Про затвердження клінічного протоколу "Алогенна та аутологічна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин у дітей. Показання та протипоказання"

На виконання Державної програми "Дитяча онкологія" на 2006-2010 роки, затвердженої постановою Кабінету Міністрів України від 19 липня 2006 року N 983 та з метою удосконалення надання медичної допомоги дітям

1. Затвердити клінічний протокол "Алогенна та аутологічна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин у дітей. Показання та протипоказання" (далі - Протокол), що додається.

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь (головних управлінь) охорони здоров'я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій, керівникам лікувально-профілактичних закладів, що належать до сфери управління МОЗ:

2.1. Забезпечити впровадження в діяльність закладів охорони здоров'я Протоколу починаючи з 1 вересня 2010 року.

2.2. Щороку до 1 січня при необхідності направляти до МОЗ України пропозиції щодо внесення змін та доповнень до Протоколу.

3. Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення при необхідності готувати пропозиції щодо внесення змін до Протоколу.

4. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Мостовенко Р.В.

1. Введення.

1.1. Ступені доказовості.

2. Визначення.

2.1. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК).

2.2. Основні етапи ТСГК.

2.3. Передтрансплантаційне обстеження реципієнта та донора СГК.

2.4. Категорії донорів.

2.5. Джерела стовбурових клітин.

2.6. Режими кондиціювання редукованої інтенсивності.

3. ТСГК при окремих захворюваннях у дітей та підлітків.

3.1. Онкогематологічні захворювання.

3.1.1. Гостра мієлоїдна лейкемія.

3.1.2. Гостра лімфобласна лейкемія.

3.1.3. Хронічна мієлолейкемія.

3.1.4. Злоякісні лімфоми.

3.1.5. Мієлодиспластичний синдром.

3.2. Неонкологічні захворювання.

3.2.1. Гематологічні захворювання.

3.2.1.1. Апластичні анемії.

3.2.1.2. Гемоглобінопатії.

3.2.2. Вроджені негематологічні захворювання.

3.2.2.1. Первинні імунодефіцити.

3.2.2.2. Хвороби накопичення.

3.2.3. Аутоімунні захворювання.

3.3. Солідні пухлини.

4. Категорії показів щодо трансплантаційних процедур.

4.1. Терапевтичний стандарт.

4.2. Клінічна можливість.

4.3. Експериментальна.

4.4. Загалом не рекомендовано.

4.5. Класифікація показів до процедури ТСГК у дітей.

4.6. Фактори ризику щодо результату та протипоказань до ТСГК.

4.7. Перелік протипоказів до проведення ТСГК.

5. Перелік базисних медичних препаратів.

6. Використані джерела.

7. Таблиці.

Таблиця 1. Приклади категорій показів до ТСГК.

Таблиця 2. Класифікація показів до процедури ТСГК у дітей.

Таблиця 3. Кількісне визначення ризику пов'язаної з ТСГК смертності.

Таблиця 4. Шкала Карновського.

Цей Протокол базується на даних Європейської Групи з трансплантації крові та кісткового мозку (European Blood and Marrow Transplantation Group - EBMT) стосовно алогенної та аутологічної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) відповідно до сучасної клінічної практики, прийнятій у Європі. Вказана клінічна практика базується на сучасному стані розвитку наукових та технологічних аспектів ТСГК, а також на визначенні показів та протипоказів до аутологічної та алогенної ТСГК на основі доказової медицини (I-III рівень доказовості).

Обмеження для проведення ТСГК, що мали місце раніше у зв'язку з супутніми патологіями наразі є переглянутими внаслідок впровадження режимів кондиціювання редукованої інтенсивності кондиціювання.

Повідомлення даних щодо ТСГК до міжнародних реєстрів є обов'язковим для членів ЕВМТ, і мінімум таких даних для повідомлення є наведеним у так званій "формі MED-A". Для повної оцінки значення окремих трансплантаційних стратегій за конкретними показами потрібно подавати дані по розширеній формі щодо випадку - так званій "формі MED-B". Подання форм MED-B повинно бути стандартною практикою для трансплантацій з категорій "клінічна можливість" (КлМ) та "експериментальна" (Е) і особливо, якщо трансплантація виконується за показом "загалом не рекомендується" (ЗНР).

Викладене нижче не є спробою огляду ступенів доказовості як основи класифікації показів з формальної точки зору, однак розширену класифікацію показів до ТСГК було виконано, як описано нижче. У цій класифікації також було прийнято до уваги результативність інших терапевтичних стратегій - окрім ТСГК.

I ступінь: вочевидність за результатами хоча б одного якісно виконаного рандомізованого терапевтичного дослідження;

II ступінь: вочевидність за результатами хоча б одного добре організованого терапевтичного дослідження без рандомізації; аналітичне дослідження когорти або контрольованих випадків (бажано з більш ніж одного центру); дослідження серій, що повторювалися у часі, або демонстративні результати від неконтрольованих клінічних експериментів;

III ступінь: вочевидність з точки зору авторитетних спеціалістів, яка базується на клінічному досвіді, описові дослідженнь або повідомленнях комітетів експертів.

2.1. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК).

Термін ТСГК відноситься до будь-якої процедури, при якій стовбурові гемопоетичні клітини (СГК) від будь-якого донора та джерела вводяться реципієнту з метою репопуляції гемопоетичної системи (тотальної або часткової). Гемопоетичні стовбурові клітини можуть бути отримані з таких джерел як, кістковий мозок (КМ), периферична кров (ПК) та кордова (пуповинна) кров (КК). При алогенній ТСГК репопуляція гемопоетичної системи повинна бути оціненою шляхом визначенням хімеризму у периферичній крові та/або кістковому мозку.

Мета процедури ТСГК повинна бути визначеною до її початку та поінформована згода пацієнта і донора (та/або осіб, які є юридично за них відповідальними - у випадку неповнолітнього реципієнта/донора) також повинні бути отриманими попередньо.

ТСГК не є одномоментною маніпуляцією (на кшталт хірургічної операції), а являє собою багатокомпонентну терапевтичну процедуру (перелік етапів ТСГК наведено нижче), яка в цілому продовжується від кількох місяців до кількох років і має за мету радикальне виліковування пацієнта із забезпеченням при цьому прийнятної (максимально-можливо високої) якості його життя у післятрансплантаційний час.

2.2. Основні етапи ТСГК.

