Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоровя України від 16 лютого 2009 року № 95

5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.

5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні, за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.

5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.

5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.

5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.

5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.

5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з'єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.

5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.

5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.

5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів.

Запобігання перехресній контамінації при проведенні технологічного процесу

5.18 Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідок наявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забруднюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать сильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини й інші високо активні речовини. Найнебезпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін'єкцій, а також препаратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.

5.19 Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, наприклад:

a) виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом у часі) з подальшим відповідним очищенням;

b) забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;

c) зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;

d) зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;

e) застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехресної контамінації;

f) використання при виготовленні "закритих систем";

g) випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вказують статус очищення обладнання.

5.20 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.

Валідація

5.21 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.

5.22 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.

5.23 Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, яка може вплинути на якість продукції і/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.

5.24 Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних результатів.

Вихідна сировина

5.25 Закупівля вихідної сировини є важливою операцією, до якої потрібно залучити персонал, який володіє докладною та повною інформацією про постачальників.

5.26 Вихідну сировину слід закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, і, якщо це можливо, безпосередньо у виробника. Рекомендується, щоб специфікації, установлені виробником на вихідну сировину, були обговорені з постачальниками. Корисно, щоб всі аспекти виготовлення і контролю вихідної сировини щодо вимог до поводження з нею, маркування, пакування, а також рекламацій і методик відхилення були обговорені між виробником і постачальником.

5.27 У кожній поставці контейнери необхідно контролювати на цілість пакування і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в накладній і на етикетках постачальника.

5.28 Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі дозволу на використання.

5.29 Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відповідним чином маркована (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови). Етикетки мають містити принаймні таку інформацію:

- присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання на внутрішньозаводський код;

- номер серії, присвоєний при одержанні;

- при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);

- при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.

Якщо використовуються цілком комп'ютеризовані системи зберігання, то вищевказана інформація не обов'язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.

5.30 За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери з нерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути ідентифіковані (див. п. 6.13 частини 1 цієї настанови).

5.31 Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.

5.32 Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).

5.33 Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об'єму; ця перевірка має бути запротокольована.

5.34 Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані як такі.

Технологічні операції: проміжна та нерозфасована продукція

5.35 Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.

5.36 Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.

5.37 Критичні процеси мають пройти валідацію (див. пункти 5.21 - 5.24 частини 1 цієї настанови).

5.38 Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

5.39 Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.

Пакувальні матеріали

5.40 Закупівлі та контролю первинного і друкованого пакувального матеріалу, а також поводженню з ним слід приділяти таку ж увагу, як і вихідній сировині.

5.41 Особливу увага необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Пакувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.

5.42 Кожному постачанню або серії друкованого або первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак.

5.43 Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.

Операції з пакування

5.44 При складанні програми для операцій з пакування особливу увагу слід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.

5.45 Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.

5.46 Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути наочно показані на кожному пакувальному місці або лінії.

5.47 Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичності та відповідності до інструкцій з пакування.

5.48 Пакування, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необхідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якій контамінації, такій як осколки скла і шматочки металу.

5.49 Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.

5.50 Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, яке необхідно регулярно повторно перевіряти.

5.51 Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками у плані запобігання плутанині.

5.52 Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.

5.53 Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.

5.54 Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принаймні перевірку нижченаведеного:

a) загального зовнішнього вигляду пакувань;

b) комплектності пакувань;

c) чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;

d) правильності будь-якого штампування;

e) правильності функціонування контрольних приладів на лінії.

Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.

5.55 Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу. Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.

5.56 Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і задовільно пояснена перед випуском.

5.57 Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.

Готова продукція

5.58 Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слід тримати в карантині в умовах, установлених виробником.

5.59 Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 частини 1 ("Контроль якості").

5.60 Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.

Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали

5.61 Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.

5.62 Переробка відбракованої продукції може проводитися у виняткових випадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюється відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.

5.63 Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом введення в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенерацію слід протоколювати.

5.64 Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості.

5.65 Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю виробника, має бути знищена за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. При такій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з моменту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції не може розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хоча можливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

Принцип

Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і проведення випробувань, він також пов'язаний з організацією, документуванням і процедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробування, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені для використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, що стосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу (див. також розділ 1 частини 1 цієї настанови).

