7.5 До початку зовнішньої (аутсорсингової) діяльності замовник є відповідальним за оцінку законності, придатності і компетентності виконавця щодо успішного виконання зовнішніх (аутсорсингових) робіт. Замовник також несе відповідальність за умови контракту щодо виконання принципів і правил GMP, викладених в цій настанові.
7.6 Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про будь-які пов'язані з продукцією або роботою проблеми, що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших матеріалів або іншої продукції.
7.7 Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.
7.8 Замовник є відповідальним за розгляд та оцінку протоколів і результатів, пов'язаних з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен також гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження Уповноваженої особи виконавця, що вся продукція і матеріали, поставлені йому виконавцем, пройшли процес відповідно до вимог GMP і реєстраційного досьє.
Виконавець
7.9 Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником.
7.10 Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти, матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.
7.11 Виконавець не повинен передавати за субконтрактом третій стороні ніякі роботи, що доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якою третьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючи оцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.
7.12 Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що виходять за рамки контракту, які можуть несприятливо вплинути на якість зовнішніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.
7.13 Виконавець має усвідомлювати, що зовнішні (аутсорсингові) роботи, включаючи аналіз за контрактом, можуть підлягати перевірці з боку компетентних уповноважених органів.
Контракт
7.14 Між замовником і виконавцем має бути укладений контракт, в якому слід визначити їх взаємні зобов'язання та процедури передачі інформації, що пов'язані з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Технічні аспекти контракту повинні складати компетентні особи, які мають відповідні знання щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності та належної виробничої практики. Необхідно, щоб всі домовленості щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності відповідали чинним регуляторним вимогам та реєстраційному досьє на відповідну продукцію, а також були погоджені обома сторонами.
7.15 У контракті має бути чітко описано, хто є відповідальним за кожний етап зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, наприклад, управління знаннями, передачу технології, забезпечення ланцюга поставок, субконтрактну діяльність, якість і закупівлю матеріалів, за проведення випробувань та видачу дозволу на використання матеріалів, за ведення технологічного процесу та контроль якості (включаючи контроль у процесі виробництва, відбір проб і аналіз).
7.16. Всі протоколи, пов'язані із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю, наприклад: протоколи виробництва, аналізу та дистрибуції, а також контрольні зразки мають зберігатися у замовника або бути йому доступні. Будь-які протоколи щодо оцінки якості продукції у разі пред'явлення претензій або передбачуваного браку, або при розслідуванні у разі передбачуваної фальсифікації продукції мають бути доступні замовнику і точно визначені в його відповідних методиках.
7.17. У контракті має бути передбачено, що замовник може проводити аудит зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, здійснюваної виконавцем або взаємно узгодженими субпідрядниками.
8 РЕКЛАМАЦІЇ, ДЕФЕКТИ ЯКОСТІ ТА ВІДКЛИКАННЯ ПРОДУКЦІЇ
Принцип
З метою захисту здоров'я людини слід мати систему та відповідні процедури для протоколювання, оцінки, розслідування та огляду рекламацій, включаючи потенційні дефекти якості, та при необхідності для ефективного і швидкого відкликання лікарських препаратів для людини, а також досліджуваних лікарських засобів з мережі дистрибуції. До розслідування та оцінювання дефектів якості, а також до процесу прийняття рішень щодо відкликання продукції, коригувальних і запобіжних заходів та інших дій для зниження ризику слід застосовувати принципи управління ризиками для якості. Положення щодо цих принципів надані у розділі 1 частини 1 цієї настанови.
У разі підтвердженого дефекту якості (помилкового виробництва, псування продукції, виявлення фальсифікації, невідповідності реєстраційному досьє чи досьє специфікацій на препарат або будь-яких інших серйозних проблем стосовно якості) лікарського препарату чи досліджуваного лікарського засобу, що може призвести до відкликання продукції або незвичайного обмеження постачання, слід своєчасно повідомити всі зацікавлені компетентні уповноважені органи.
___________
-1Ця примітка є повідомленням, наведеним з метою інформації. Проект додатка 16 див. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm.
5. Поводження з незапланованими відхиленнями
5.1. Уповноважена особа може розглядати можливість підтвердження відповідності сертифікації серії, стосовно якої відбулися незаплановані та непередбачені відхилення від окремих положень реєстраційного досьє та/або GMP, якщо виконуються вимоги зареєстрованих специфікацій для діючих речовин, допоміжних речовин і готових лікарських засобів, а також враховуються наведені нижче положення.
5.2. Якщо відхилення відбулося під час виробництва або випробування серії готового лікарського засобу, продукцію можна вважати як таку, що відповідає вимогам реєстраційного досьє та GMP, якщо враховано наведені нижче положення:
5.2.1 Відхилення є несподіваним, незапланованим і стосується виробничого процесу та/або аналітичних методик контролю, що описані в реєстраційному досьє.
5.2.2 З використанням відповідного підходу, описаного у розділі "Управління ризиками для якості (ICH Q9)" частини 3 настанови з GMP, виробник здійснив оцінку відхилення, яка є підставою для висновку, що цей випадок не чинить негативного впливу на якість, безпеку або ефективність продукції.
5.2.3 При управлінні ризиками оцінено необхідність включення ушкодженої(них) серії/серій у програму подальшого випробування стабільності.
5.2.4 Для біологічних лікарських засобів (особливо!) при управлінні ризиками необхідно взяти до уваги, що навіть незначні зміни в технологічному процесі можуть мати несподіваний вплив на їх безпеку та ефективність.
5.3. Уповноважена особа при здійсненні сертифікації серії повинна знати про будь-які відхилення, що мають потенційний вплив на відповідність GMP або реєстраційному досьє, та враховувати їх.