1. Передтрансплантаційне обстеження пацієнта з метою верифікації діагнозу та фази/стадії захворювання (згідно прийнятих стандартів діагностики відповідного захворювання), визначення стану життєво-важливих органів (серце, легені, печінка, нирки), мікробіологічного "навантаження", діагностування супутньої патології.

2. Визначення показів та протипоказів, факторів ризику щодо ТСГК, типу донора та джерела СГК.

3. Пошук, підбір (HLA-типування) та обстеження донора - для алогенної ТСГК.

4. Коллекція та оцінка якості трансплантату (СГК), його процесінг та зберігання.

5. Кондиціювання: мієло- та/або імуноаблятивна хіміотерапія.

6. Трансфузія (реінфузія - ауто-СГК) СГК (власне - трансплантація);

7. Ведення пацієнта у ранньому після трансплантаційному періоді (до приживлення трансплантату - енграфту): профілактика та лікування токсичних і інфекційних ускладнень, трансфузійна терапія, парентеральне харчування та т.п., стимуляція енграфту цитокінами, профілактика реакції "трансплантат проти господаря" (РТПГ) та первинного відторгнення трансплантату (для алогенної ТСГК).

8. Ведення пацієнта у пізньому післятрансплантаційному період (від енграфту до Дня +100): профілактика та лікування інфекційних і токсичних ускладнень, трансфузійна терапія, підтримка графту, профілактика та лікування гострої РТПГ та відторгнення трансплантату з оцінкою донорського хімерізму (для алогенної ТСГК).

9. Нагляд за пацієнтом (переважно - амбулаторний) та, у разі потреби, його ведення у стаціонарі в пізній післятрансплантаційний період (після Дня+100): ведення синдрому недостатності графту (у разі його наявності), профілактика та лікування (у разі виникнення) хронічної РТПГ; нагляд за пацієнтом по основному захворюванню (до 5-ти років) та можливими віддаленими наслідками лікування.

10. Аналіз та повідомлення результатів: енграфт; хімеризм та реакція "трансплантат проти господаря" (РТПГ) - для ало-ТСГК; "трансплантаційно-пов'язана смертність" (ТПС); стан пацієнта на День +100 (у т.ч.- по основному захворюванню); загальне виживання (ЗВ); безподійне виживання (БПВ); безрецидивне виживання (БРВ); можливі віддалені наслідки лікування.

Звичайно, наведений перелік носить дещо умовний характер, у певній мірі етапи перекривають одне одного та, на кожному з них, у залежності від конкретної клінічної ситуації, можуть виникати додаткові завдання.

2.3. Передтрансплантаційне обстеження (поза основним захворюванням) реципієнта та донора СГК.

Окремо слід зупинитися на переліку досліджень, що є обов'язковими до виконання у пацієнта та донора до початку процедури ТСГК, стосовно визначення протипоказів (поза основним захворюванням) та факторів ризику щодо ТСГК бо саме від правильної трактовки їх результатів у значній мірі залежить рівень ТПС та, відповідно, кінцева результативність ТСГК. Цей перелік включає дослідження, що дозволяють визначити стан життєвоважливих органів (таких як серце, легені, печінка, нирки) які найбільше можуть постраждати від токсичного впливу хіміопрепаратів, так зване мікробіологічне "навантаження" пацієнта і донора та діагностувати можливу супутню патологію.

Перелік обов'язкових обстежень пацієнта (поза основним захворюванням) до початку ТСГК.

1. Загально-клінічні обстеження (клінічний огляд, гемограмма, біохімічне дослідження крові, коагулограмма, глюкоза крові, загальний аналіз сечі);

2. Рентгенографія органів грудної порожнини та придаткових пазух носа;

3. УЗД органів черевної порожнини та (за показами) малого таза;

4. Електрокардіографія та ехо-кардіографія;

5. Спірометрія (за відсутності вікових обмежень);

6. Кліренс креатиніну на добовій сечі;

7. Динамічна реносцинтіграфія;

8. Додаткові обстеження та огляд суміжних спеціалістів - за показами;

9. Кров на реакцію Васермана;

10. Кров на ВІЧ (згідно чинного законодавства);

11. Мазки на мікрофлору та її чутливість до антибіотиків з носу, стінок зіву, анусу, вагіни;

12. Сеча та кал на мікрофлору та її чутливість до антибіотиків;

13. Кал на гельмінти;

14. Кров на вірус гепатиту В: HBs-Ag, HBs-Ab, ПЛР та (за показами) HBcor-Ab-IgM, HBe-Ag, HBe-Ab;

15. Кров на віруси гепатитів G, TTV та (за показами) D: ПЛР;

16. Кров на вірус гепатиту Е: IgG;

17. Кров на вірус гепатиту С, цитомегаловірус, вірус простого герпесу 1/2 типів, вірус герпес-зостер, вірус герпесу людини 6-го типу, вірус Епштейна-Бара, мікоплазму пневмонії, хламідію пневмонії, токсоплазму гондії: IgM, IgG, ПЛР;

18. Сеча, слина на цитомегаловірус: ПЛР (для ало-ТСГК);

19. Кал на аденовірус: ПЛР (для ало-ТСГК);

20. Інші мікробіологічні дослідження - за показами.

Перелік обов'язкових обстежень донора до початку ТСГК.

1. Загально-клінічні обстеження: клінічний огляд, гемограмма, біохімічне дослідження крові, коагулограмма, глюкоза крові, загальний аналіз сечі, електрокардіографія;

2. Спеціальні обстеження, як донора клітин крові - згідно чинного законодавства;

3. Мікробіологічні обстеження:

- кров на вірус гепатиту В - HBs-Ag, HBs-Ab, ПЛР та (за показами) HBcor-Ab-IgM, HBe-Ag, HBe-Ab;

- кров на віруси гепатитів G, TTV та (за показами) D - ПЛР;

- кров на вірус гепатиту Е - IgG;

- кров на вірус гепатиту С, цитомегаловірус, вірус простого герпесу 1/2 типів, вірус герпес-зостер, вірус герпесу людини 6-го типу, вірус Епштейна-Бара, мікоплазму пневмонії, хламідію пневмонії, токсоплазму гондії - IgM, IgG, ПЛР;

4. Додаткові обстеження та консультації суміжних спеціалістів - за показами.

2.4. Категорії донорів.

Серед типів донорів виділяються аутологічний, сингенний, HLA-ідентичний донор-сіблінг, інший HLA-ідентичний родинний або неродинний донор та HLA-гаплоідентичний (тобто - частково сумісний) родинний або неродинний донор.