Загальні вимоги

6.1 Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися під керівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контролю якості проводяться ефективно і надійно.

6.2 Основні обов'язки керівника відділу контролю якості узагальнені в розділі 2 частини 1. Відділ контролю якості в цілому може мати також і інші обов'язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик з контролю якості, зберігання контрольних зразків матеріалів і препаратів, забезпечення правильного маркування контейнерів (пакувань) із матеріалами і препаратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні рекламацій щодо якості продукції і т.ін. Всі ці операції необхідно здійснювати згідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.

6.3 Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, які стосуються справи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі виробництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з пакування), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточного готового пакування.

6.4 Необхідно, щоб персонал відділу контролю якості мав доступ у виробничі зони для відбору проб і досліджень.

Належна лабораторна практика контролю якості

6.5 Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведеним у розділі 3 частини 1.

6.6 Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій відповідно до принципів, докладно викладених у розділі 7 частини 1 ("Виробництво та аналіз за контрактом"), може допускатися за наявності особливих причин, але це повинно бути відображене у протоколах контролю якості.

Документація

6.7 Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у розділі 4 частини 1 цієї настанови. Основна частина цієї документації має відношення до контролю якості, і в розпорядженні відділу контролю якості має знаходитися документація нижченаведених категорій:

• специфікації;

• методики відбору проб;

• методики проведення випробувань і протоколи (включаючи аналітичні робочі листки і/або лабораторні журнали);

• аналітичні звіти і/або сертифікати;

• дані моніторингу навколишнього середовища, якщо вони потрібні;

• при необхідності протоколи валідації методів випробування;

• методики і протоколи калібрування приладів і технічного обслуговування обладнання.

6.8 Будь-яку документацію щодо контролю якості, що відноситься до протоколу серії, необхідно зберігати один рік після закінчення терміну придатності серії та принаймні п'ять років після сертифікації уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(c) частини 1 цієї настанови.

6.9 Для деяких видів даних (наприклад, результатів аналітичних випробувань, виходів, результатів контролю навколишнього середовища та ін.) рекомендується складати протоколи способом, що дозволяє оцінити тенденцію.

6.10 На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легко доступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах, як лабораторні журнали і/або протоколи.

Відбір проб

6.11 Узяття проби слід здійснювати згідно з затвердженими письмовими методиками, що визначають:

• спосіб відбору проби;

• обладнання, що використовується;

• кількість проби, яка має бути відібрана;

• інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;

• тип і стан тари, що використовується для проби;

• ідентифікацію тари з відібраними пробами;

• будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання, особливо при відборі проб стерильних або шкідливих речовин;

• умови зберігання;

• інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.

6.12 Передані для випробування контрольні зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані інші проби для контролю найважливіших етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення).

6.13 Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку з указівкою вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби.

6.14 Подальші вимоги щодо контрольних та архівних зразків наведено у додатку 19.

Проведення випробувань

6.15 Аналітичні методи мають пройти валідацію. Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє, необхідно проводити згідно з затвердженими методами.

6.16 Отримані результати необхідно протоколювати і перевіряти, щоб переконатися в їхній відповідності один одному. Всі обчислення необхідно старанно перевіряти.

6.17 Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити принаймні такі дані:

a) найменування матеріалу або препарату і при необхідності лікарської форми;

b) номер серії та при необхідності назва виробника і/або постачальника;

c) посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;

d) результати випробування, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;

e) дати проведення випробувань;

f) прізвища осіб, які виконали випробування;

g) прізвища осіб, які перевірили проведення випробувань і обчислення, при необхідності;

h) чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи.

6.18 Весь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконується у виробничій зоні виробничим персоналом, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати - протоколювати.

6.19 Особливу увагу слід приділяти якості лабораторних реактивів, мірного посуду і титрованих розчинів, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати відповідно до письмових методик.

6.20 Лабораторні реактиви, призначені для тривалого використання, мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності нестабільних реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.

6.21 При необхідності, на контейнері слід вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У певних випадках після одержання або перед використанням реактивів може бути необхідним проведення їхнього випробування на ідентичність і/або інше випробування.

6.22 Перед роботою з тваринами, використовуваними для проведення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх слід при необхідності утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.

Програма подальшого випробування стабільності

6.23 Після надходження на ринок стабільність лікарського засобу слід контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дозволить виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату даного складу у торговому пакуванні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).

6.24 Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності та визначити, що препарат при зберіганні в зазначених у маркуванні умовах залишається (та можна очікувати, що залишиться) відповідним специфікаціям.

6.25 Ця програма, головним чином, стосується лікарського засобу у пакуванні, призначеному для продажу, але також слід приділяти увагу включенню у програму випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції. Крім того, слід приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності лікарського засобу, підготованого до застосування, здійснюють на етапі розробки препарату; таким чином, немає необхідності контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо це є необхідним, стабільність підготованого до застосування лікарського засобу також слід контролювати.

6.26 Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у розділі 4 частини 1, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил, викладених у розділі 3 частини 1 та додатку 15.

6.27 Протокол для програми подальшого випробування стабільності має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):

• номер серії(й) для різних дозувань та різних розмірів серій, якщо це застосовне;

• відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;

• критерії прийнятності;

• посилання на методи випробувань;

• опис системи контейнер / закупорювальний елемент;

• частоту випробувань (точки контролю у часі);

• опис умов зберігання (слід використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності-1, що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);

__________

-1 Див. Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. Ця настанова гармонізована з відповідними настановами ICH.

• інші необхідні параметри, специфічні для даного лікарського засобу.

6.28 Протокол для програми подальшого випробування стабільності може відрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування та документування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань або актуалізація відповідно до рекомендацій ICH).

6.29 Число серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість провести аналіз тенденцій. Якщо не обґрунтовано інше, у програму випробування стабільності щорічно слід включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та у кожному виді первинного пакування (винятком є випадки, коли протягом року не вироблено жодної серії). У випадку лікарських засобів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин та не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов'язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу та побудови матриць.

6.30 В деяких випадках у програму подальшого випробування стабільності слід включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності слід здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення у програму мають бути прийняті до уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.

6.31 Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та особливо уповноваженої(их) особи (осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки з боку компетентного уповноваженого органу.

6.32 Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції слід досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є за межами специфікації, або про значну негативну тенденцію слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи. Відповідно до вимог розділу 8 частини 1 цієї настанови, а також при консультації з відповідними компетентними уповноваженими органами слід розглянути можливі дії щодо серій, які знаходяться на ринку.

6.33 Слід вести у письмовому виді резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме слід піддавати періодичному огляду.

Принцип

Будь-яку діяльність, на яку поширюється ця настанова з GMP і яка є зовнішньою (аутсорсинговою), необхідно відповідним чином описувати, погоджувати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції або діяльності. Необхідна наявність письмового контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені обов'язки кожної сторони. У системі управління якістю замовника має бути чітко встановлено порядок дій та повна відповідальність уповноваженої особи, що видає дозвіл на випуск кожної серії продукції.

Загальні вимоги

7.1 Має бути укладений письмовий контракт, що поширюється на зовнішню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи, з якими пов'язана ця діяльність, а також будь-які пов'язані з ними технічні умови.

7.2 Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, слід здійснювати відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію, якщо необхідно.

7.3 Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому враховані принципи, описані в цьому розділі.

Замовник

7.4 Фармацевтична система якості замовника має включати контроль та огляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник несе основну відповідальність за наявність процедур, що забезпечують контроль за зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Ці процедури мають враховувати принципи управління ризиками для якості.

7.5 До початку зовнішньої (аутсорсингової) діяльності замовник є відповідальним за оцінку законності, придатності і компетентності виконавця щодо успішного виконання зовнішніх (аутсорсингових) робіт. Замовник також несе відповідальність за умови контракту щодо виконання принципів і правил GMP, викладених в цій настанові.

7.6 Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про будь-які пов'язані з продукцією або роботою проблеми, що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших матеріалів або іншої продукції.

