__________
-1 Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо помешкань для тварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/EEC, а також у Директиві 2003/65/EC (див. розділ "Нормативні посилання" цієї настанови). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів.
24. Слід визначити основні критерії для різних видів тварин, які необхідно контролювати і протоколювати. Вони можуть включати вік, вагу і стан здоров'я тварин.
25. Щоб запобігти будь-якому ризику плутанини і контролювати всі виявлені небезпеки має бути система ідентифікації стосовно тварин, біологічних агентів та проведених випробувань.
Документація
26. Щоб гарантувати відповідний рівень контролю (у тому числі мікробіологічної чистоти) вихідних матеріалів та сировини, для них може бути потрібною додаткова документація щодо джерела, походження, ланцюга дистрибуції, способу виробництва і застосовуваного контролю.
27. Для деяких видів продукції може знадобитися спеціальне визначення того, які матеріали являють собою серію, особливо у разі соматичних клітин, використовуваних для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs). У випадку використання аутологічних клітин або клітин від донора, виготовлену продукцію слід розглядати як серію.
28. У разі використання клітин людини або донорських тканин має бути забезпечена повна простежуваність від вихідних матеріалів і сировини, у тому числі всіх речовин, що контактують з клітинами або тканинами, аж до підтвердження отримання продукції на місці її використання за умови збереження конфіденційності щодо особистих даних та інформації про стан здоров'я-1. Протоколи відстеження-2 слід зберігати протягом 30 років після закінчення терміну придатності лікарського препарату. Особливу увагу необхідно приділити відстеженню лікарських препаратів для використання в особливих випадках, таких як клітини, отримані від донора. Якщо у процесі виробництва лікарських препаратів як вихідні матеріали або сировина використовуються компоненти донорської крові, слід дотримуватись чинних вимог-3 щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та випадки. У разі високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) вимоги щодо простежуваності для клітин людини, включаючи гемопоетичні стволові клітини, мають відповідати загальноприйнятим принципам-4. Заходи, що забезпечують простежуваність, і термін зберігання мають бути включені в технічні угоди між сторонами, відповідальними за таку діяльність.
__________
-1 Див. ст. 15 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (див. [129] у додатку "Бібліографія").
-2 Щодо детальної інформації стосовно простежуваності для досліджуваних високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) див. документ ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810 "Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal Products" [130]. Рекомендується користуватися цим документом до прийняття в Україні гармонізованого з ним нормативного документа.
-3 В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2002/98/EC [128] та Директивою 2005/61/EC [131] щодо реалізації Директиви 2002/98/EC. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-4 В ЄС такі принципи викладені у Директивах 2004/23/EC [123] та 2006/86/EC [85]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Технологічний процес
29. Враховуючи мінливість, властиву багатьом біологічним діючим речовинам і біологічним лікарським препаратам, під час проведення оглядів якості продукції на різних етапах життєвого циклу, таких як розробка процесу, слід здійснювати перегляд заходів щодо посилення надійності процесу і, тим самим, зменшення його варіабельності та підвищення відтворюваності.
30. Оскільки умови культивування, поживні середовища та реактиви призначені сприяти росту клітин або мікроорганізмів, що, як правило, є монокультурами (чистими культурами), у стратегії контролю особливу увагу слід приділити забезпеченню надійних заходів щодо попередження або мінімізації небажаного мікробного навантаження, а також пов'язаного з цим забруднення метаболітами та ендотоксинами. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основі клітин, які часто виробляють малими серіями, згідно з визначеними процедурами і вимогами слід контролювати ризик перехресної контамінації між препаратами з клітин окремих донорів з різним станом здоров'я.
Вихідні матеріали та сировина
31. Джерело, походження і придатність біологічних вихідних матеріалів та сировини (наприклад, кріопротекторів, фідерних клітин, реактивів, поживних середовищ, буферів, сироваток, ферментів, цитокінів, факторів росту) мають бути чітко визначені. Якщо необхідні випробування займають багато часу, то допускається почати обробку вихідних матеріалів до одержання результатів цих випробувань; із застосуванням принципів управління ризиками для якості слід ясно зрозуміти та оцінити ризик використання потенційно невідповідного матеріалу та його можливий вплив на інші серії. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань. Щодо ідентифікації всіх вихідних матеріалів слід дотримуватися вимог до певної стадії виробництва. Щодо біологічних лікарських препаратів додаткові правила можна знайти у частині 1 цієї настанови та у додатку 8 до неї, а щодо біологічних діючих речовин - у частині 2 цієї настанови.
32. Слід оцінити ризик контамінації вихідних матеріалів і сировини при їх проходженні по всьому ланцюгу постачання, особливу увагу приділяючи трансмісивній губчастій енцефалопатії (TSE). Слід також приділити увагу матеріалам, що безпосередньо контактують з технологічним обладнанням або продукцією (таким, як поживні середовища, використовувані в експериментах з наповненням середовищами, а також мастила, що можуть контактувати з продукцією).
33. З огляду на те, що ризики, пов'язані з контамінацією, і відповідні наслідки для готової продукції не залежать від стадії виробництва, розробка стратегії контролю для захисту продукції, приготування розчинів, буферів та інших добавок має базуватися на принципах та правилах, викладених у відповідних пунктах додатка 1 до цієї настанови. Контроль, здійснюваний щодо якості вихідних матеріалів та сировини, а також виробничого процесу в асептичних умовах набуває все більшого значення, особливо для клітинних препаратів, коли, як правило, неможлива стерилізація на заключній стадії і можливість видалення побічних продуктів мікробного походження обмежена. Якщо у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань передбачений допустимий вид і рівень мікробного навантаження, наприклад, на стадії отримання діючої речовини, стратегія контролю має передбачати заходи, що будуть забезпечувати відповідність вимогам щодо заданих меж мікробного навантаження.
34. Якщо необхідна стерилізація вихідних матеріалів та сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідності для інактивації біологічних матеріалів також можуть застосовуватися й інші придатні способи (наприклад, опромінення та фільтрація).
35. Для зниження мікробного навантаження, обумовленого одержанням живих тканин і клітин, може знадобитися використання інших заходів, таких як застосування антибіотиків на ранніх стадіях виробництва. Таких заходів слід уникати, але якщо це необхідно, їх використання слід обґрунтувати; антибіотики мають бути вилучені з виробничого процесу на стадії, зазначеній у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань.
36. Якщо тканини або клітини людини використовують як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів:
a) їх отримання, здача (донорами) та випробування мають відбуватися відповідно до чинного законодавства УкраїниN1. Необхідно, щоб такі джерела постачання мали відповідні дозволи від національного(их) компетентного(их) уповноваженого(их) органу (органів) згідно з чинним законодавством УкраїниN, що має бути перевірено у рамках системи управління постачальниками матеріалів;
__________
-1 В ЄС такі положення викладені у Директиві 2004/23/EC (див. [123] у національному додатку "Бібліографія") та директивах щодо її реалізації. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
b) у разі імпорту клітин або тканин людини з інших країн вони мають відповідати стандартам, що еквівалентні вимогам чинного законодавства УкраїниN щодо якості та безпеки-1. Слід дотримуватись вимог чинного законодавства УкраїниN щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти-2;
__________
-2 В ЄС такі вимоги встановлені Директивою 2006/86/EC [85]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
c) у деяких випадках етапи процесу з клітинами і тканинами, використовуваними як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів, проводитимуться в установі з обробки тканин, наприклад, одержання ранніх ліній клітин або банків до створення головного банку клітин (MCB). Для таких етапів процесу необхідна наявність відповідальної особи-1;
d) до того як тканини і клітини будуть поставлені виробникові лікарського препарату, відповідальна особа установи з обробки тканин повинна дозволити їх випуск, після чого застосовують звичайний контроль вихідної сировини для лікарського препарату. Результати випробувань всіх тканин/клітин, що постачаються установою з обробки тканин, мають бути доступні виробникові лікарського препарату. Таку інформацію слід використовувати для відповідних рішень щодо розділення матеріалів та зберігання. Якщо виробництво має бути розпочато до отримання результатів випробувань від установи з обробки тканин, тканини і клітини можуть бути відправлені виробникові лікарського препарату за умови наявності контролю для запобігання перехресній контамінації з тканинами і клітинами, що вже були дозволені до випуску відповідальною особою установи з обробки тканин;
e) транспортування тканин і клітин людини до виробничої дільниці слід контролювати згідно з укладеною письмовою угодою між відповідальними сторонами. На виробничій дільниці має бути документоване підтвердження відносно дотримування спеціальних умов зберігання і транспортування;
f) слід дотримуватись вимог щодо простежуваності, починаючи з установ з обробки тканин до реципієнта(ів) (включаючи матеріали, що контактують з клітинами або тканинами), а також у зворотному порядку;
g) має бути технічна угода між відповідальними сторонами (наприклад, виробником, установою з обробки тканин, спонсором, власником реєстраційного посвідчення), в якій визначено задачі кожної із сторін, в тому числі відповідальної особи та уповноваженої особи.
37. Стосовно продуктів для генної терапії-1:
a) для продуктів, що містять вірусні вектори, вихідними матеріалами є компоненти, з яких отримують вірусні вектори, тобто головна посівна культура вірусів або плазміди для трансфекції пакувальних клітин, а також головний банк клітин (MCB) лінії пакувальних клітин;
b) для продуктів, що містять плазміди, невірусні вектори і генетично модифіковані мікроорганізми (крім вірусів та вірусних векторів), вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для створення клітин-продуцентів, тобто, плазміда, бактерії-носії та головний банк рекомбінантних мікробних клітин;
c) для генетично модифікованих клітин вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для отримання генетично модифікованих клітин, тобто, вихідні матеріали для виробництва вектора, а також препарати клітин людини або тварини;
d) починаючи від системи банків для виробництва векторів або плазмід, використовуваних для переносу генів, слід застосовувати принципи GMP.
__________
-1 Детальну інформацію див. у п. 3.2 частини IV додатка I до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія"). Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
38. Якщо в процесі виробництва як фідерні (поживні) клітини використовують клітини людини або тварин, має бути належний контроль щодо джерела постачання, проведення випробувань, транспортування та зберігання, у тому числі контроль за дотриманням вимог чинного законодавства України щодо якості та безпеки стосовно донорства, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції тканин та клітин людиниN2.
__________
-2 В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Система посівних культур та банків клітин
39. Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, яка може бути результатом частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічних лікарських речовин та біологічних лікарських препаратів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур вірусів та/або банків клітин. Така система може бути незастосовною до всіх видів високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs).
40. Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин, діючою біологічною речовиною та готовою продукцією має бути постійною і відповідати специфікаціям, наведеним у реєстраційному досьє або досьє на досліджуваний лікарський засіб для клінічних випробувань.
41. В рамках управління життєвим циклом продукції, створення посівних культур та банків клітин (у тому числі головних і робочих), слід здійснювати за відповідних умов. Такі умови мають включати належним чином контрольоване навколишнє середовище для захисту посівної культури і банку клітин, а також персоналу, який з ними працює. Під час створення посівної культури і банку клітин ніякі інші живі організми або інфіковані матеріали (наприклад, віруси, клітинні лінії або клітинні штами) не слід обробляти одночасно в тій самій зоні або тим самим особам. Стосовно стадій, що передують створенню головної посівної культури або головного банку клітин, коли можна застосовувати тільки принципи GMP, має бути доступною документація, що забезпечує простежуваність, в тому числі щодо питань, пов'язаних з використовуваними при розробці компонентами з огляду на їх потенційний вплив на безпеку продукції (наприклад, реагенти біологічного походження) від початкового одержання до генетичної розробки, якщо це застосовне. Щодо вакцин слід дотримуватись вимог чинної загальної монографії "Vaccines for human use" Європейської фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Вакцини для застосування людиною" Державної фармакопеї УкраїниN.
42. Після створення головного та робочого банків клітин, а також головної та робочої посівних культур слід дотримуватись процедур карантину та видачі дозволу на випуск. Такі процедури мають включати адекватну характеристику і випробування на наявність контамінантів. Поточну придатність банків та посівних культур для використання слід у подальшому довести за допомогою постійності характеристик та якості послідовних серій продукції. Мають бути задокументовані докази стабільності та відновлення посівних культур і банків; протоколи слід зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції.
43. Посівні культури та банки клітин необхідно зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик їх контамінації (наприклад, зберігати в герметичних контейнерах у паровій фазі рідкого азоту) або зміни. Заходи контролю при зберіганні різних посівних культур та/або клітин в тій самій зоні або обладнанні мають перешкоджати переплутуванню та запобігати перехресній контамінації з огляду на інфікуючу природу матеріалів.
44. Лікарські препарати на основі клітин часто виробляють з запасу клітин, отриманого шляхом обмеженої кількості пасажів. На відміну від дворівневої системи головного та робочого банків клітин кількість виробничих циклів із застосуванням запасу клітин обмежена кількістю отриманих після експансії аліквот та не поширюється на весь життєвий цикл препарату. Протокол валідації має поширюватись на зміну запасів клітин.
45. Контейнери для зберігання мають бути герметично закупорені та чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно вести документований облік запасу, що зберігається. Слід постійно протоколювати температуру зберігання, а при використанні рідкого азоту - контролювати його рівень. Відхилення від заданих меж, а також вжиті коригувальні й запобіжні дії необхідно протоколювати.
46. Бажано розділити запаси і зберігати поділені запаси у різних місцях таким чином, щоб звести до мінімуму ризик повної втрати. Контроль у таких місцях має гарантувати дотримання вимог, викладених у попередніх пунктах.
47. Умови зберігання та обробки запасів слід контролювати відповідно до таких самих процедур і параметрів. Не слід повертати у запас контейнери, що раз узяті із системи управління посівною культурою / банком клітин.
Принципи роботи
48. При управлінні змінами на періодичній основі слід враховувати ефекти, у тому числі сумарні ефекти змін (наприклад, внесених у процес), на якість, безпеку та ефективність готової продукції.
49. Мають бути визначені, валідовані та задокументовані критичні параметри операцій (процесу) або інші вихідні параметри, що впливають на якість продукції; слід показати, що їх підтримують в межах вимог.
50. Стратегія контролю щодо внесення предметів і матеріалів у виробничі зони має бути заснована на принципах управління ризиками для якості. При веденні процесів в асептичних умовах внесення термостійких предметів та матеріалів у чисту зону або чисту/ізольовану зону бажано здійснювати через двосторонній автоклав або піч. Термолабільні предмети та матеріали слід вносити через повітряний шлюз з блокуванням дверей, де вони мають пройти ефективні процедури санітарної обробки поверхні. Дозволяється стерилізація предметів та матеріалів в інших місцях за умови, що їх упаковка містить кількість шарів, яка відповідає числу стадій для вступу в чисту зону, і що їх вносять через шлюз з дотриманням відповідних заходів перестороги шляхом санітарної обробки поверхні.
51. Необхідно довести здатність поживних середовищ забезпечувати ріст, щоб продемонструвати їх придатність для передбачуваного застосування. Якщо можливо, середовища слід стерилізувати на місці. Всюди, де це можливо, слід застосовувати стерилізуючи фільтри, встановлені на лініях для рутинного додавання у ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, речовин-піногасників тощо.
52. Додавання матеріалів або культур у ферментери або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб запобігти контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.
53. Може бути необхідним безперервний моніторинг деяких виробничих процесів (наприклад, ферментації); дані такого моніторингу мають становити частину протоколу серії. У разі безперервного культивування слід приділити особливу увагу вимогам контролю якості, що випливають з даного способу виробництва.
54. Центрифугування і змішування продукції може призводити до утворення аерозолів, тому необхідно проводити такі роботи в умовах ізоляції, щоб звести до мінімуму перехресну контамінацію.
55. Аварійні розливи, особливо живих організмів, слід ліквідовувати швидко та безпечно. Для кожного організму або групи організмів мають бути кваліфіковані заходи деконтамінації. Якщо використовують різні штами одного виду бактерій або дуже схожі віруси, валідацію процесу деконтамінації можна провести стосовно одного репрезентативного штаму за умови, що немає підстав вважати, що вони можуть суттєво відрізнятися за стійкістю до знезаражуючого(их) агента(ів).
56. Використовувані під час виробництва або контролю матеріали (у тому числі паперові документи) у разі їх очевидної контамінації, наприклад, в результаті розливів або утворення аерозолів, або у разі використання потенційно небезпечних організмів, мають пройти адекватну дезінфекцію, або інформацію слід передати іншими засобами.
57. Якщо інактивацію вірусів або процес видалення здійснюють під час виробництва, мають бути вжиті заходи, щоб уникнути ризику повторної контамінації обробленої продукції з боку ще необробленої продукції.
58. Для продуктів, що інактивують шляхом додавання реагентів (наприклад, мікроорганізми у ході виробництва вакцин), процес має забезпечувати повну інактивацію живих організмів. На додаток до ретельного змішування культури та інактивуючого реагенту слід приділити увагу обробці всіх поверхонь, що контактують з продукцією, яка містить живу культуру та, при необхідності, передати продукцію в іншу ємність.
59. Для хроматографії використовують різноманітні види обладнання. Слід застосовувати принципи управління ризиками для якості для розробки стратегії контролю матриць, приміщень та відповідного обладнання у разі виробництва за принципом кампаній, а також у разі єдиного навколишнього середовища для виробництва різних препаратів. Повторне використання тих самих матриць на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бути встановлені критерії прийнятності, умови використання, методи регенерації, термін використання і методи санітарної обробки або стерилізації колонок.
60. Якщо використовують опромінені обладнання та матеріали, щодо подальших вказівок слід звернутися до додатка 12 до цієї настанови.
61. Якщо готові препарати або проміжна продукція представляють особливий ризик, має бути система гарантування цілості та закупорювання контейнерів після наповнення, а також процедури ліквідування будь-яких розливів або висипання. Операції з наповнення та закупорювання необхідно здійснювати за процедурами, що забезпечують будь-які спеціально встановлені для продукції межі, наприклад, стосовно часу та/або температури.
62. Роботи із флаконами, що містять живі біологічні агенти, слід здійснювати таким чином, щоб запобігти контамінації іншої продукції або виходу живих агентів у робоче середовище чи довкілля. При управлінні такими ризиками слід враховувати життєздатність цих організмів та їх біологічну класифікацію.
63. Слід проявляти обережність у підготовці, друку, зберіганні та застосуванні етикеток на первинному та вторинному пакуванні, включаючи будь-який спеціальний текст щодо препарату для конкретного пацієнта або зазначення щодо генно-інженерного походження вмісту. У разі високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) для аутологічного використання на вторинному (зовнішньому) пакуванні або, за його відсутності, на первинному пакуванні має міститися інформація щодо ідентифікації пацієнта та зазначення "тільки для аутологічного використання"-1.
__________
-1 У ЄС така вимога встановлена у статті 11 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (Див. [129] у національному додатку "Бібліографія").
64. Слід підтвердити стійкість етикетки до ультра-низьких температур зберігання, якщо такі температури використовують.
65. Якщо інформація стосовно стану здоров'я донора (людини або тварини), що має значення для якості продукції, стає доступною тільки після постачання, це слід врахувати у процедурах відкликання.
Контроль якості
66. Контроль у процесі виробництва відіграє більш важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, ніж у виробництві традиційних препаратів. Щоб контролювати у процесі виробництва ті умови, що є важливими для якості готової продукції, слід здійснювати випробування на відповідних стадіях технологічного процесу.
67. Якщо проміжну продукцію можуть зберігати протягом тривалого часу (дні, тижні або довше), слід розглянути питання про включення до програми подальшого випробування стабільності тих серій готової продукції, що виготовлені з матеріалів з максимальним періодом утримування у процесі виробництва.
68. Певні види клітин (наприклад, аутологічні клітини, використовувані для високотехнологічних лікарських препаратів - ATMPs) можуть бути доступні в обмежених кількостях, тому, якщо це дозволено згідно з реєстраційним досьє, може бути розроблена і задокументована модифікована стратегія проведення випробувань та зберігання архівних зразків.
69. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основі клітин випробування на стерильність слід проводити із застосуванням вільних від антибіотиків культур клітин або банків клітин, щоб довести відсутність бактеріальної та грибкової контамінації, а також забезпечити можливість виявлення організмів, вибагливих до поживних середовищ (якщо необхідно).
70. Стосовно біологічних лікарських препаратів з коротким терміном зберігання (що у контексті цього додатка означає період у 14 днів або менше), для яких необхідна сертифікація серії до завершення всіх випробувань з контролю якості готової продукції (наприклад, випробувань на стерильність), має бути відповідна стратегія контролю. Такі заходи з контролю мають ґрунтуватися на глибокому розумінні характеристик продукції та параметрів процесу і враховувати контроль та характеристики вихідних матеріалів і сировини. Дуже важливим є точний та докладний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, у тому числі стосовно відповідальності різних співробітників, що беруть участь в оцінці технологічного процесу та результатів аналітичних випробувань. Слід здійснювати безперервну оцінку ефективності системи управління якістю; відповідні протоколи необхідно зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції. Якщо випробування готової продукції неможливі внаслідок короткого терміну її зберігання, слід застосовувати альтернативні методи отримання еквівалентних даних, що дозволять провести попередню сертифікацію (наприклад, швидкі мікробіологічні методи). Процедура сертифікації серії та видачі дозволу на випуск може здійснюватися у два етапи (або більше):
a) оцінка призначеною(ими) особою(ами) протоколів виробництва серії, результатів моніторингу навколишнього середовища (за наявності), що мають охоплювати умови технологічного процесу, всіх відхилень від звичайних процедур та наявних результатів аналітичних випробувань для розгляду у рамках підготовки до попередньої сертифікації з боку уповноваженої особи;
b) оцінка аналітичних випробувань готової продукції та наявність іншої інформації для остаточної сертифікації з боку уповноваженої особи.
Має бути методика, де описані необхідні заходи (у тому числі, пов'язані з клінічним персоналом) у разі отримання результатів випробувань, що не відповідають вимогам специфікації. Такі випадки слід повністю розслідувати; мають бути вжиті та задокументовані відповідні коригувальні та запобіжні дії, щоб не допустити повторення таких випадків.
ЧАСТИНА B. СПЕЦИФІЧНІ ПРАВИЛА ЩОДО ОКРЕМИХ ВИДІВ ПРЕПАРАТІВ
B1. Препарати тваринного походження-1
__________
-1 Див. також вимоги чинної монографії "Heparin sodium" Європейської фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Гепарин натрію" Державної фармакопеї УкраїниN.
Ці правила поширюються на матеріали тваринного походження, що включають матеріали з таких установ як бойні. Оскільки ланцюги постачання можуть бути довгими та складними, слід застосовувати заснований на принципах управління ризиками для якості контроль, а також дотримуватись вимог монографій Європейської фармакопеї або гармонізованих з ними монографій Державної фармакопеї УкраїниN, включаючи спеціальні випробування на певних стадіях процесу. Має бути документація, що підтверджує простежуваність-1 ланцюга постачання, визначає роль кожного учасника у ланцюгу постачання, а також, як правило, містить досить докладну і актуальну схему процесу постачання.
__________
1 Див. розділ 5 частини 1 цієї настанови.
1. Мають бути програми моніторингу тих захворювань тварин, що впливають на здоров'я людини. При оцінці ризиків і пом'якшувальних обставин організації мають брати до уваги повідомлення із надійних джерел про поширеність захворювання у країні. До таких організацій належить Всесвітня організація з охорони здоров'я тварин (Міжнародне бюро з епізоотії - ОІЕ-2). Ці дані слід доповнювати інформацією з програми (програм) моніторингу та контролю здоров'я тварин на національному та регіональному (місцевому) рівнях; інформація останнього рівня має охоплювати джерела постачання (наприклад, ферма або пасовище), з яких отримують тварин, а також контрольні заходи під час транспортування до бойні.
__________
-2 htpp://www.oie.int/eng/en_index.htm
2. Якщо джерелом одержання тваринних тканин є бойні, має бути показано, що вони працюють за стандартами, еквівалентними тим, що застосовують в ЄС. Слід взяти до уваги доповіді від таких організацій, як продовольча та ветеринарна служба (Food and Veterinary Office)-3, що перевіряють дотримання вимог стосовно безпеки та якості харчових продуктів, ветеринарних і фітосанітарних норм законодавства в рамках ЄС і в третіх країнах, що експортують до ЄС.
__________
-3 htpp://ec.europa.eu/food/fvo/index_en.htm
3. Заходи контролю вихідних матеріалів або сировини у таких установах, як бойні, мають включати відповідні елементи системи управління якістю для забезпечення задовільного рівня навчання операторів, відстеження матеріалів, контролю і стабільності. Ці заходи можуть бути викладені в інших документах, ніж настанова з GMP, але має бути показано, що вони забезпечують еквівалентний рівень контролю.
4. Впродовж усього ланцюга виробництва та постачання мають бути заходи контролю вихідних матеріалів або сировини, що запобігають втручанням, які можуть вплинути на якість матеріалів, або, принаймні, дозволяють виявити випадки такого втручання. Це поширюється на переміщення матеріалів між дільницями початкового збору, часткового та остаточного очищення, дільницями зберігання, центрами накопичення та розміщення й знаходження у брокерів. Докладну інформація про такі заходи слід документувати в рамках системи відстеження, а будь-які порушення необхідно протоколювати, розслідувати і вживати заходи.
5. Слід здійснювати регулярні аудити постачальника вихідних матеріалів або сировини, щоб перевірити відповідність контролю матеріалів на різних стадіях виробництва. Ретельність дослідження спірних питань має відповідати їх значущості; вся документація має бути доступною. Також мають бути системи, що забезпечують здійснення ефективних коригувальних та запобіжних дій.
6. Клітини, тканини й органи, призначені для виготовлення ксеногенних лікарських препаратів для клітинної терапії слід отримувати тільки від тих тварин, яких розводять у неволі (у захищених установах) спеціально для таких цілей; ні за яких обставини не слід використовувати клітини, тканини й органи диких звірів або одержані на бойнях. Також не слід використовувати тканини тварин-засновників. Необхідно контролювати та документувати стан здоров'я тварин.
7. Щодо ксеногенних препаратів для клітинної терапії слід дотримуватись відповідних вимог стосовно одержання та випробування клітин тварин, наведених у настанові EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009 "Guideline on xenogenic cell-based medicinal products" ("Настанова щодо лікарських препаратів на основі ксеногенних клітин")-1.
__________
-1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
B2. Препарати алергенів
Матеріали можуть бути виготовлені шляхом екстракції з природних джерел або вироблені за технологією рекомбінантної ДНК.
1. Вихідні матеріали мають бути описані досить детально, щоб забезпечити постійність (стабільність) їх постачання, наприклад, загальна і наукова назва, походження, межі контамінації, метод збору. Матеріали тваринного походження слід отримувати від здорових джерел. Має бути належний контроль біологічної безпеки для груп (наприклад, кліщів, тварин), що використовують для екстрагування алергенів. Препарати алергенів слід зберігати при визначених умовах, щоб звести до мінімуму погіршення якості.
2. Стадії технологічного процесу, включаючи попередню обробку, екстракцію, фільтрацію, діаліз, концентрування або ліофілізацію, мають бути докладно описані та валідовані.
3. Для виробництва модифікованих екстрактів алергенів (наприклад, алергоїди, кон'югати) мають бути описані процеси модифікації. У ході виробничого процесу слід ідентифікувати та контролювати проміжну продукцію.
4. Суміші екстрактів алергенів мають бути виготовлені з окремих екстрактів, отриманих з одних вихідних матеріалів. Кожний окремий екстракт слід розглядати як одну діючу речовина.
B3. Імунні сироватки тваринного походження
1. Особливу увагу слід приділити контролю антигенів біологічного походження, щоб забезпечити їх якість, постійність та відсутність сторонніх агентів. Підготовку матеріалів, використовуваних для імунізації тварин-джерел (наприклад, антигени, носії гаптенів, ад'юванти, стабілізатори), а також зберігання таких матеріалів безпосередньо перед імунізацією слід здійснювати згідно з документованими методиками.
2. Терміни імунізації, випробування крові та збору крові мають відповідати графікам часу, затвердженим у досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або реєстраційному досьє.
3. Виробничі умови для отримання фрагментів антитіл (наприклад, Fab або F(ab') 2) та будь-які подальші модифікації мають відповідати валідованим та затвердженим параметрам. Якщо такі ферменти складаються з декількох компонентів, має бути забезпечена їх постійність.
B4. Вакцини
1. Якщо використовують яйця, слід забезпечити задовільний стан здоров'я птахів у всіх стаях-джерелах, використовуваних для одержання яєць (незалежно від того, чи це вільні від специфічних патогенів стаї, чи здорові стаї).
2. Має бути валідована цілість контейнерів, використовуваних для зберігання проміжних продуктів, а також терміни утримування.
3. У зонах, де є живі біологічні агенти, не слід відкривати ємності, що містять інактивовані продукти, або відбирати з них проби.
4. Послідовність додавання активних інгредієнтів, ад'ювантів та допоміжних речовин в ході вироблення проміжної або готової продукції має відповідати специфікаціям.
5. Якщо у виробництві або при проведенні випробувань будуть використовувати організми з більш високим рівнем біологічної небезпеки (наприклад, пандемічні штами для вакцин), мають бути забезпечені відповідні заходи з ізоляції. Затвердження таких заходів слід отримати від відповідного(их) національного(их) уповноваженого(их) органу(ів); документи щодо затвердження мають будуть доступні для перевірки.
B5. Рекомбінанті препарати
1. Умови процесу під час росту клітин, експресії білку й очищення слід підтримувати в межах валідованих параметрів для забезпечення постійності продукції з визначеними межами домішок, рівень яких може бути знижений до прийнятного в рамках можливостей процесу. Залежно від виду клітин, використовуваних у виробництві, може знадобитися посилення заходів для забезпечення відсутності вірусів. Для виробництва, пов'язаного із декількома зборами клітин, період безперервного культивування має бути в заданих межах.
2. Процеси очищення для видалення небажаних білків клітини-господаря, нуклеїнових кислот, вуглеводів, вірусів та інших домішок слід здійснювати у рамках визначених валідованих меж.
B6. Препарати моноклональних антитіл
1. Моноклональні антитіла можуть бути виготовлені з мишачих гібридом, гібридом людини або за технологією рекомбінантної ДНК. Щоб гарантувати безпеку і якість продукції мають бути відповідні заходи контролю стосовно різних джерел клітин (в тому числі фідерних клітин, якщо їх використовують) і матеріалів, використовуваних для створення гібридоми / клітинної лінії. Слід перевірити, що ці заходи здійснюють у затверджених межах. Особливу увагу слід приділити відсутності вірусів. Слід зазначити, що для доказу придатності можуть бути прийнятні дані стосовно продукції, отриманої на тій самій виробничій технологічній основі.
2. Слід перевіряти, що критерії, які підлягають моніторингу в кінці технологічного циклу, а також для завершених раніше циклів виробництва є у рамках затверджених меж.
3. Виробничі умови для одержання фрагментів антитіл (наприклад, Fab, F(ab')2, scFv) і будь-які подальші модифікації (наприклад, введення радіоактивної мітки, кон'югація, хімічний зв'язок) мають відповідати затвердженим параметрам.
B7. Препарати, отримані за допомогою трансгенних тварин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, буде більш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерел для біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійності продукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для виробництва біологічних лікарських препаратів можуть бути використані різні види тварин, які можуть бути джерелом рідин організму (наприклад, молока) з метою їх збору та очищення. Тварини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; мають бути заходи щодо зворотного простежування у разі втрати первинного маркеру.
2. Умови для утримування й догляду за тваринами мають бути визначені таким чином, щоб звести до мінімуму вплив на тварин патогенних агентів та збудників зоонозних інфекцій. Мають бути передбачені відповідні заходи щодо захисту довкілля. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначати його вплив на можливість подальшого використання тварини, а також на попередні серії продукції. Слід приділити увагу тому, щоб будь-які терапевтичні препарати, використовувані для лікування тварин, не контамінували продукцію.
3. Має бути задокументовано генеалогію від тварин-засновників до тварин, використовуваних у виробництві. Оскільки трансгенна лінія має бути виведена з однієї генетичної тварини-засновника, матеріали з різних трансгенних ліній не слід змішувати.
4. Умови, за яких збирають продукт, мають відповідати викладеним у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань. Відповідно до затверджених процедур та допустимих меж слід дотримуватись графіку збору та умов, за яких тварини можуть бути вилучені з виробництва.
B8. Препарати, отримані з трансгенних рослин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, буде більш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерел для біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійності продукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для запобігання контамінації головного та робочого трансгенних банків сторонніми матеріалами рослинного походження та відповідними сторонніми агентами можуть знадобитися додаткові заходи, окрім наведених в частині А цього додатка. Слід контролювати стабільність гена у межах визначеної кількості генерацій.
2. Рослини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; для забезпечення постійності між культурами слід через певні проміжки часу протягом періоду культивування перевіряти наявність ключових характеристик рослини, в тому числі стан здоров'я.
3. Всюди, де це можливо, слід передбачити заходи безпеки для захисту культур, щоб звести до мінімуму вплив контамінації з боку мікробіологічних агентів, а також перехресної контамінації зі сторонніми рослинами. Мають бути заходи щодо попередження контамінації такими матеріалами як пестициди і добрива. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначати його вплив на можливість подальшого використання культури у програмі виробництва.
4. Мають бути визначені умови, за яких рослини можуть бути вилучені з технологічного процесу. Для матеріалів слід встановити межі прийнятності (наприклад, стосовно білків хазяїна), від яких може залежати процес очищення. Слід переконатися, що результати знаходяться в рамках затверджених меж.
5. Від часу посадки, протягом вирощування до збору врожаю та тимчасового зберігання зібраних матеріалів слід документувати умови навколишнього середовища (температура, дощ), що можуть вплинути на показники якості і вихід рекомбінантного білка. При визначенні таких критеріїв слід враховувати принципи, викладені в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження"N1.
__________
-1 Ця настанова є гармонізованою з документом EMEA/HMPC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin".
B9. Препарати для генної терапії
Лікарський препарат для генної терапії - це препарат, одержаний за допомогою комплексу виробничих процесів, спрямованих на перенос (in vivo або ex vivo) призначеного для профілактики, діагностики або терапії гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) у клітини людини/тварини та його подальшу експресію in vivo. Перенос гена пов'язаний із системою експресії, що міститься у системі доставки, та називається вектор, який може бути як вірусним, так і не вірусного походження. Вектор може бути також включений до клітини людини або тварини-1.
__________
-1 Це визначення міститься у пункті 1 частини IV Додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія").
Є декілька видів лікарських препаратів для генної терапії (препарати для генної терапії, що містять рекомбінантні послідовності нуклеїнових кислот(и) або генетично модифікований(і) організм(и) або вірус(и), а також лікарські препарати для генної терапії, що містять генетично модифіковані клітини); на них усіх поширюються правила, викладені у цьому розділі. Щодо лікарських препаратів для генної терапії на основі клітин можуть бути застосовні деякі положення розділу B10 частини B цього додатка.
1. Оскільки клітини, які використовуються у виробництві препаратів для генної терапії, одержують або від людей (аутологічні або алогенні), або від тварин (ксеногенні), то існує потенційний ризик контамінації сторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів, отриманих від інфікованих донорів. Надійність заходів контролю та випробувань для таких вихідних матеріалів, кріопротекторів, поживних середовищ, клітин і векторів має бути заснована на принципах управління ризиками для якості та відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань. Отримання клітинних ліній, використовуваних для виробництва вірусних векторів, а також заходи щодо їх контролю та випробування також мають бути засновані на принципах управління ризиками для якості. У відповідних випадках слід використовувати системи посівних культур вірусів або банків клітин.
2. Такі фактори, як характер генетичного матеріалу, вид вектора (вірусний або невірусний) і тип клітин обумовлюють ряд потенційних домішок, сторонніх агентів і можливість перехресного забруднення, що слід враховувати в рамках розробки загальної стратегії мінімізації ризиків. Цю стратегію необхідно використовувати як основу для розробки процесу, проектування виробничих і складських приміщень та обладнання, розробки процедур прибирання та знезараження, упаковки, маркування та дистрибуції.
3. При виробництві та випробуванні лікарських препаратів для генної терапії виникають певні питання щодо безпеки та якості готової продукції, а також питання щодо безпеки одержувачів і персоналу. Слід застосовувати підхід, пов'язаний з оцінкою ризиків щодо безпеки оператора, навколишнього середовища та пацієнта, а також здійснювати контроль з урахуванням класу біологічної небезпеки. Необхідно вживати заходи безпеки, встановлені законодавством на місцевому, а за необхідності й на міжнародному рівні.
4. На основі принципів управління ризиками для якості слід контролювати переміщення (потоки) персоналу (у тому числі працівників з контролю якості та технічного обслуговування) і матеріалів, у тому числі матеріалів, призначених для зберігання та проведення випробувань (наприклад, вихідних матеріалів, зразків проміжної й готової продукції та проб для моніторингу навколишнього середовища); якщо можливо, необхідно використовувати односпрямовані потоки. При цьому слід враховувати переміщення між зонами, де працюють з різними генетично модифікованими організмами, і зонами, де працюють з генетично не модифікованими організмами.
5. При проектуванні приміщень та обладнання слід взяти до уваги будь-які спеціальні методи очищення і знезараження, необхідні для всього ряду оброблюваних організмів. Якщо можливо, програми моніторингу навколишнього середовища мають бути доповнені за рахунок включення методів виявлення присутності конкретних організмів, які культивують.
6. Якщо використовують вектори з обмеженою здатністю до реплікації, мають бути заходи для попередження введення вірусів дикого типу, що може призвести до утворення здатних до реплікації рекомбінантних векторів.
7. Має бути план дій у разі аварійного вивільнення життєздатних організмів. Він має включати методи і процедури щодо ізоляції, захисту операторів, очищення, знезараження і безпечного поновлення використання. Має бути проведена оцінка впливу на безпосередньо оброблювану продукцію та будь-яку іншу продукцію у постраждалій зоні.
8. Технічні засоби для виробництва вірусних векторів мають бути відокремлені від інших зон за допомогою спеціальних заходів. Слід доказати ефективність заходів з відокремлення. Якщо можливо, слід використовувати закриті системи; необхідно запобігати вивільненню вірусного матеріалу при відборі проб, внесенні добавок та переміщенні матеріалів.
9. Не дозволяється одночасне виробництво в тій самій зоні різних вірусних векторів для препаратів для генної терапії. Одночасне виробництво невірусних векторів в тій самій зоні слід контролювати на основі принципів управління ризиками для якості. Слід доказати ефективність перехідних процедур між кампаніями.
10. Для забезпечення простежуваності продукції від вихідного матеріалу (плазміди, цільовий ген і регуляторні послідовності, банки клітин і запас вірусних або невірусних векторів) до готової продукції має бути в наявності досить детальний опис виробництва векторів і генетично модифікованих клітин.
11. Постачання препаратів, що містять генетично модифіковані організми (GMO) або складаються з них, слід здійснювати згідно з чинним законодавством.
12. У випадку переносу гена до клітин реципієнта, здійснюваного ex vivo, слід висувати такі вимоги:
a) цей процес слід здійснювати за допомогою спеціально призначених для такої діяльності технічних засобів за умови наявності відповідних заходів щодо ізоляції;
b) необхідні заходи (з урахуванням положень, викладених у п. 10 частини A цього додатка), щоб звести до мінімуму можливість перехресної контамінації та переплутування між клітинами різних пацієнтів; такі заходи мають включати використання валідованих процедур очищення. Одночасне використання різних вірусних векторів має бути предметом контролю на основі принципів управління ризиками для якості. Деякі вірусні вектори (наприклад, ретровіруси або лентівіруси) не можуть бути використані у процесі виробництва генетично модифікованих клітин, доки не буде доказано, що вони позбавлені контамінуючого вектору, відповідного за здатність до реплікації;
c) слід дотримуватись вимог щодо відстежуваності. Має бути чітке визначення серії від джерела клітин до контейнера(ів) готової продукції;
d) необхідно чітко документувати та випробовувати фізико-хімічні властивості препаратів, для яких використовують небіологічні методи доставки генів.
B10. Препарати для терапії соматичними та ксеногенними клітинами, а також препарати тканинної інженерії
Під лікарськими препаратами для терапії соматичними клітинами розуміють використання у людини аутологічних (що походять від самого пацієнта), алогенних (що походять від іншої людини) або ксеногенних (що походять від тварин) соматичних живих клітин, біологічні характеристики яких було істотно змінено в результаті маніпуляції з ними для отримання терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту через вплив на метаболічні, імунологічні та фармакологічні властивості. Така маніпуляція включає експансію або активацію аутологічних клітинних популяцій ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), застосування алогенних і ксеногенних клітин, пов'язаних з виробами медичного призначення для використання ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, внутрішні матриці-скаффолди, що біорозкладаються або ні)-1.
__________
-1 Це визначення міститься у пункті 2 частини IV додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія").
Препарат тканинної інженерії - це препарат, який:
- містить інженерні клітини чи тканини або складається з них, а також
- має властивості, що дозволяють його застосовувати або вводити людині для регенерації чи відновлення або заміни тканини людини.
Препарат тканинної інженерії може містити клітини або тканини людського чи тваринного походження, або ті й інші. Клітини або тканини можуть бути життєздатними або нежиттєздатними. Такий препарат може також містити додаткові речовини, такі як клітинні продукти, біомолекули, біоматеріали, хімічні речовини, скаффолди або матриці-2.
__________
-2 Це визначення міститься у пункті 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 [129].
Стосовно препаратів на основі генетично модифікованих клітин, що не є препаратами для генної інженерії, можна застосовувати деякі положення, викладені у розділі B9 частини B цього додатка.
1. При виробництві таких препаратів для постачання додаткових речовин (таких як клітинні препарати, біомолекули, біоматеріали, скаффолди, матриці) слід використовувати відповідним чином санкціоновані джерела (тобто, зареєстровані лікарські засоби або вироби медичного призначення із маркуванням СЕ).
2. Якщо вироби, у тому числі виготовлені за замовленням вироби, є складовою частиною препарату:
a) слід мати письмову угода між виробником лікарського препарату і виробником виробу медичного призначення, що має містити достатню інформацію стосовно виробу медичного призначення, щоб уникнути зміни його властивостей при виробництві високотехнологічного лікарського препарату (ATMP). Необхідно включити вимогу щодо контролю змін, пропонованих для виробу медичного призначення;
b) у технічній угоді має міститися вимога щодо обміну інформацією про відхилення у виробництві виробу медичного призначення.
3. Оскільки соматичні клітини одержують або від людей (аутологічні або алогенні), або від тварин (ксеногенні), існує потенційна небезпека контамінації сторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів, отриманих від інфікованих донорів. Має бути забезпечена надійність заходів контролю та випробувань таких вихідних матеріалів.
4. Якщо стерилізацію готової продукції не можна здійснити з використанням стандартних методів, таких як фільтрація, етапи виробництва мають відбуватися в асептичних умовах.
5. Особливу увагу слід приділити спеціальним вимогам на будь-яких етапах кріоконсервації, наприклад, щодо швидкості зміни температури в процесі заморожування або відтавання. Тип камери зберігання, процес розміщення і відновлення мають звести до мінімуму ризик перехресної контамінації, сприяти збереженню якості продукції та полегшувати їх правильне відновлення. Мають бути документовані методики стосовно безпечної обробки і зберігання препаратів, що містять позитивні серологічні маркери.
6. Випробування на стерильність слід проводити з використанням культур клітин або банків клітин, що не містять антибіотиків, щоб надати доказ відсутності бактеріальної й грибкової контамінації, а також надати можливість виявлення організму, вибагливого до поживних середовищ.
7. У відповідних випадках мають бути програми моніторингу стабільності разом із контрольними та архівними зразками у достатній кількості, що дозволяє проведення подальшої експертизи.