Добре сумісний неродинний донор визначається при ідентичності 9 з 10 або 10 з 10 алелей на підставі HLA-типування високої резолюції для I класу (HLA-A, - B, - C) та II класу (HLA-DRB1, -DQB1). Сумісний по 10 з 10 алелей неродинний донор КМ при порівнянні результатів трансплантації з HLA-ідентичним сіблінгом дає подібні результати.

Частково сумісний неродинний донор визначається при сумісності 6-8 з 10 на основі вищевказаних критеріїв або при сумісності менш ніж 8 з 8 (при виключенні DQB1).

Гаплоідентичний родинний донор визначається як член родини з повним HLA-гаплотипом, тобто як такий, котрий має по усіх алелях тількі часткову сумісність (і не має жодної повністю несумісної алелі).

Тісна співпраця з лабораторією HLA-типування є обов'язковою для відбору найкращих донорів з усіх доступних.

2.5. Джерела стовбурових клітин.

Наразі існує три загальноприйнятих до використання джерела гемопоетичних стовбурових клітин: КМ, мобілізовані гранулоцитарним колоніє-стимулюючим фактором (Г-КСФ) СГК периферичної крові (СГКПК) та СГК КК.

При аутологічній ТСГК СГКПК стали джерелом, якому надається перевага завдяки більш швидкій гемопоетичній реконституції та меньш травматичній процедурі їх колекції у порівнянні із колекцією СГК КМ.

При алогенній ТСКГ використовуються усі три джерела стовбурових клітин і вони мають свої специфічні переваги та недоліки. СГКПК асоціюються з більш швидким приживленням (енграфтом), однак одночасно присутнім є підвищений ризик хронічної реакції "трансплантат-проти-господаря" (РТПГ), у порівнянні з КМ. Більш високий ризик хронічної РТПГ таким чином робить СГКПК меньш привабливим вибором для дітей або для деяких пацієнтів на ранніх стадіях захворювання. Чи має у донора дитячого віку розглядатись мобілізація Г-КСФ та донація СГКПК - це є також дискусійним питанням. Хоча можуть мати місце свої переваги щодо колекції СГКПК у дітей у випадку значної різниці з вагою тіла реципієнта, цієї практики слід уникати при стандартній алогенній трансплантації. До того ж, додатковий ефект "трансплантат проти пухлини", що спостерігається у пацієнтів при хронічній РТПГ, не має значення для пацієнтів з не злоякісними хворобами, такими як важка апластична анемія (ВАА). КМ таким чином стає більш привабливим вибором у таких випадках.

Переваги набору СГК з різних джерел для різних донорів також повинні прийматись до уваги, зважаючи на існуючі відмінності у побічних ефектах, що проявляються у донорів при наборі КМ або СГКПК.

Стовбурові клітини кордової крові можуть використовуватись у контексті HLA-ідентичної (генотипічно) алогенної ТСГК. Оскільки ця ситуація є надзвичайно рідкою, неродинні клітини КК частіше використовуються, якщо пацієнти не мають HLA-ідентичного сіблінга або добре сумісного неродинного донора. Додатковою перевагою є те, що клітини КК можуть бути швидко отримані і таким чином можуть стати найкращим варіантом для пацієнтів, що вимагають термінової ТСГК. Покази до використання КК як джерела стовбурових клітин у дітей є ідентичними до перерахованих у Таблиці 1. Одиниці КК мають обиратись у відповідності до HLA-сумісності та дози клітин. Найбільш впливовим фактором щодо кінцевого результату є доза клітин і мінімально рекомендованою дозою є - 2,5-3 х 10/7 нуклейованих клітин на 1 кг ваги тіла реципієнта на колекції або 2 х 10/7 нуклейованих клітин на 1 кг ваги тіла реципієнта при інфузії. Різниця за HLA не повинна перевищувати двох з шести визначених при типуванні HLA-A, -B антигенів та аллельному типуванні HLA-DRB1. Кінцеві результати при неродинній ТСГК КК у дітей та дорослих з гострими лейкеміями співставимі з результатами неродинних добре сумісних транспантацій КМ. Використання подвійних одиниць КК зараз вивчається з обнадійливим результатом. Потреби у дозі клітин та кількості розбіжностей за HLA для подвійної дози є такими самими як щодо одиничної. Таким чином припустимим є не більше 2 з 6 HLA-відмінностей між кожною з доз КК та пацієнтом. Використання КК у контексті ТСГК з кондиціонуванням редукованої інтенсивності зараз вивчається, однак наразі слід дотримуватись тих самим рекомендацій, як і при мієлоаблятивному режимі кондиціонування.

Повідомлення щодо гаплоідентичних ТСГК показали обнадійливі результати у пацієнтів з захворюваннями високого ризику завдяки ефекту алореактивності клітин-натуральних кіллерів, особливо при несумісності за системою KIR-антигенів та деяких несумісностях за HLA-C і HLA-B, що позитивно впливає на кінцевий результат.

Використання гаплоідентичних родинних донорів таким чином є показаним, коли пацієнт не має в родині HLA-ідентичного донора та інший HLA-ідентичний донор не може бути знайденим вчасно або при ургентній необхідності здійснення ТСГК. Такі процедури повинні виконуватись у спеціалізованих центрах, що здатні вести пацієнтів із високим ризиком інфекційних ускладнень за рахунок відтермінованої імунної реконституції. До того ж повинні використовуватись стандартизовані протоколи процесінгу трансплантату, як то - позитивна CD34+-селекція та, особливо - селективна CD3/CD19-клітинна деплеція. Ці новітні клінічні техніки дозволяють значно знизити трансплантаційно-пов'язану смертність завдяки швидкому та стабільному приживленню трансплантату і пришвидшеній реконструкції імунної системи. Наразі наявні попередні дані підтверджують, що результати родинної гаплоідентичної ТСГК із використанням вказаних вище методик у дітей є подібними до отриманих при використанні інших джерел донорських стовбурових клітин.

2.6. Режими кондиціювання редукованої інтенсивності.

Режими кондиціювання різняться за своєю інтенсивністю та можуть бути класифіковані як-то: стандартної інтенсивності, редукованої інтенсивності та інтенсифіковані.

Велику кількість режимів редукованої інтенсивності кондиціювання (РІК) було описано і результати їх застосування чітко показали, що ТСГК з РІК може знижувати ризик ранньої СПТ, таким чином створюючи можливість проведення ТСГК у літніх пацієнтів та хворих з супутніми патологіями. Спостереження після ТСГК з РІК показали, що довготривалий контроль над захворюванням також може бути досягнутим. У багатьох пацієнтів ТСГК з РІК є єдиною можливістю, оскільки альтернатива у вигляді мієлоаблятивної трансплантації може бути асоційована з надвисоким ризиком ранньої смертності. Наразі опублікованими є результати родинної донорської ТСГК до 75 років та неродинної донорської ТСГК до 70 років з РІК. Досвід з неродинними донорами є співставним з результатами родинної ТСГК.

Однак, ні проспективні, ні ретроспективні тріали не показали переваг ТСГК з РІК над стандартною ТСГК щодо довготривалих результатів.

Конвенціональна ТСГК лишається терапією вибору у пацієнтів молодшого віку без супутньої патології за відсутністю результатів проспективних контрольованих досліджень.

Однак, також повідомляється про необхідність заміни агресивних режимів передтрансплантаційного кондиціювання на більш м'які та меньш токсичні режими у дітей, якщо існує супутня патологія чи інші протипокази щодо конвенціональної трансплантації або для повторної та наступних трансплантацій.

Таким чином, для пацієнтів, що не можуть бути виліковані іншими методами (наприклад, при важких інфеціях, важких токсичних ушкодженнях внаслідок хіміотерапії, у випадку повторної трансплантації) алогенна ТСГК з редукованим (за інтенсивністю та/або токсичністю) або мінімальним кондиціонуванням може виконуватись у межах проспективних клінічних протоколів.

Екпериментальні протоколи, при особливих показах (наприклад, при солідних пухлинах) можуть виконуватись як пілотні - у спеціалізованих центрах.

Трансплантація з РІК не дає результату у пацієнтів з прогресуючим або рефрактерним захворюванням.

3.1. Онкогематологічні захворювання.

3.1.1. Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ).

При ГМЛ у дітей роль алло-ТСГК у ПР1 зменшується внаслідок покращення результатів сучасного поліхіміотерапевтичного лікування. Таким чином, ТСГК не рекомендується як терапія першої лінії пацієнтам з ГМЛ групи низького ризику. Алогенна ТСГК від HLA-ідентичного сіблінга у ПР1 лишається стандартом для дітей, що відносяться до групи високого ризику, оскільки це було доведено як більш ефективне лікування, ніж хіміотерапія у ряді порівняльних досліджень, з підвищенням рівня безподійного виживання (EFS) з 55 до 72%. ГМЛ у інфантів та у дітей при ФАБ-М0, М6 або М7 варіантах (група дуже високого ризику), які мають дуже погані шанси на виліковування хіміотерапією або аутологічною ТСГК, є показом до ТСГК від неродинного донора, при відсутності HLA-ідентичного родинного донора. Результати у дітей з ГМЛ, що отримали гаплоідентичну ТСГК показали деякий ефект алореактивності клітин-натуральних кілерів, і це передбачає, що гаплоідентична ТСГК може мати значення у пацієнтів на ранній фазі ГМЛ дуже високого ризику.

Аутологічна ТСГК використовувалась як консолідація у дітей з ГМЛ у ПР1 після індукційної терапії та становить дійсну альтернативу для пацієнтів групи високого ризику за відсутності сумісного донора-сіблінга. Однак результати педіатричних студій, що порівнювали аутологічну ТСГК з хіміотерапією є конфліктуючими. Тим не меньш, останне ретроспективне дослідження EBMT з включенням 387 дітей, які отримали ауто-ТСГК при ГМЛ високого ризику у ПР1, показало, що трансплантаційно-пов'язана смертність становила всього 3%, а довготривале безподійне виживання - 60%, проти 40% при виключно хіміотерапевтичному лікуванні (Locatelli F et al., 2003). Використання саме СГК периферичної крові у дітей з ГМЛ при аутологічній ТСГК наразі є досить нечастим; можливо, саме з цим пов'язано неспівпадіння результатів різних терапевтичних студій, що порівнювали ауто-ТСГК з хіміотерапією у якості інтенсифікації лікування у ПР1. Тому, потрібні подальші проспективні клінічні дослідження з основним питанням, чи є аутологічна ТСГК кращою за хіміотерапію чи алотрансплантацію у якості терапії консолідації при дитячій ГМЛ у першій ПР.

У дітей з рецидивом ГМЛ є абсолютно показаною ТСГК будь-якого типу, у першу чергу - алогенна від HLA-ідентичного родинного донора.

При відсутності HLA-ідентичного родинного донора, у випадку пізнього рецидиву, на альтернативній основі розглядаються ауто-ТСГК та ало-ТСГК від неродинного HLA-добре сумісного донора.

У випадку раннього рецидиву, коли ауто-ТСГК не є ефективною, застосовується ало-ТСГК від неродинного добре сумісного донора або, при неможливості знайти такого донора вчасно (подовженість II ремісії ГМЛ складає в середньому 3 місяці!) - від родинного HLA-гаплоідентичного донора.

3.1.2. Гостра лімфобласна лейкемія (ГЛЛ).

Покази до ТСГК у дітей з ГЛЛ у ПР1 є лімітованими субпопуляціями пацієнтів з ГЛЛ групи високого ризику. Більшість дослідницьких груп визначає ці категорії пацієнтів як такі, що мають прогнозоване EFS < 50%. Факторами ризику, що вказують на користь ТСГК є відомі біологічні маркери або хромосомні аномалії, біологічні маркери включно з поганою відповіддю на преднізолон та резистентність до ініціальної хіміотерапії, включно з персистенцією мінімальної резидуальної хвороби. У цих пацієнтів алогенна ТСГК від сумісного донора-сіблінга або гарно сумісного неродинного донора, а також - для пацієнтів найвищої категорії ризику - від частково-сумісного донора є також методом вибору.

Пацієнти з ГЛЛ, які розгорнули ранній кістково-мозковий рецидив, також мають поганий прогноз при лікуванні конвенціональною хіміотерапією. Хоча близько 90% досягають другої ремісії, у більшості з них потім розвивається прогресуюче захворювання. Як ТСГК від сумісного донора-сіблінга, так і ТСГК від неродинного донора є чітко показаними вказаним пацієнтам при подібному кінцевому результаті. Якщо сумісний сіблінг або добре сумісний неродинний донор не можуть бути ідентифіковані, ТСГК від інших типів донорів, як то КК, частково сумісний неродинний донор або гаплоідентичний родинний донор, особливо у випадку наявності при цьому НК алореактивності, може бути показана.

Покази до аутологічної трансплантації при ГЛЛ є лімітованими для невеликої групи пацієнтів з ізольованими екстрамедулярними або пізніми КМ рецидивами.

3.1.3. Хронічна мієлолейкемія (ХМЛ).

ХМЛ є рідким захворюванням у дітей. Після впровадження інгібіторів тірозин-кінази (ІТК) до лікування дітей та підлітків, ТСГК не є більше першою лінією терапії для пацієнтів з ранньою фазою ХМЛ. Однак медикаментозне лікування ІТК є необхідним на протязі усього життя; при цьому мають місце терапевтичні невдачі та потрібна постійна контрацепція.

ТСГК все ще є важливим типом лікуванням, особливо для пацієнтів раннього віку з ХМЛ у залежності від національних особливостей та уподобань лікаря і пацієнта.

ТСГК може бути відтерміноване для пацієнтів, які досягають гематологічної відповіді на протязі 3 місяців, потім мають мінорну цитогенетичну відповідь на 6-му місяці та розвивають повну цитогенетичну відповідь на протязі до 12 місяців від початку терапії іматінібом у дозі 300 мг/кв.м. У випадку розвитку рефрактерності до іматінібу пацієнти повинні отримувати ТСГК. Однак потрібні проспективні кооперативні дослідження для оцінки комплексу цих питань у молодих пацієнтів з ХМЛ.

3.1.4. Злоякісні лімфоми.

Діти, що старждають на лімфоми, мають гарний прогноз при лікуванні хіміо- та радітерапією першою лінії. Пацієнти, які не дають відповіді, або ті, що мають чутливий до хіміотерапії рецидив захворювання, можуть досягати довготривалого виживання без захворювання завдяки аутологічній ТСГК.

Значення алогенної ТСГК у дітей з лімфомами не визначене. Алогенна ТСГК у дітей та підлітків з рецидивиуючими лімфомами маже дати позитивний результат, особливо у дітей з добрим соматичним статусом та доступним сумісним донором; ця стратегія повинна бути ретельно обговорена якомога раніше для дітей, які не відповіли на стандартизоване первинне та сальваджне лікування.

3.1.5. Мієлодиспластичний синдром (МДС).

Алогенна ТСГК від донора-сіблінга або добре сумісного неродинного донора є терапією вибору для дітей з первинним МДС, включно з ювенільною мієло-моноцитарною лейкемією, та вторинними ГМЛ. Покази до гаплоідентичної ТСГК у дітей з МДС високого ризику є такими самими як і при ГМЛ (див. вище). Значення аутологічної ТСГК у дітей з МДС лишається невизначеним і є ЗНР.

3.2. Неонкологічні захворювання.

3.2.1. Гематологічні захворювання.

3.2.1.1. Апластична анемія, парциальна еритроцитарна аплазія (Блекфан-Дайємонда) та анемія Фанконі.

Алогенна ТСГК від HLA-ідентичного родинного донора є лікуванням вибору першої лінії для дітей з тяжкою набутою апластичною анемією. Курс інтенсивного імуносупресивного лікування (Анти-тимоцитарний глобулін та Циклоспорин А) є показаним для пацієнтів тількі при відсутності HLA-сумісного родинного донора. Пошук неродинного донора повинен розпочинатись під час проведення імуносупресивної терапії. Для дітей, які не відповіли на перший курс імуносупресії при наявності добре сумісного неродинного донора повинна проводитись трансплантація або другий курс імуносупресивного лікування у відповідності до клінічного статусу. Діти з анемією Блекфан-Дайємонда, що мають HLA-сумісного сіблінга, повинні трансплантуватись, якщо вони не відповідають на стероїди або якщо вони стають залежними від цих препаратів. Діти з анемією Фанконі повинні отримувати трансплантацію, якщо вони мають HLA-ідентичного сіблінга або добре сумісного неродинного донора. Для пацієнтів, у яких відсутній добре сумісний донор, повинна розглядатись трансплантація від частково-сумісного донора або стовбурових клітин КК - у контексті конкретного клінічного протоколу.

3.2.1.2. Гемоглобінопатії.

Виживання після ТСГК при таласемії значно покращилось при визначенні груп ризику за Pesaro та внаслідок розвитку нових режимів кондиціювання та супроводжуючої терапії. Алогенна ТСГК від здорового родинного донора- сіблінга або родинної КК є методом вибору для молодих пацієнтів з гомозиготною таласемією. Для пацієнтів, що не мають донора-сіблінга, існує можливість трансплантації від добре сумісного неродинного донора. Більш поширений пошук сумісності за гаплотипами здається зробив позитивний вплив щодо прогнозу після неродинної донорської ТСГК.

Розвиток конвенціональної терапії покращив як якість, так і час життя пацієнтів з серповинно-клітинною анемією. З огляду на це, ТСГК від HLA-ідентичного сіблінга пропонується тільки пацієнтам з високим, загрозливим для життя ризиком або пацієнтам, які не можуть отримувати адекватне підтримуюче лікування. Досвід щодо ТСГК від добре сумісних неродинних донорів при серповинно-клітинній анемії все ще є дуже обмеженим та потребує подальших досліджень.

3.2.2. Вроджені (не гематологічні ) захворювання.

3.2.2.1. Первинні імунодефіцити.

Первинні імунодефіцити це вроджені захворювання, які характеризуються порушенням вродженого або адаптивного імунітету, що зазвичай призводить до летальних ускладнень. Алогенна ТСГК може виліковувати більшість смертельних форм імунодефіцитів, включно з важкими комбінованими імунодефіцитами (ВКІД), рядом Т-клітинних імунодефіцитів, синдромом Віскот-Олдріча, такими фагоцитарними розладами як дефіцит лейкоцитарної адгезії та хронічна гранулематозна хвороба, такі гемофагоцитарні синдроми як сімейний лімфогістіоцитоз, синдром Чедіак-Хігаші, хвороба Грісцеллі та пов'язаний з Х-хромосомою лімфопроліферативний синдром. Успішність лікування цих захворювань методом ТСГК постійно зростає.

З урахуванням клінічної гетерогенності пацієнтів, існування ряду варіантів кожного первинного імунодефіцита, що асоціюється з необхідністю ретельної оцінки клінічного стану кожного з пацієнтів, а також того факту, що ліки використовуються у різних дозах, комбінаціях та часових схемах у відповідності до діагнозу, віку та кілнічного стану пацієнту, ТСГК при первинних імунодефіцитах повинні виконуватись у центрах, що регулярно здійснює такі трансплантації і які є активними учасниками робочої групи ЕВМТ із вроджених захворювань.

Керівництва для кожного особливого вродженого стану публікуються на веб-сайті ЕВМТ и обговорюються регулярно членами робочої групи з Вроджених Захворювань. Алогенна ТСГК є показаною для тяжких первинних імунодефіцитів як від HLA-ідентичного, так і від альтернативних донорів.

Пацієнти з важким комбінованим імунодефіцитом (ВКІД) потребують трансплантації якомога раніше. Алогенна ТСГК призводить до рівня виживання у більш ніж 90%, якщо здійснюється швидко після народження. Прогностичними факторами є вік, тип ВКІД (В(+) чі B(-)), клінічний стан на час встановлення діагнозу, особливо наявність легеневих інфекцій, та ступінь гістосумісності.

При наявності HLA-ідентичного родинного донора (20-30% пацієнтів з ВКІД) ТСГК може бути виконана при деяких формах ВКІД без будь-якого режиму кондиціювання та її перебіг характеризується надзвичайною рідкістю гострої та хронічної РТПГ при відсутності жодної профілактики, а також швидким розвитком Т-клітинної функції після трансплантацїї. Відновлення В-клітинної функції майже завжди відбувається у пацієнтів з В(+) формою ВКІД, однак відсутнє у 40% при В(-) формі. За відсутністю HLA-ідентичного родинного донора пропонується ТСГК від частково HLA-сумісного донора. В цьому разі використання режимів кондиціонування має позитивний вплив на виживання у групі з В(-) ВКІД, однак не при інших варіантах ВКІД.

ТСГК від неродинного HLA-сумісного донора, а також неродинна КК і гаплоідентична ТСГК від родинного донора (яким є, власне, один з двох батьків) є альтернативними можливостями.

3.2.2.2. Хвороби накопичення (метаболічні захворювання).

Більшість метаболічних захворювань є лізосомальними хворобами накопичення, при яких, виконуючі ТСГК, покладаються на феномен передачі ензиму від клітин крові, що походять з донорських гемопоетичних клітин до клітин ретикулоендотеліальної системи та солідних органів реципієнта.

Успіх ТСГК може залежати від наявності чі відсутності енграфту (вторинне відторгнення є порівняно частим), рівня ензиму у донора, ступеню підтримання донорського хімеризму та, можливо, від імунних процесів, які направлені проти нормального донорського ензиму.

При захворюваннях з ураженням центральної нервової системи (напр. - адренолейкодистрофія) лікувальна ефективність ТСГК залежить від заміщення клітин мікроглії реципієнта клітинами донорського походження. Цей процес є повільним і час, який є потрібним для переробки аномального накопиченого матеріалу зумовлює затримку між трансплантацією та стабілізацією процесу. Це може займати до 15 місяців, що означає необхідність спрогнозувати якість життя через 18 місяців від першої постановки питання стосовно ТСГК. У свою чергу, це дозволяє здійсними пошук донора, приготування та кондиціонування).

3.2.3. Аутоімунні захворювання.

Окремі пацієнти з поганим прогнозом при ювенільному ревматоїдному (ідіопатичному) артриті зараз розглядаються як кандидати на аутологічну ТСГК, ефективність якої була доведена по відношенню до пролонгації незалежної від медикаментів ремісії у значного відсотку пацієнтів.

При інших захворюваннях ТСГК може розглядатись як експериментальна. Показами можуть бути залежність від високих доз стероїдів та порушення росту.

3.3. Солідні пухлини.

Нейробластома (IV стадія у віці понад 1 рік або за наявності факторів ризику при меньш продвинених стадіях) все ще лишається єлиним показом, при якому переваги високодозової хіміотерапії з аутологічною ТСГК були показані у рандомізованих дослідженнях.

Хоча опубліковані наразі реузльтати клінічних досліджень не показали безсумнівної переваги консолідації у вигляді високодозової терапії з ауто-ТСГК, діти та підлітки з солідними пухлинами мають отримувати аутологічну ТСГК після високодозової хіміотерапії у межах контрольованих клінічних досліджень, бажано - як частину терапевтичної стратегії першої лінії, у наступних ситуаціях:

- Нейробластома (високий ризик або > ПР1);

- Саркома Юінга (високий ризик або > ПР1);

- Пухлини мозку: діти з медулобластомою та гліомами високого ступеню злоякісності, які відповідають на хіміотерапію, з метою уникнення або відтермінування радіотерапії;

- Саркоми м'яких тканин: IV стадія або при хіміочутливому рецидиві;

- Герміногенні пухлини: після рецидиву або при прогресуючому захворюванні;

- Пухлина Вільмса: рецидив;

- Ретинобластома: високого ризику (залучення закінчення або субарахноїдальної зони зорового нерву - залишкове після енуклеації, залучення орбіти, віддалені метастази та ЦНС-захворювання).

Значення ТСГК при остеогенній саркомі залишається поки що не визначеним.

Алогенна ТСГК загалом не може бути рекомендована дітям з солідними пухлинами у якості стандартної терапії: вона може виконуватись у межах клінічного протоколу у спеціалізованих центрах.

Важливою метою цього Протоколу щодо показів є їх класифікація та надання поради, у яких випадках які типи ТСГК мають виконуватись. Покази класифіковані як: "терапевтичний стандарт" (ТС), "клінічна можливість" (КлМ), "експериментальна" (Е) або "загалом не рекомендована" (ЗНР). Відповідні приклади надані у Таблиці 1.

Таблиця 1. Приклади категорій показань до ТСГК.

4.1. Терапевтичний стандарт (ТС).

Покази, що відносяться до категорії "терапевтичний стандарт" є добре визначеними та дають кращі (вищі) результати у порівнянні з нетрансплантаційними підходами до лікування. Однак, визначення показів як терапевтичного стандарту не означає, що проведення ТСГК у будь-якому випадку оптимізує терапію у конкретного пацієнта при будь-яких клінічних обставинах.

Трансплантація як "терапевтичний стандарт" може бути виконана у спеціалізованому центрі з досвідом виконання ТСГК та відповідною інфраструктурою.

4.2. Клінічна можливість (КлМ).

Категорія "клінічна можливість" базується на тому факті, що при багатьох показах кількість пацієнтів є незначною і таким чином рандомізовані дослідження, які б порівнювали конвенціональне лікування з ТСГК важко здійснити. Результати лікування невеликих когорт пацієнтів з такими захворюваннями методом ТСГК показують ефективність та прийнятний рівень токсичності цієї процедури. Широкий діапазон доступних трансплантаційних технологій у сукупності з різноманими факторами з боку пацієнта, такими як вік та супутня патологія, роблять інтерпретацію цих даних важкою. Сучасна інтерпретація EBMT існуючих даних стосовно показів цієї категорії підтримує те положення, що ТСГК є доступною терапевтичною можливістю для конкретного пацієнта після ретельного обговорення ризиків та переваг з пацієнтом. Однак, для групи таких пацієнтів значення ТСГК ще потребує подальшого вивчення. Трансплантація у відповідності до таких показів має виконуватись у спеціалізованому центрі зі значним досвідом щодо процедур ТСГК та адекватною інфраструктурою.

4.3. Експериментальна (Е).

Покази класифікуються як експериментальні, якщо існує невеликий досвід здійснення ТСГК за цими показами у комбінації з типом трансплантації та якщо потрібні додаткові дослідження для визначення ролі ТСГК. Ці трансплантації повинні виконуватись у межах контрольованих терапевтичних досліджень. Такі протоколи можуть бути або рандомізованими порівняннями двох або більше підходів до лікування або невеликими пілотними серіями, що беруться трансплантаційними одиницями з підтвердженим досвідом лікування саме цього захворювання або виконання такого типу ТСГК. Таким чином пацієнтам пропонується отримати ТСГК у контексті дослідження, що було спеціально організоване для серії пацієнтів, які відповідають визначеним діагностичним критеріям.

Категорія також охоплює нові фундаментальні підходи щодо ведення захворювання, яке може бути віднесене до показу "терапевтичний стандарт" або "клінічна можливість".

Протоколи з "експериментальної" трансплантації повинні бути затверджені локальним комітетом з дослідницької етики та повинні відповідати сучасним міжнародним стандартам. Це передбачає, що результати дослідження повинні бути презентовані та/або опубліковані для великої медичної спільноти. Центри, що виконують трансплантації з категорії "експериментальна" повинні відповідати певним встановленим стандартам. Документ щодо правил та регуляції клінічних досліджень ЕВМТ також може використовуватись у якості керівництва.

4.4. Загалом не рекомендовано (ЗНР).

Ця категорія може включати ранні стадії захворювання, коли результати конвенціональної терапії за звичай не дають обґрунтування щодо додаткового ризику TRM, або коли захворювання є таким продвиненим і шанси на успіх є такими малими, що ними важко виправдати ризик процедури набору СГК у донора.

"ЗНР" не застосовується у специфічних ситуаціях, коли існує сінгенний донор. Ця категорія також включає захворювання (або фазу чі статус захворювання), при яких пацієнти зазвичай не лікуються методом ТСГК. Таким чином, має існувати деяке перетинання між "загалом не рекомендованою" та "експериментальною" трансплантаціями, і тому подальші дослідження повинні виконуватись лише у межах проспективних клінічних досліджень при деяких з цих показів.

"ЗНР" не виключає можливості, коли центри що є сфокусованими на певному захворюванні, можуть досліджувати значення ТСГК у лікуванні цього захворювання.

4.5. Класифікація показань до процедури ТСГК у дітей

Остання класифікація показань до ТСГК у дітей та підлітків наведена нижче (Таблиця 2). Наведені рекомендації EBMT базуються на результатах проведених клінічних досліджень, даних Регістру ЕВМТ та заключеннях експертів, а не на формальному аналізі існуючої літератури. Вказані рекомендації стосовно ТСГК мають за мету надати практичне керівництво з визначення показів, протипоказів, ступеню ризику трансплантаційної процедури для конкретного пацієнта, а також визначення стратегії лікування без застосування ТСГК. Конкретний розгляд цих рекомендації по відношенню до кожного окремого пацієнта повинен, окрім шансів на виліковування та виживання також включати оцінку якості життя та ризику розвитку віддалених побічних наслідків ТСГК, що є особливо важливим для дітей та підлітків.

Таблиця 2. Класифікація показань до процедури ТСГК у дітей.

Абревіатури: КлМ = клінічна можливість, може виконуватись після ретельної оцінки ризиків та переваг; ПР1, 2 = перша та друга повна ремісія; Е = експериментальна, потрібні подальші дослідження; ЗНР = загалом не рекомендується; НП = не прийнятне; ТС = терапевтичний стандарт, загалом рекомендується у придатних (таких, які не мають абсолютних протипоказів) пацієнтів; МПС = мукополісахарідоз; ГМЛ = гостра мієлоїдна лейкемія; ГЛЛ = гостра лімфобласна лейкемія; ХМЛ = хронічна мієлолейкемія; НХЛ = неходжкінська лімфома; МДС = мієлодиспластичний синдром; КАТ = конгенітальна амегакаріоцитарна тромбоцитопенія; I, II, III = ступе ні доказовості.

Ця класифікація не стосується пацієнтів, що мають сингенного донора!

4.6.Фактори ризику щодо результату та протипоказань до ТСГК.

Основними факторами ризику стосовно результату є: стадія захворювання, вік пацієнта, термін від встановлення діагнозу до трансплантації та, при алогенній ТСГК, гістосумісність донор/реципієнт і статева комбінація донор/реципієнт.

Фактори ризику складаються та підраховуються як показано у Таблиці 3. Пов'язана з трансплантацією смертність (СПТ) підвищується, а рівень виживання знижується при продвиненій стадії захворювання, збільшенні віку пацієнта, збільшенні часу між встановленням діагнозу та трансплантацією, підвищенням рівня розбіжностей за HLA-системою та при наявності донора жіночої статі для пацієнта чоловічої статі. При визначенні ризику і прийнятті рішення щодо трансплантації повинні бути інтегровані усі складові.

Таблиця 3. Кількісне визначення ризику пов'язаної з трансплантацією смертності.

Окремо слід зупинитися на вкрай негативному впливі ало- та аутоімунізації на кінцевий результат ТСГК. Велика (в середньому - більше семи) кількість трансфузій препаратів крові під час попереднього лікування, що неминуче призводить до алоімунізації та можливої "перехресної" ауто- імунізації вже сама по собі є додатковим фактором ризику розвитку РТПГ (у тому числі і аутологічної РТПГ), недостатності графту та відторгнення трансплантату і, таким чином, підвищення рівню трансплантаційно-пов'язаної смертності. Так, наприклад, рівень смертності після ТСГК у пацієнтів з набутою апластичною анемією є значно вищим, коли ТСГК проводиться у строк пізніше 6-ти місяців від встановлення діагнозу. І пов'язано це у першу чергу як раз із великим трансфузійним навантаженням під час до-трансплантаційного лікування.

Особливо небезпечними у цьому сенсі є трансфузії від крівних родичів, наслідком яких є сенсибілізація саме до родинних антигенів, носіями яких як раз і є СГК що трансплантуються.

Тому, пацієнтам, які потенційно можуть бути, а тим більше вже є визначеними, як майбутні реципієнти трансплантатів СГК (у тому числі і аутологічних !), тобто тим, які можуть мати у майбутньому, а тим більше - вже мають покази до ТСГК -

категорично забороняється проведення трансфузій препаратів крові від крівних родичів!

Трансфузії ж від інших донорів мають бути жорстко лімітованими і проводитися виключно за чітко об'єктивізованими життєвими показами, починаючи з першого ж дня лікування!

Тем не меньш, всі ці фактори ніколи не є абсолютними, однак, існують чіткі протипокази до проведення ТСГК, як показано у наведеному нижче Переліку протипоказів.

Загалом у дітей результати трансплантації кращі, ніж у дорослих, однак вік не може розглядатись як окремий фактор ризику. Він повинен бути розглянутий разом з іншими факторами при прийнятті рішення. У відповідності до прийнятої європейської практики (EMEA) щодо клінічних досліджень медичних продуктів всі пацієнти у віці до 18 років відносяться до дітей та підлітків.

Таблиця 4. Шкала Карновського.

4.7. Перелік протипоказань до проведення ТСГК.

1. Відсутність потенційної можливості виліковування конкретного захворювання за допомогою ТСГК як такої, або - певного виду ТСГК, тобто - коли ТСГК є неприйнятною (напр. - ауто-ТСГК при апластичній анемії);

2. Можливість виліковування за допомогою інших, менш ризикованих методів, із шансами не меншими за ті, що надає ТСГК (напр. - ГМЛ стандартного ризику у ПР1);

3. Ризик пов'язаний із захворюванням є суттєво меншим за ризик пов'язаний із ТСГК (напр.- серповидно-клітинна анемія низького ризику);

4. Неконтрольована прогресія або рефрактерність онкологічного захворювання - стосовно ауто-ТСГК та алогенної ТСГК із кондиціюванням редукованої інтенсивності (напр.- ауто-ТСГК при прогресуючій або рефрактерній солідній пухлині);

5. Неконтрольована, на час початку процедури ТСГК, інфекція (напр.- сепсис, СНІД, резистентний мікоз);

6. Порушення функцій життєво-важливих органів у фазі декомпенсації (III-IV ст.) на час початку процедури ТСГК (напр. - IV ст. порушення функції зовнішнього дихання за данними спірометрії), у т.ч. - психотичні синдроми;

7. Відсутність письмової поінформованої згоди осіб, які є юридично відповідальними за неповнолітнього пацієнта (мати та/або батько, опікун), самого пацієнта (у віці від 14-ти років) та донора (віком від 14-ти років) або осіб, які є юридично відповідальними за неповнолітнього донора, отриманої до початку процедури ТСГК.

Велике значення щодо визначення показань та протипоказань у сенсі кінцевого результату ТСГК, має підбір найбільш ефективних та найменьш токсичних режимів хіміотерапевтичного кондиціювання, імуносупресивної та супровідної (антиінфекційної, органопротективної, мієлостимулюючої та т.інш.) терапії. Деталізація цих та інших аспектів процедури ТСГК не є завданням цього Протоколу, однак вважаємо за потрібне навести у якості орієнтиру перелік основних груп та форм випуску препаратів, що мають застосовуватися при проведенні ТСГК.

1. Цитостатики: Циклофосфамід, фл. 1 г; Цитарабін, фл. 1 г; Етопозид, фл. 200 мг, 400 мг; Ідарубіцин, фл. 5 мг; Іфосфамід, фл. 1 г; Карбоплатин, фл. 450 мг; Треосульфан, фл. 1 г, 5 г; Мелфалан, фл. 50 мг; Ломустин, капс., 40 мг; Бусульфан, табл. 2 мг;

2. Імуносупресанти: Антитимоцитарний глобулін кінський, амп. 250 мг та кролячий, фл. 25 мг; Флударабін, фл. 50 мг; Ритуксимаб, фл. 100 мг, 500 мг; Алемтузумаб, фл. 30 мг; Метотрексат, фл. 10 мг; Метилпреднізолон для в/в та перорального застосування; Будесонід; Циклоспорин - в/в та пероральна форми;

Азатіоприн; Мофетила мікофенолат/Мофетилова кислота; Такролімус

3. Ростові фактори: Ленограстим, фл. 263 мкг; Пег-Фільграстим, шпр. 6 мг; Еритропоетин, шпр., 30000 МО, 40000 МО; Дарбепоетин, шпр., 10 мкг - 500 мкг;

4. Імуноглобулін людський концентрований для в/в введення, фл.;

5. Антиеметичні препарати: Ондасетрон, Апрепітант;

6. Органопротективні препарати: Амброксол, Ранітидин, Урсодезоксихолева кислота, Гепарин, Дефібротид, Інсулін простий;

7. Антибіотики: цефалоспорини III-IV генерації, аміноглікозиди, пеніциліни з b-лактамною активністю, фторкінолони, глікопептиди, пенеми, макроліди, тетрацикліни, Кліндаміцин, Лінезолід;

8. Хіміотерапевтичні антимікробні препарати: нітрофурани, Триметопрім/сульфометаксазол;

9. Антимікотики: Амфотеріцин В, Ліпідний комплекс амфотеріцину В, Ліпосомальний амфотеріцин В, Ітраконазол, Посаконазол, Воріконазол, Каспофунгін;

10. Антивіротики: Ацикловір, Валацикловір, Ганцикловір, Валганцикловір, Фоскавір, Ламівудин, Рібавірин;

11. Препарати парентерального харчування: концентровані розчини амінокислот, ліпідів, глюкози, макро- та мікроелементів, вітамінів;

1. The EBMT Handbook. Blood and Marrow Transplantation 1998; Editors: J.Apperley, E.Gluckman, A.Gratwohl; Assoc. Editor: C.Craddock.

2. The EBMT Handbook. Haemopoietic Stem Cell Transplantation 2004, Revised Edition; Editors: J.Apperley, E.Carreras, E.Gluckman, A.Gratwohl, T.Masszi.

3. The EBMT Handbook. Haemopoietic Stem Cell Transplantation 2008, Revised Edition, Editors: J.Apperley, E.Carreras, E.Gluckman, A.Gratwohl, T.Masszi.

4. P.Ljungman, M.Bregni, M.Brune et al. Allogenic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplantation 2010; 45: 219-234.