7.7 Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.

7.8 Замовник є відповідальним за розгляд та оцінку протоколів і результатів, пов'язаних з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен також гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження уповноваженої особи виконавця, що вся продукція і матеріали, поставлені йому виконавцем, пройшли процес відповідно до вимог GMP і реєстраційного досьє.

Виконавець

7.9 Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником.

7.10 Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти, матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.

7.11 Виконавець не повинен передавати за субконтрактом третій стороні ніякі роботи, що доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якою третьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючи оцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.

7.12 Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що виходять за рамки контракту, які можуть несприятливо вплинути на якість зовнішніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.

7.13 Виконавець має усвідомлювати, що зовнішні (аутсорсингови) роботи, включаючи аналіз за контрактом, можуть підлягати перевірці з боку компетентних уповноважених органів.

Контракт

7.14 Між замовником і виконавцем має бути укладений контракт, в якому слід визначити їх взаємні зобов'язання та процедури передачі інформації, що пов'язані з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Технічні аспекти контракту повинні складати компетентні особи, які мають відповідні знання щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності та належної виробничої практики. Необхідно, щоб всі домовленості щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності відповідали чинним регуляторним вимогам та реєстраційному досьє на відповідну продукцію, а також були погоджені обома сторонами.

7.15 У контракті має бути чітко описано, хто є відповідальним за кожний етап зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, наприклад, управління знаннями, передачу технології, забезпечення ланцюга поставок, субконтрактну діяльність, якість і закупівлю матеріалів, за проведення випробувань та видачу дозволу на використання матеріалів, за ведення технологічного процесу та контроль якості (включаючи контроль у процесі виробництва, відбір проб і аналіз).

7.16. Всі протоколи, пов'язані із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю, наприклад: протоколи виробництва, аналізу та дистрибуції, а також контрольні зразки мають зберігатися у замовника або бути йому доступні. Будь-які протоколи щодо оцінки якості продукції у разі пред'явлення претензій або передбачуваного браку, або при розслідуванні у разі передбачуваної фальсифікації продукції мають бути доступні замовнику і точно визначені в його відповідних методиках.

7.17. У контракті має бути передбачено, що замовник може проводити аудит зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, здійснюваної виконавцем або взаємно узгодженими субпідрядниками.

Принцип

Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції мають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов'язково має бути створена система, яка в разі необхідності дозволяє швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:

a) лікарський препарат є шкідливим при звичайних умовах його застосування; або

b) терапевтична ефективність є недостатньою; або

c) співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згідно з умовами реєстрації; або

d) якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє; або

е) контроль лікарського препарату і/або його інгредієнтів, а також контроль проміжних стадій виробничого процесу не був проведений або не були виконані деякі інші вимоги чи зобов'язання щодо умов видачі ліцензії на виробництво.

Компетентні уповноважені органи можуть обмежити заборону розповсюдження лікарського засобу або його вилучення з продажу тільки тими серіями, що є предметом розгляду.

Рекламації

8.1 Необхідно призначити особу, яка є відповідальною за роботу з рекламаціями і за вибір вживаних заходів; у підпорядкуванні цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є уповноваженою особою, то останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.

8.2 Мають бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно вжити в тих випадках, коли отримана рекламація щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

8.3 Будь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, має бути запротокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні такого роду проблем.

8.4 Якщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь одній серії, то обов'язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділити дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.

8.5 Усі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серій.

8.6 Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо, відкликання реалізованої продукції.

8.7 Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була рекламація наслідком фальсифікації.

8.8 Компетентні уповноважені органи мають бути поінформовані, якщо виробник планує дії, які є наслідком можливого порушення правил виробництва, псування продукції, виявлення фальсифікованої продукції або інших серйозних проблем, пов'язаних із якістю продукції.

Відкликання

8.9 Необхідно призначити особу, відповідальну за здійснення і координацію відкликань, у підпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю всіх аспектів відкликань. Ця відповідальна особа, як правило, має бути незалежна від організації збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є уповноваженою особою, то остання обов'язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.

8.10 З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідності актуалізуються.

8.11 Необхідно, щоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й у будь-який час.

8.12 Якщо продукцію мають намір відкликати у зв'язку з наявним або передбачуваним дефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентні уповноважені органи всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.

8.13 Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи (осіб), відповідальної(их) за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію (із зазначенням адреси, номерів телефону і/або факсу, що працюють цілодобово, номерів серії та кількості поставленої продукції), включаючи тих, що пов'язані з експортом продукції та постачанням зразків лікарських засобів.

8.14 Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні аж до прийняття рішення про подальші дії з нею.

8.15 Має бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання і виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

8.16 Регулярно слід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.

9 САМОІНСПЕКЦІЯ

Принцип

З метою контролю відповідності принципам і виконання правил належної виробничої практики, а також пропозиції необхідних запобіжнихN та коригувальних дій слід проводити самоінспекцію.

9.1 Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосуються персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та щодо відкликань, а також діяльність з самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

9.2 Самоінспекцію слід проводити незалежно й докладно; її повинна(і) здійснювати компетентна(і) особа(и), призначена(і) із числа співробітників компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.

9.3 Проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і при необхідності пропозиції запобіжнихN та коригувальних дій. Також мають бути складені офіційні звіти про дії, проведені внаслідок інспекцій.

Ця настанова була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 до Настанови з GMP як свідчення прийняття у ЄС документа ICH Q7A; вона застосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах. Стаття 46(f) Директиви 2001/83/EC та стаття 50(f) Директиви 2001/82/EC із поправками, внесеними директивами 2004/27/EC та 2004/28/EC відповідно, містить нові обов'язки власників торгових ліцензій використовувати як вихідну сировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належної виробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належної виробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні правила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бути основою детальних правил для створення частини II Настанови з GMP.

1.1 Мета

Призначення правил, викладених у частині 2, пов'язано з наданням керівних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві діючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї настанови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти діючих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.

У частині 2 цієї настанови під терміном "виробництво" розуміють усі операції щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. Положення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати, якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповідних додатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями, які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.

Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праці персоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навколишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випадку, є безпосереднім обов'язком виробника та регламентується у інших областях законодавства.

Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстрації або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентних уповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/подання заявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстраційних посвідчень / ліцензій на виробництво. Усі зобов'язання, що містяться в реєстраційних документах, мають бути виконані.

1.2 Пояснення щодо сфери застосування

Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин, що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона застосовується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, що безпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стерильних діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієї настанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правил GMP-1, викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку 1 до неї.

__________

-1 В ЄС принципи та правила GMP лікарських засобів для людини встановлені Директивою 2003/94/EC.

Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму-2. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, що одержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини. Правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакуванні "ангро" (bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихідних діючих речовин, що є об'єктом будь-яких обмежень, описаних у додатках до цієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додаткові правила щодо певних видів діючих речовин. Додатки у подальшому будуть переглянуті, але поки що, тільки до того часу, як буде завершений перегляд, виробники можуть обирати, чи користуватися частиною 1 щодо основних вимог та відповідними додатками для препаратів, що входять до сфери дії цих додатків, чи вже застосовувати частину 2.

__________

-2 В ЄС вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві 2002/98/EC та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву.

Роздiл 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство України не вимагає їх обов'язкового дотримання-3.

__________

-3 Те ж саме стосується законодавства ЄС.

"Вихідна сировина для виробництва діючої речовини" - це вихідна сировина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготовлення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру діючої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бути товаром - речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одного чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна сировина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.

Виробнику слід розробити та в документальній формі обґрунтувати визначення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Для процесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес "вихідної сировини для виробництва діючої речовини". Для інших процесів (наприклад, ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обґрунтування слід розробляти для кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодо моменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробництва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідні правила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що впливають на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробником певної стадії, що підлягає валідації, не обов'язково означає, що ця стадія є критичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило, слід застосовувати стосовно тих стадій, які в таблиці 1 виділено сірим кольором. Це не означає, що слід виконувати всі стадії, що наведені в таблиці 1.

Таблиця 1 - Застосування частини 2 цієї настанови до виробництва АФІ