу, проведеного постачальником, та проводити випробування на ідентичність. Якщо матеріал вважається небезпечним, то достатньо аналізу, проведеного постачальником.

19.41 У деяких випадках придатність сировини можна визначати перед використанням на підставі її придатності при проведенні реакції невеликого масштабу (тобто, випробування функціональної придатності), що набагато краще, ніж лише самі аналітичні випробування.

19.5 Виготовлення

19.50 Виготовлення АФІ для клінічних випробувань слід фіксувати в лабораторних журналах, протоколах серій або за допомогою інших придатних засобів. Ці документи мають включати інформацію про використання виробничих матеріалів, обладнання, обробку, а також наукові спостереження.

19.51 Очікувані виходи можуть бути більш варіабельні та менш визначені, ніж очікувані виходи при промислових процесах. Розслідування причин відхилень від величини очікуваного виходу не потрібно.

19.6 Валідація

19.60 Якщо вироблена одна серія АФІ, або зміни процесу під час розробки АФІ роблять відтворювання серій важким чи неточним, то валідація процесу виготовлення АФІ для клінічних випробувань звичайно є недоцільною. На цій стадії розробки якість АФІ забезпечується поєднанням контролю з калібруванням і за необхідності кваліфікацією обладнання.

19.61 Якщо серії виробляють для комерційного використання, навіть за умови, що такі серії виробляють в дослідному або невеликому масштабі, валідацію процесу слід проводити відповідно до розділу 12 частини 2 цієї настанови.

19.7 Зміни

19.70 Під час розробки по мірі накопичення знань і масштабування технологічного процесу може виникнути потреба у внесенні змін. Кожну зміну в технологічному процесі, специфікаціях або методиках випробувань слід належним чином протоколювати.

19.8 Лабораторний контроль

19.80 Хоч аналітичні методи, що застосовуються для оцінки серії АФІ для клінічних випробувань, можуть ще не пройти валідацію, вони мають бути науково обґрунтованими.

19.81 Має бути система збереження резервних зразків усіх серій. Ця система має забезпечувати збереження достатньої кількості кожного резервного зразка протягом певного періоду після затвердження, закінчення або припинення застосування.

19.82 Визначення дат закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань, як зазначено в підрозділі 11.6 частини 2, застосовне по відношенню до існуючих АФІ, що використовуються для клінічних випробувань. Для нових АФІ на початкових стадіях клінічних випробувань вимоги, зазначені в п. 11.6 частини 2, як правило, не застосовуються.

19.9 Документація

19.90 Має бути система, яка гарантує, що інформація, отримана у ході розробки та виробництва АФІ для застосування у клінічних випробуваннях, задокументована та наявна.

19.91 Розробку та виконання аналітичних методів, що використовуються при видачі дозволу на використання серії АФІ для застосування у клінічних випробуваннях, слід належним чином документувати.

19.92 Необхідно використовувати систему збереження протоколів виробництва та контролю. Така система має забезпечувати збереження протоколів і документів протягом певного періоду після затвердження, закінчення або припинення застосування.

ДОСЬЄ ВИРОБНИЧОЇ ДІЛЬНИЦІ (SITE MASTER FILE)

Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці.

Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 гармонізована з нормативним документом Конвенції фармацевтичних інспекцій (PIC) та Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC/S) PE 008-4 (1 Annex) "Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site Master File" ("Пояснювальні вказівки для виробників лікарських засобів щодо складання досьє виробничої дільниці"). З документом PE 008-4 гармонізовано також нормативний документ SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603 "Explanatory Notes on the Preparation of a Site Master File" ("Пояснювальні вказівки щодо складання досьє виробничої дільниці"), прийнятий Європейською Комісією та включений до частини III Настанови з GMP ЄС.

УПРАВЛІННЯ РИЗИКАМИ ДЛЯ ЯКОСТІ (ICH Q9)

Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9).

Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з ліків (European Medicines Agency) EMA/INS/GMP/79766/2011 "Quality Risk Management (ICH Q9)" (EMA/INS/GMP/79766/2011 "Управління ризиками для якості (ICH Q9)", який включено до частини III Настанови з GMP ЄС.

ФАРМАЦЕВТИЧНА СИСТЕМА ЯКОСТІ (ICH Q10)

Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10).

Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з ліків (European Medicines Agency) EMA/INS/GMP/79818/2011 "Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)" (EMA/INS/GMP/79818/2011 "Фармацевтична система якості (ICH Q10)", який включено до частини III Настанови з GMP ЄС.

Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії.

Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з ліків (European Medicines Agency) EMA/INS/MRA/387218/2011 Rev 5 "Internationally harmonised requirements for batch certification" (EMA/INS/MRA/387218/2011 Rev 5 "Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії"), який включено до частини III Настанови з GMP ЄС.

До виробництва стерильної продукції пред'являють особливі вимоги, щоб звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогенами. При цьому багато чого залежить від кваліфікації, навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися способів приготування і методик, які чітко встановлені та пройшли валідацію. Ніяка кінцева стадія процесу або випробування готової продукції не можуть розглядатися як єдиний чинник, що засвідчує стерильність або інші сторони якості.

Примітка. В цій настанові не викладені детальні методи для визначення чистоти повітря, поверхонь тощо за кількістю мікроорганізмів і часток. Довідкову інформацію можна отримати з інших документів, таких як стандарти EN/ISO та/або ДСТУ ISON(*).

1 Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони слід обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.

2 Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення слід здійснювати в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: по-перше, коли продукцію піддають кінцевій стерилізації (востаточному первинному пакованні), і, по-друге, коли операції на декількох або всіх стадіях виконують в асептичних умовах.

3 Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікують відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовища. Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища в експлуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації частками або мікроорганізмами продукції чи оброблюваних матеріалів.

Для відповідності вимогам в умовах "експлуатації" ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечити точно визначений рівень чистоти повітря в "оснащеному" стані. "Оснащений" стан - це умова, за якої система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене і готове до роботи, але персонал відсутній. "Експлуатований" стан - це умова, за якої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.

"Експлуатований" стан та "оснащений" стан мають бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.

Для виробництва стерильних лікарських засобів виділяють чотири класи.

Клас A: Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Як правило, такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітря в діапазоні 0,36 - 0,54 м/с (керівний норматив), що застосовне до відкритого робочого місця в чистій кімнаті. Підтримування ламінарності має бути доказаним та валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями.

Клас B: Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і наповнення в асептичних умовах.

Класи C і D: Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.

6 З метою встановлення класу слід використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром >- 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потоку повітря слід використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.

7 Клас у експлуатованому стані може бути доказаний під час звичайної роботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання "найгіршого випадку". У стандарті EN ISO 14644-2 представлена інформація щодо випробувань для доказу постійного відповідання встановленому класу чистоти.

8 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід піддавати рутинному контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на підставі офіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення та/або устаткування з чистим повітрям.

9 Для зон класу A контроль часток слід проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. При належному обґрунтуванні виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, що можуть ушкодити лічильник часток або становити собою небезпеку (наприклад, живі організми) або радіологічний ризик. У таких випадках моніторинг під час рутинних операцій з налаштування обладнання слід здійснювати до появи ризику. Також слід проводити моніторинг під час моделювання операцій. Зони класу A слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об'єму, щоб всі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати низькі рівні часток розміром >- 5,0 мкм у місці фасування при веденні технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.

10 Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу B, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованими поруч зонами класу A та B. Зони класу B слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об'єму, щоб зміни рівню контамінації та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога.