62 Миючі і дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їх розчини слід тримати в попередньо очищених контейнерах (тарі) й зберігати лише протягом установлених термінів (за винятком тих розчинів, що стерилізують). Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуються в зонах класів A і B, перед використанням мають бути стерильні.
63 Для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцях може бути корисна фумігація чистих зон.
Обробка
64 На всіх виробничих стадіях, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно вживати заходи, що зводять до мінімуму контамінацію.
65 Препарати мікробіологічного походження не слід виробляти або фасувати в зонах, що використовуються для обробки інших лікарських засобів; проте вакцини, що містять загиблі мікроорганізми або витяжки з бактерій, після інактивації можуть бути розфасовані в тих же приміщеннях, що й інші стерильні лікарські засоби.
66 Валідація процесів, що проводяться в асептичних умовах, має включати випробування, що моделює процес, з використанням поживного середовища (фасування поживних середовищ). Поживне середовище слід вибирати з урахуванням лікарської форми препарату, а також селективності, прозорості, концентрації та придатності поживного середовища до стерилізації.
67 Випробування, що моделює процес, має найбільш повно імітувати рутинний виробничий процес в асептичних умовах і включати всі подальші критичні стадії виробництв. Також слід враховувати різні втручання, які можуть виникнути під час нормального технологічного процесу, а також в умовах "найгіршого випадку".
68 Випробування, що моделюють процес, при первинній валідації мають включати три послідовних задовільних моделюючих випробування для кожної зміни; потім їх слід повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої значної зміни в системі HVAC, в обладнанні, процесі чи кількості змін. Як правило, випробування, що моделюють процес, слід повторювати двічі на рік для кожної зміни та процесу.
69 Кількість контейнерів (первинних пакувань), що призначені для фасування поживних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірну оцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживних середовищ, має як мінімум відповідати розміру серії продукції. Слід прагнути до відсутності росту мікроорганізмів, однак можна застосовувати такі норми:
• Якщо наповнювали менше 5000 одиниць, не має бути жодної контамінованої одиниці.
• Якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць:
a) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування із розглядом повторного фасування поживних середовищ;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
• Якщо наповнювали понад 10000 одиниць:
a) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
70 За будь-якої кількості одиниць періодичні випадки мікробної контамінації можуть вказувати на контамінацію з низьким рівнем забруднення, що має бути розслідувано. Розслідування значних невдач має включати дослідження потенційного впливу на забезпечення стерильності серій, вироблених після останнього успішного фасування поживних середовищ.
71 Необхідно забезпечити, щоб будь-яка валідація не створювала ризиків для технологічних процесів.
72 Джерела води, обладнання для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а також при необхідності на контамінацію ендотоксинами. Результати контролю і будь-яких здійснених дій слід протоколювати.
73 У чистих зонах, особливо коли проводиться обробка в асептичних умовах, діяльність персоналу має бути мінімальною, а його пересування методичним і контрольованим, щоб уникнути надлишкового виділення часток і мікроорганізмів, обумовленого посиленою руховою активністю. Температура і вологість навколишнього середовища мають бути не дуже високими, щоб не створювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, який використовується.
74 Мікробіологічна контамінація вихідної сировини має бути мінімальною. Специфікації мають містити вимоги до мікробіологічної чистоти, якщо необхідність цього була встановлена за результатами моніторингу.
75 У чистих зонах наявність контейнерів і матеріалів, яким властиве утворення волокон, необхідно зводити до мінімуму.
76 Там, де можливо, слід вживати заходів, щоб зводити до мінімуму контамінацію готової продукції частками.
77 Після закінчення процесу очищення компонентів (первинних пакувань), контейнерів (ємностей) та обладнання з ними слід обходитися так, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.
78 Інтервали часу між миттям, сушінням і стерилізацією компонентів, контейнерів і обладнання, а також час між їх стерилізацією і подальшим використанням мають бути мінімальні й мати обмеження за часом, які відповідають умовам зберігання.
79 Час між початком приготування розчинів та їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Необхідно встановити максимально допустимий час для кожного виду продукції з урахуванням її складу і затверджених способів зберігання.
80 Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробного навантаження. Мають бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо перед стерилізацією, які співвідносяться з ефективністю використовуваного методу. Рівень мікробного навантаження слід кількісно визначати для кожної серії як продукції, наповненої в асептичних умовах, так і продукції, яку піддають кінцевій стерилізації. Якщо для препаратів, що стерилізують наприкінці, встановлені більш жорсткі параметри стерилізації, рівень мікробного навантаження можна контролювати тільки через відповідні передбачені у графіку інтервали. У випадку систем випуску за параметрами кількісне визначення рівня мікробного навантаження слід проводити для кожної серії та розглядати як випробування в процесі виробництва. При необхідності слід контролювати рівень ендотоксинів. Усі розчини, особливо інфузійні рідини великого об'єму, необхідно піддавати стерилізуючій фільтрації, по можливості, безпосередньо перед фасуванням.
81 Компоненти, контейнери, обладнання і будь-які інші предмети, що необхідні в чистій зоні, особливо при роботі в асептичних умовах, мають бути простерилізовані й передані туди через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом або іншим способом, що запобігає контамінації. Необхідно, щоб негорючі гази проходили через фільтри, які затримують мікроорганізми.
82 Ефективність будь-якої нової процедури має бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з графіком, що враховує експлуатаційні якості, а також при будь-якій значній зміні в процесі або обладнанні.
Стерилізація
83 Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особливу увагу слід приділяти, якщо обраний спосіб стерилізації не описаний у чинних виданнях Європейської фармакопеї, Державної фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN або, коли він використовується для продукції, що не є простим водним чи олійним розчином. При можливості, термічна стерилізація має бути способом вибору. В усіх випадках процес стерилізації має відповідати реєстраційному досьє та ліцензії на виробництво.
84 Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції та ефективний для досягнення необхідних умов стерилізації у всіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через проміжки, встановлені графіком, але не рідше одного разу на рік, а також завжди в разі внесення істотних змін в обладнання. Необхідно зберігати протоколи з результатами.
85 Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому має бути підданий необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, що це було досягнуто.
86 Для всіх процесів стерилізації необхідно розробити способи завантаження і провести їх валідацію.
87 Застосування біологічних індикаторів слід розглядати тільки як додатковий метод контролю стерилізації. Біологічні індикатори необхідно зберігати і використовувати відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролювати методами позитивного контролю. У випадку використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, які запобігають мікробній контамінації з самих індикаторів.
88 Мають бути чіткі способи диференціації непростерилізованої продукції та продукції, яка пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тара для продукції або компонентів (первинного пакування) мають бути чітко марковані з указівкою назви матеріалу, номера його серії та позначення: простерилізований він чи ні. Індикатори, такі як автоклавна стрічка, при необхідності можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або частина серії) процес стерилізації, проте вони не дають достовірної вказівки, чи серія справді стерильна.
89 Для кожного циклу стерилізації потрібно складати протоколи. Вони мають бути затверджені як частина документації при видачі дозволу на випуск серії.
Термічна стерилізація
90 Кожний цикл термічної стерилізації має бути записаний на діаграмі час/температура з відповідною довжиною шкали або за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну точність і чіткість. Місце розташування температурних зондів, використовуваних для контролю і/або запису, має бути визначене під час валідації і в разі необхідності також перевірене за допомогою іншого незалежного температурного зонда, розташованого в тому ж місці.
91 Можна також використовувати хімічні або біологічні індикатори, але вони не можуть заміняти фізичні виміри.
92 Має бути передбачений достатній час, щоб усе завантаження у всьому обсязі досягло необхідної температури до того, як буде початий відлік часу стерилізації. Цей період має бути визначений для кожного типу завантаження, яке стерилізується.
93 Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації мають бути вжиті застережні заходи, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолоджувальна рідина або газ, що контактують із продукцією, мають бути простерилізовані за винятком тих випадків, коли гарантується, що жодний негерметичний контейнер не буде дозволений для використання.
Вологий жар
94 Для контролю процесу стерилізації вологим жаром необхідно перевіряти як температуру, так і тиск. Регулюючі прилади, як правило, мають бути незалежні від контролюючих приладів і від записуючих пристроїв. При використанні для цих цілей автоматизованих систем управління та моніторингу вони мають пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичного процесу. Система управління і порушення в циклі стерилізації мають реєструватися системою контролю і знаходитися під наглядом оператора. Протягом періоду стерилізації показання незалежного температурного зонда слід постійно перевіряти в порівнянні з показаннями самописної діаграми. Для стерилізаторів, обладнаних зливником на дні камери, також може бути необхідним реєструвати температуру в цьому місці протягом усього періоду стерилізації. Необхідні часті випробування на герметичність камери, якщо цикл стерилізації включає вакуумну фазу.
95 Об'єкти, які мають бути простерилізовані, крім продукції в герметичних контейнерах (первинних пакуваннях), мають бути загорнені в матеріал, що пропускає повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації. Всі частини завантаження мають знаходитися в контакті з стерилізуючим агентом при необхідній температурі протягом необхідного часу.
96 Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувався пар належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.
Сухий жар
97 Застосовуваний процес стерилізації сухим жаром має передбачати циркуляцію повітря усередині камери і підтримування надлишкового тиску для запобігання надходженню в неї нестерильного повітря. Все повітря, що подається, має бути пропущене через фільтри НЕРА. Якщо цей процес призначений також для усунення пірогенів, то як частина валідації мають бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.
Стерилізація опроміненням
98 Стерилізація опроміненням використовується, головним чином, для стерилізації матеріалів і продукції, що чутливі до нагрівання. Багато лікарських засобів і деяких пакувальних матеріалів чутливі до випромінювання, отже, цей метод допустимий тільки тоді, коли була експериментально підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію. Ультрафіолетове опромінення, як правило, не є прийнятним способом стерилізації.
99 Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання. Для цих цілей доцільно використовувати дозиметри, показання яких не залежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену продукцією, що стерилізується. Дозиметри мають бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на достатньо близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що піддаються опроміненню. Пластмасові дозиметри слід застосовувати лише в межах терміну дії їх калібрування. Показання дозиметрів необхідно знімати протягом короткого відрізка часу після закінчення опромінення.
100 Для додаткового контролю можуть бути використані біологічні індикатори.
101 Процедури валідації мають гарантувати, що врахований вплив різної щільності укладок.
102 Процедури поводження з матеріалами мають запобігати плутанині між опроміненими і неопроміненими матеріалами. На кожному пакуванні також має бути чутливий до випромінювання колірний індикатор для того, щоб відрізнити опромінені пакування від неопромінених.
103 Загальна доза випромінювання має бути дана протягом визначеного короткого проміжку часу.
Стерилізація оксидом етилену
104 Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час валідації процесу має бути доведено, що відсутній ушкоджуючий вплив на продукцію, а передбачені для дегазації умови і час такі, що кількість залишкового газу і продуктів реакції буде знаходитися у встановлених межах, прийнятних для даного типу продукції або матеріалу.
105 Істотне значення має безпосередній контакт між газом і мікробними клітинами; необхідно вжити запобіжних заходів, які усувають можливість проникнення мікробів у матеріал, такий як кристали або сухий білок. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на процес.
106 Перед обробкою газом має бути забезпечена відповідність вологості і температури матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього час слід привести у відповідність із протилежною вимогою - звести до мінімуму час перед стерилізацією.
107 Кожний цикл стерилізації слід контролювати за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана при цьому інформація має становити частину протоколу серії.
108 Для кожного циклу стерилізації мають бути складені протоколи з указівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаного газу. Тиск і температуру слід реєструвати протягом усього циклу на діаграмі. Цей(і) протокол(и) повинен(нні) становити частину протоколу серії.
109 Завантаження після стерилізації слід зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі вмісту залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес має пройти валідацію.
Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточному первинному пакуванні
110 Якщо можлива стерилізація в остаточному первинному пакуванні (final container), то одна фільтрація не може розглядатися як достатній спосіб. Беручи до уваги наявні в розпорядженні методи, слід надавати перевагу стерилізації парою. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточному первинному пакуванні, то розчини або рідини можуть бути профільтровані через стерильний фільтр із номінальним розміром пори 0,22 мкм (або менше) чи через фільтр з аналогічною спроможністю затримувати мікроорганізми в попередньо простерилізовані контейнери (первинні пакування). Такі фільтри можуть вилучати більшість бактерій і пліснявих грибів, але не усі віруси або мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.
111 Унаслідок того, що при стерилізуючій фільтрації порівняно з іншими процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням може бути доцільна друга фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, який затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якнайближче до місця фасування.
112 Здатність фільтрів відокремлювати волокна має бути мінімальною.
113 Цілість стерилізуючого фільтра має бути перевірена перед застосуванням і підтверджена відразу ж після використання відповідним методом, таким як випробування на виникнення крапкових пухирців, дифузійного потоку або випробуванням під тиском. При валідації слід встановити час, необхідний для фільтрації відомого об'єму нерозфасованого розчину, і різницю в тиску по різні сторони фільтра; будь-які істотні відхилення від цих параметрів під час рутинного виробництва слід записувати і досліджувати. Результати таких перевірок мають бути внесені до протоколу серії. Цілість критичних газових і повітряних вентиляційних фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілість інших фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні проміжки часу.
114 Один і той же фільтр не слід використовувати протягом більш ніж одного робочого дня за винятком випадків, коли триваліше використання пройшло валідацію.
115 Фільтр не має впливати на продукцію через утримування її інгредієнтів або виділення в неї речовин.
Закінчення процесу виробництва стерильної продукції-1
__________
-1 Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією введено в дію в ЄС з 1 березня 2009 р. з умовою їх впровадження до 1 березня 2010 р.
116 Частково закупорені флакони із ліофілізованою продукцією слід обробляти в умовах класу A протягом всього часу доки не буде повністю вставлено пробку.
117 Контейнери (первинні пакування) мають бути закупорені відповідними способами, які пройшли валідацію. Контейнери, що закриті запаюванням, наприклад, скляні або пластмасові ампули, у 100% випадків необхідно випробовувати на цілість. Зразки інших первинних пакувань слід перевіряти на цілість згідно з відповідними методиками.
118 Система закупорювання контейнеру у разі флаконів, що заповнюються в асептичних умовах, не є цілісною доти, доки алюмінієва кришечка не буде обтиснута на закупореному пробкою флаконі. Тобто обтиснення кришечки необхідно здійснювати відразу, наскільки це можливо, після закупорювання пробкою.
119 Оскільки обладнання, що використовується для обтиснення кришечок на флаконах, може бути джерелом великої кількості невидимих часток, його слід розташовувати як окрему позицію, яку обладнано адекватною системою витяжної вентиляції.
120 Обтиснення кришечок на флаконах можна здійснювати в асептичних умовах із застосуванням простерилізованих кришечок або в умовах чистого приміщення поза асептичною зоною. Якщо прийнято останній підхід, флакони мають бути захищені шляхом перебування в умовах класу A, доки не покинуть асептичної зони, і надалі закупорені пробками флакони мають бути захищені шляхом подачі чистого повітря класу A, доки на них не будуть обтиснуті кришечки.
121 Флакони без пробок або в яких пробки зміщені слід видалити до обтиснення кришечок. Якщо при обтисненні кришечок необхідне втручання людини, слід використовувати відповідну технологію для запобігання безпосереднього контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації.
122 Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар'єрів, що обмежують доступ, та ізоляторів.
123 Контейнери (первинні пакування), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного проміжку часу.
124 Заповнені контейнери (первинні пакування) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Якщо контроль проводиться візуально, то його слід здійснювати при відповідних і контрольованих умовах освітлення і фону. Оператори, які здійснюють контроль, мають регулярно проходити перевірку зору при необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю слід надавати часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, то процес має пройти валідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти. Результати необхідно протоколювати.
Контроль якості
125 Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожної відповідної продукції.
126 У тих випадках, коли видача дозволу на випуск санкціонується за параметрами, особлива увага має бути приділена валідації та моніторингу всього виробничого процесу.
127 Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, наприклад:
a) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери (первинні пакування), у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;
b) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакуванні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.
Додаток 2
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО
біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів
Сфера застосування
Способи, що використовуються при виробництві біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів для людини (далі - "біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати"), є критичним фактором, що визначає відповідний регуляторний контроль. Тому діючі речовини та лікарські препарати можуть бути визначені як біологічні, значною мірою виходячи із способу їх виробництва. Цей додаток є настановою щодо всього ряду діючих речовин та лікарських препаратів, визначених як біологічні.
Цей додаток розділений на дві основні частини:
a) частина A містить додаткові правила виробництва біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, починаючи від контролю посівних культур і банків клітин до кінцевих операцій та проведення випробувань;
b) частина B містить додаткові правила для окремих видів біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів.
Цей додаток, поряд з деякими іншими додатками до цієї настанови з GMP, надає правила, що доповнюють частину 1 та частину 2 цієї настанови. Є два аспекти щодо сфери застосування цього додатка:
a) стадія виробництва - до того моменту, поки біологічні діючі речовини не є стерильними, основним нормативним документом для них є частина 2. Правила для подальших стадій виробництва біологічних лікарських препаратів містяться в частині 1;
b) вид продукції - цей додаток є настановою для всього ряду лікарських препаратів, визначених як біологічні.
Ці два аспекти представлено в таблиці 2.1. Слід зазначити, що ця таблиця є тільки ілюстративною і не призначена для опису точної сфери застосування даного додатка. Слід розуміти, що рівень вимог GMP підвищується по мірі просування від початкових до більш пізніх стадій виробництва біологічних діючих речовин (так само, як і у відповідній таблиці в частині 2), однак слід завжди дотримуватись принципів GMP. Поширення сфери застосування цього додатка на деякі ранні стадії виробництва не передбачає, що ці стадії будуть підлягати регулярним перевіркам з боку уповноважених органів.
Антибіотики не є біологічними лікарськими засобами, однак на біологічних стадіях їх виробництва можуть бути використані вимоги цього додатка. Настанова щодо лікарських засобів, отриманих з фракціонованої донорської крові або плазми, наведена у додатку 14, а щодо нетрансгенних лікарських засобів рослинного походження - у додатку 7.
У певних випадках щодо вихідних матеріалів слід застосовувати також інші положення законодавства:
a) для тканин і клітин, що використовують для промислового виробництва препаратів (таких як лікарські засоби): стандарти якості та безпеки для збору, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції донорських тканин та клітин-1, а також стосовно певних технічних вимог до збору, одержання та випробування донорських тканин та клітин-2. Такі тканини і клітини стають біологічними діючими речовинами для деяких видів біологічних лікарських препаратів (наприклад, "інженерних"), до яких застосовують вимоги GMP та інші вимоги чинного законодавства щодо лікарських засобів;
__________
-1 В ЄС ці стандарти встановлено у Директиві 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-2 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2006/17/EC [127] щодо реалізації Директиви 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
b) для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), в яких кров або компоненти крові використовують як вихідні матеріали: стандарти якості та безпеки відносно збору, випробування, обробки, зберігання та дистрибуції донорської крові та компонентів крові-3, а також технічні вимоги до вибору донорів, збору й випробуванню крові та компонентів крові-4;
__________
-3 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2002/98/EC [128]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-4 Див. Директиву 2001/83/EC та Директиву 2002/98/EC [128], що її доповнює. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
c) виробництво та контроль генетично модифікованих організмів мають відповідати чинним національним вимогам. Для ізольованого використання генетично модифікованих мікроорганізмів слід забезпечити і підтримувати відповідну ізоляцію та вжити інші захисні заходи щодо технічних засобів, де працюють з будь-якими генетично модифікованими мікроорганізмами-5. Для забезпечення та підтримування відповідного рівня біологічної безпеки слід отримати відповідне рішення згідно з чинним законодавством України.
__________
-5 Див. Директиву 2009/41/EC [126]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Таблиця 2.1 - Ілюстративні вказівки щодо виробничої діяльності стосовно сфери застосування додатка 2
__________
-1 Див. розділ B1 щодо сфери застосування принципів GMP.
-2 Див. розділ "Система посівної культури та банку клітин" щодо сфери застосування GMP.
-3 Щодо вирощування, збору та первинної обробки у польових умовах слід застосовувати Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження", що гармонізована з відповідним документом EMEA/HPMC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin".
-4 Застосовуються принципи GMP; див. пояснювання у розділі "Сфера застосування".
-5 Якщо це вірусні вектори, основні контролі ті ж самі, що при виробництві вірусів (див. строку 2 у таблиці 2.1)
-6 В ЄС на цих стадіях донорські тканини та клітини мають відповідати вимогам Директиви 2004/23/EC (див. [123] у додатку "Бібліографія" та директив, що її впроваджують.
Принцип
Виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів має визначені специфічні риси, які випливають із природи продукції та типу процесів. Характер виробництва, контролю і застосування біологічних лікарських препаратів потребує деяких особливих застережних заходів.
На відміну від звичайних лікарських препаратів, які виробляють із використанням хімічних і фізичних технологій із високим ступенем постійності, виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів пов'язано з біологічними процесами й матеріалами, такими як культивування клітин або екстракція речовин із живих організмів. Цим біологічним процесам властива варіабельність, тому діапазон і характер супутніх продуктів змінюється. Внаслідок цього, принципи управління ризиками для якості (QRM) є особливо важливими для такого класу матеріалів і мають бути використані для розробки стратегії контролю на всіх етапах виробництва, щоб мінімізувати варіабельність і зменшити можливість контамінації та перехресної контамінації.
Оскільки матеріали та умови обробки, використовувані при процесах культивування, призначені для створення умов для росту специфічних клітин і мікроорганізмів, це надає можливість для росту сторонніх контамінуючих мікроорганізмів. Крім того, багато продуктів мають обмежену здатність витримувати великий набір методів очищення, особливо тих методів, що призначені для інактивації вірусів чи видалення сторонньої вірусної контамінації. Ключовими факторами для мінімізації випадків такої контамінації є планування процесів, конструкція обладнання, технічних засобів, систем постачання, а також умови підготовки і додавання буферів і реагентів, відбір проб і навчання операторів.
У специфікаціях на продукцію (тих, що містяться у фармакопейних монографіях, реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань) має бути встановлено, чи можуть речовини на будь-якій стадії мати певний рівень мікробного навантаження, чи вони мають бути стерильними. Виробництво також має відповідати іншим характеристикам, викладеним у реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань (наприклад, число генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин).
Для біологічних матеріалів, що не можуть бути стерилізовані (наприклад, шляхом фільтрації), обробку слід здійснювати в асептичних умовах, щоб звести до мінімуму внесення контамінантів. Якщо вони існують, з питань валідації специфічних методів виробництва (наприклад, видалення або інактивації вірусів) слід керуватися відповідними нормативними документами, зокрема, настановою CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses"-1. Значно знизити ризик випадкової контамінації і перехресної контамінації може застосування відповідного контролю та моніторингу оточуючого середовища та використання (всюди, де це можливо) систем "очищення та стерилізації на місці" поряд з використанням закритих систем.
__________
-1 Рекомендується користуватися цією настановою, а також іншими відповідними нормативними документами (див. розділ "Нормативні посилання" та додаток "Бібліографія") до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.
Контроль, як правило, пов'язаний із біологічними аналітичними методиками, які більш варіабельні, ніж фізико-хімічні визначення. Тому при виробництві біологічних діючих речовин і біологічних лікарських препаратів вкрай важливою є надійність процесу виробництва, а контроль в процесі виробництва набуває особливого значення.
Біологічні лікарські засоби, що містять донорські тканини або клітини, такі як певні високотехнологічні лікарські препарати (ATMPs), мають відповідати встановленим вимогам-1. У разі донорських тканин і клітин збір та випробування слід проводити згідно з відповідною системою якості-2. Крім того, у разі донорських тканин і клітин простежуваність застосовують від донора (за умови збереження конфіденційності донорів) через стадії, здійснювані в установі з взяття/обробки тканин, і потім відповідно до чинного законодавства про лікарські засоби до закладу, де препарат застосовують-3.
__________
-1 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2004/23/EC (див. [123] у національному додатку "Бібліографія") та Директиві 2006/17/EC [127]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-2 Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123]. Стандарти та вимоги до належної системи якості встановлені у додатках до Директиви 2006/86/EC. Рекомендується додатково користуватися положеннями Директиви 2006/86/EC до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів. На цей час у ЄС в процесі розробки знаходиться настанова з належної практики.
-3 Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123].
Біологічні діючі речовини та лікарські засоби мають відповідати останній версії нормативного документа "Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products"-4.
__________
-4 Рекомендується користуватися чинною версією цієї настанови, якщо в Україні відсутній гармонізований з нею нормативний документ. На цей час чинним є документ EMA/410/01 Rev. 3 [97].
ЧАСТИНА A. ЗАГАЛЬНІ ПРАВИЛА
Персонал
1. Персонал (включаючи співробітників, які проводять очищення, технічне обслуговування чи контроль якості), який працює в зонах, де виробляють біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати й проводять їх випробування, повинен проходити навчання та періодичне повторне навчання, відповідно до специфіки виконуваної роботи та вироблюваної продукції, включаючи всі спеціальні застережні заходи для захисту продукції, персоналу та довкілля.
2. Для безпеки продукції має бути прийнятий до уваги стан здоров'я персоналу. Якщо необхідно, всі працівники, зайняті в технологічному процесі, технічному обслуговуванні, проведенні випробувань і догляді за тваринами (включаючи інспекції), мають бути вакциновані відповідними специфічними вакцинами та мають проходити регулярні медичні огляди.
3. Співробітники з будь-якими змінами у стані здоров'я, що можуть несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні. У виробництві БЦЖ-вакцини і туберкуліну можуть бути задіяні тільки ті співробітники, яких ретельно контролюють шляхом регулярних перевірок імунологічного статусу або рентгенографії грудної клітини. Моніторинг стану здоров'я персоналу має відповідати ризику; співробітники, які працюють з небезпечними організмами, мають звертатися за медичною допомогою.
4. Якщо необхідно мінімізувати можливість перехресної контамінації, слід обмежувати й контролювати пересування всього персоналу (у тому числі співробітників відділу контролю якості, технічного персоналу та прибиральників) на підставі принципів управління ризиками для якості. Як правило, персонал із зон, де на нього можливий вплив живих мікроорганізмів, генетично модифікованих організмів, токсинів або тварин, не повинен заходити в зони, де працюють з іншою продукцією, інактивованою продукцією або іншими організмами. Якщо ці переміщення неминучі, то мають бути вжиті заходи щодо контролю контамінації, засновані на принципах управління ризиками для якості.
Приміщення та обладнання
5. Як частина стратегії контролю, ступінь контролю навколишнього середовища щодо контамінації частками і мікроорганізмами у виробничих приміщеннях має відповідати діючій речовині, проміжній продукції або готовій продукції, а також етапу технологічного процесу з урахуванням можливого рівня контамінації вихідних матеріалів і ризику для готової продукції. Програму моніторингу навколишнього середовища слід доповнити методами щодо виявлення наявності специфічних мікроорганізмів (тобто, організм-господар, дріжджові гриби, плісеневі гриби, анаеробні мікроорганізми тощо), якщо це визначено процесом управління ризиками для якості.
6. Класифікація виробничих та складських приміщень, а також процесів і навколишнього середовища має бути призначена для запобігання контамінації продукції сторонніми речовинами. Запобігання забрудненню є більш прийнятним, ніж виявлення та видалення, хоча контамінація, ймовірно, буде виявлятися під час таких процесів, як ферментація і культивування клітин. Якщо процеси не є закритими, і внаслідок цього існує вплив на продукт з боку безпосереднього навколишнього середовища приміщення (наприклад, під час додавання добавок, середовищ, буферів, газів, маніпуляцій у процесі виробництва високотехнологічних лікарських препаратів), мають бути заходи контролю на місці, у тому числі засоби контролю систем постачання та навколишнього середовища, засновані на принципах управління ризиками для якості. При виборі послідовних класів чистоти навколишнього середовища та відповідних способів контролю такі принципи контролю ризиками для якості мають враховувати принципи і правила, викладені у відповідних пунктах додатка 1 до цієї настанови-1.
__________
-1 Хоча за назвою додаток 1 стосується виробництва стерильних лікарських засобів, це не означає, що необхідно виробляти стерильну продукцію на стадії, коли низький рівень забруднення є прийнятним та дозволеним. Його застосовують тому, що це єдиний нормативний документ з GMP стосовно класифікації всіх виробничих зон, включаючи нижчі за чистотою класи D та C.
7. При роботі з живими клітинами, що є стійкими у виробничому середовищі, необхідно використовувати спеціально призначені виробничі зони. Спеціально призначені виробничі зони слід використовувати також для виробництва патогенних організмів (тобто, рівень біологічної безпеки 3 або 4).
8. Виробництво різної продукції з використанням тих самих технічних засобів може бути прийнятним за умови, що частиною ефективної стратегії контролю для запобігання перехресній контамінації є такі (або еквівалентні) умови та заходи:
a) знання основних характеристик всіх клітин, організмів і будь-яких сторонніх агентів (наприклад, патогенність, можливість виявлення, стійкість, чутливість до інактивації), оброблюваних в межах тих самих технічних засобів;
b) якщо виробництво здійснюється кількома невеликими серіями з різних вихідних матеріалів (наприклад, клітинні препарати), то при розробці стратегії контролю при прийнятті рішення щодо дозволу одночасного проведення робіт слід брати до уваги такі фактори, як стан здоров'я донорів та ризик повної втрати продукції від або для конкретних пацієнтів;
c) слід запобігати потраплянню живих організмів і спор з сторонніх зон або обладнання за допомогою виявлення всіх потенційних шляхів перехресної контамінації, використання компонентів одноразового застосування, а також інженерно-технічних заходів, таких як закриті системи;
d) слід здійснювати заходи контролю щодо видалення організмів і спор перед подальшим виробництвом іншої продукції; такі заходи контролю мають поширюватись на систему нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC). Має бути проведено валідацію методів очищення і знезараження щодо організмів і спор;
e) якщо мікроорганізми є стійкими в умовах виробничого середовища та існують відповідні методи, то під час виробництва й після завершення очищення та знезараження у суміжних зонах слід проводити специфічний стосовно вироблюваного мікроорганізму моніторинг навколишнього середовища. У зонах, де працюють із живими та/або спороутворюючими організмами, також слід приділити увагу ризикам, пов'язаним із використанням певного контрольного обладнання (наприклад, для контролю часток у повітрі);
f) продукцію, обладнання, допоміжне обладнання (наприклад, для калібрування та валідації) й одноразові матеріали слід переміщувати у межах таких зон та видаляти з них таким чином, щоб запобігти контамінації інших зон, іншої продукції та продукції на різних етапах виробництва (наприклад, необхідно запобігти контамінації інактивованої продукції або анатоксинів неінактивованими продуктами).
g) виробництво за принципом проведення кампаній.
9. Необхідність спеціально призначених технічних засобів для заключних (другорядних) операцій-1 буде залежати від вищезазначених чинників, а також від додаткових факторів, таких як спеціальні умови для біологічного лікарського препарату і характеристики іншої продукції (у тому числі будь-якої небіологічної продукції), вироблюваної за допомогою тих самих технічних засобів. Для заключних операцій можуть знадобитися інші заходи контролю стосовно послідовності внесення добавок, швидкості перемішування, контролю часу і температури, обмеження впливу світла, а також процедур ізоляції та очищення у разі витоку.
__________
-1 Виготовлення, наповнення, пакування.
10. Заходи та процедури, необхідні для ізоляції (тобто безпеки для навколишнього середовища і оператора), не мають суперечити тим, що потрібні для якості продукції.
11. Устаткування для обробки повітря має бути спроектоване, сконструйоване та обслуговуватися таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації між різними виробничими зонами; може бути необхідним спеціальне устаткування для зони. Рішення щодо використання систем постачання повітря без рециркуляції слід приймати з урахуванням принципів управління ризиками для якості.
12. Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, що застосовується з метою ізоляції. Якщо для роботи в асептичних умовах із матеріалами, що становлять особливий ризик (наприклад, патогенні мікроорганізми), використовують зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині чистої зони відповідного класу з підвищеним тиском. Такі перепади тиску слід чітко визначити та постійно контролювати з відповідним облаштуванням аварійної сигналізації.
13. Обладнання, використовуване для роботи з живими організмами та клітинами (у тому числі для відбору проб), має бути сконструйоване таким чином, щоб запобігти будь-якій контамінації під час роботи.
14. Для запобігання витоку біологічних агентів в безпосереднє робоче навколишнє середовище слід належним чином проектувати та періодично перевіряти первинну ізоляцію-2.
__________
-2 Щодо терміну "ізоляція" див. розділ "Терміни та визначення понять".
15. Де це можливо, слід використовувати системи "очищення на місці" та "обробка парою на місці" ("стерилізація на місці"). Клапани на судинах для ферментації мають бути такими, щоб їх можна було повністю стерилізувати парою.
16. Повітряні фільтри мають бути гідрофобними; планований термін їх використання із періодичною перевіркою цілості має бути валідованим з урахуванням відповідних принципів управління ризиками для якості.
17. Дренажні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб стоки можна було ефективно нейтралізувати або знезаражувати для мінімізації ризику перехресної контамінації. Щоб звести до мінімуму ризик забруднення довкілля відповідно до ризику, пов'язаного з біологічною небезпекою відходів, слід дотримуватись встановлених регуляторних вимог.
18. Через варіабельність біологічних препаратів або процесів їх виробництва під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірювати або зважувати відповідну/критичну сировину (таку як поживні середовища та буфери). У таких випадках допускається зберігання невеликих запасів такої сировини у виробничій зоні протягом певного часу, визначеного з урахуванням тривалості виробництва серії або проведення кампанії.
Тварини
19. У виробництві ряду біологічних лікарських препаратів використовуються багато видів тварин. Їх можна розділити на 2 основні види за типом джерела:
a) живі тварини (з групи, стада, зграї) для виробництва: наприклад, вакцин проти поліомієліту (мавпи), імунних сироваток від зміїної отрути та правця (коні, вівці та кози), алергенів (кішки), вакцин проти сказу (кролі, миші та хом'яки), трансгенних препаратів (кози, велика рогата худоба);
b) тканини і клітини тварин, вилучені посмертно і отримані від таких установ як бойні: наприклад, ксеногенні клітини з тканин і клітин тварин, фідерні (поживні) клітини для підтримки росту при виробництві деяких високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), продукти бойні для одержання ферментів, антикоагулянтів та гормонів (вівці та свині).
Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якості або при загальних кількісних визначеннях, наприклад, пірогенності, або при кількісних визначеннях специфічної ефективності; наприклад, при випробуваннях вакцини проти кашлюку використовують мишей, пірогенності - кролей, вакцини БЦЖ - мурчаків (морських свинок).
20. Окрім дотримання нормативних вимог щодо трансмісивної губчастої енцефалопатії (TSE) у рамках поточної програми охорони здоров'я слід проводити і протоколювати моніторинг щодо інших сторонніх агентів, що мають відношення до справи (зоонозних захворювань, захворювань використовуваних тварин). При створенні таких програм необхідно отримувати консультації фахівців. У випадках спостереження хвороб у тварин, які є джерелом / тварин-донорів слід провести дослідження стосовно їх придатності та придатності тварин, що були у контакті з ними, для подальшого використання (у виробництві, як джерел вихідних матеріалів і сировини, для контролю якості та випробувань безпеки); рішення необхідно задокументувати. Має бути процедура зворотного простежування, що надає інформацію про процес прийняття рішень стосовно періоду придатності біологічної діючої речовини або біологічного лікарського препарату, до складу яких були включені або для виробництва яких були використані вихідні речовини або сировина тваринного походження. Такий процес прийняття рішень має включати повторне випробування архівних зразків з попередніх відборів матеріалів від тієї самої тварини-донора (якщо можливо), щоб встановити останню порцію з негативним результатом щодо наявності захворювання. При вилученні таких тварин з програми на певні періоди слід документувати і враховувати період виведення терапевтичних засобів, використовуваних для лікування тварин, які є джерелом / тварин-донорів.
21. Особливу увагу слід приділяти запобіганню та моніторингу інфекційних захворювань у тварин, які є джерелом / тварин-донорів. Заходи мають охоплювати джерела постачання, технічні засоби, пасовища, процедури біологічної безпеки, режими випробувань, контроль матеріалів підстилок та кормів. Особливе значення це має для тварин, вільних від специфічних патогенів, стосовно яких слід дотримуватись вимог загального тексту 5.2.2 Європейської фармакопеї та/або Державної фармакопеї УкраїниN. Слід встановити вимоги до утримання інших категорій тварин та моніторингу їх здоров'я (наприклад, здорові зграї або стада).
22. Для продукції, виготовленої із залученням трансгенних тварин, простежуваність має поширюватись до вихідних тварин, використаних для створення трансгенних тварин.
23. Необхідно дотримуватись встановлених вимог до помешкань для тварин, догляду за ними і карантину-1. Помешкання для тварин, використовуваних у виробництві та контролі біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, мають бути відокремлені від зон виробництва та контролю.