У разі зовнішньої (аутсорсингової) діяльності у контракті має бути описано роль і відповідальність виробника, власника реєстраційного посвідчення та/або спонсора, а також будь-яких інших відповідних третіх сторін стосовно оцінювання, прийняття рішень, поширення інформації та здійснення заходів щодо зниження ризиків, пов'язаних з дефектною продукцією. Вимоги щодо контрактів містяться в розділі 7 частини 1 цієї настанови. У таких контрактах має бути також зазначено, як зв'язатися з відповідальними особами кожної сторони для управління дефектами якості і з питань відкликання.
Персонал та організація
8.1 Відповідно навчений і досвідчений персонал має нести відповідальність за управління рекламаціями і розслідування дефектів якості, а також за прийняття рішень стосовно необхідних заходів для управління будь-яким(и) потенційним(и) ризиком(ами), обумовленим(и) цими чинниками, включаючи відкликання. Такі особи мають бути незалежними від організації збуту і маркетингу, якщо не обґрунтовано інше. Якщо до цих осіб не включено Уповноважену особу, яка бере участь у сертифікації для видачі дозволу на реалізацію відповідної серії чи серій, останню слід своєчасно в установленому порядку повідомити про будь-які розслідування, будь-які заходи для зниження ризику та будь-які операції з відкликання.
8.2 Для обробки, оцінювання, розслідування та огляду рекламацій і дефектів якості, а також для здійснення будь-яких заходів для зниження ризику необхідно мати в наявності в достатній кількості навчений персонал і ресурси. Навчений персонал і ресурси у достатній кількості також мають бути в наявності для управління взаємодією з компетентними уповноваженими органами.
8.3 Слід розглянути можливість використання міждисциплінарних груп, включаючи спеціально навчений персонал з управління якістю.
8.4 У ситуаціях, коли діяльністю щодо рекламацій та дефектів якості в рамках організації управляють централізовано, слід задокументувати відповідні ролі та обов'язки залучених сторін. Однак централізоване управління не має приводити до затримок у розслідуванні та управлінні стосовно даної проблеми.
Процедури обробки та розслідування рекламацій, у тому числі можливих дефектів якості
8.5 Мають бути письмові методики, де описано дії, що необхідно здійснити при отриманні рекламації. Всі рекламації мають бути задокументовані і оцінені, щоб встановити, чи обумовлені вони потенційним дефектом якості, чи іншим чинником.
8.6 Особливу увагу слід приділити встановленню того, чи пов'язана рекламація або можливий дефект якості з фальсифікацією.
8.7 Оскільки не всі отримані компанією рекламації можуть бути обумовлені фактичними дефектами якості, рекламації, що не вказують на можливий дефект якості, слід належним чином документувати та доводити до відома відповідної групи або особи, відповідальної за розслідування та управління рекламаціями такого роду, наприклад, стосовно передбачуваних побічних ефектів.
8.8 Мають бути процедури для полегшення запиту щодо розслідування якості серії лікарського препарату, щоб сприяти розслідуванню стосовно повідомлених передбачуваних побічних ефектів.
8.9 Якщо ініційовано розслідування дефекту якості, мають бути в наявності методики стосовно, як мінімум, таких аспектів:
i) опис повідомленого дефекту якості;
ii) визначення ступеня дефекту якості. Перевірку або випробування контрольних та/або архівних зразків слід розглядати як частину цього процесу, а в деяких випадках слід здійснювати огляд протоколу виробництва серії, протоколу сертифікації серії та протоколів дистрибуції серії (особливо для препаратів, чутливих до температури);
iii) необхідність запиту зразка або повернення дефектного препарату від позивача, а також, якщо зразок наданий, необхідність проведення відповідної оцінки;
iv) оцінювання пов'язаного(их) з дефектом якості ризику(ів) залежно від серйозності та ступеня дефекту якості;
v) процес прийняття рішень, який буде використовуватися стосовно потенційної необхідності дій для зниження ризику, що необхідно здійснити в оптовій мережі, таких як відкликання серії або препарату чи інші заходи;
vi) оцінювання впливу, що може мати будь-яке відкликання, на доступність лікарського засобу для пацієнтів на будь-якому задіяному у цьому процесі ринку, а також необхідність інформування відповідних компетентних органів про такий вплив;
vii) внутрішні і зовнішні повідомлення, що мають бути зроблені в зв'язку з дефектом якості та його розслідуванням;
viii) ідентифікація можливої першопричини дефекту якості;
ix) необхідність відповідних коригувальних і запобіжних дій (CAPAs), що мають бути визначені та здійснені стосовно даної проблеми, а також оцінювання ефективності цих дій.
Розслідування та прийняття рішень
8.10 Інформацію, що повідомляють у зв'язку з можливими дефектами якості, слід задокументувати, включаючи всі вихідні подробиці. Підтвердженість та ступінь усіх дефектів якості, про які повідомлено, необхідно задокументувати та оцінити відповідно до принципів управління ризиками для якості, щоб сприяти рішенням щодо ступеня розслідування та вживаних заходів.
8.11 Якщо дефект якості виявлений або підозрюється в серії, слід приділити увагу перевірці інших серій, а в деяких випадках інших препаратів, щоб визначити, чи є вони також ушкодженими. Зокрема, необхідно досліджувати інші серії, що можуть містити частини дефектної серії або дефектні компоненти.
8.12 Розслідування дефекту якості має включати огляд попередніх звітів щодо дефектів якості або будь-яку іншу відповідну інформацію з метою виявлення специфічних або повторюваних проблем, що потребують уваги і, можливо, подальших регулюючих дій.
8.13 Рішення, прийняті під час і після розслідування дефекту якості, мають відображати рівень ризику, що представляє дефект якості, а також серйозність будь-якої невідповідності стосовно вимог реєстраційного досьє / досьє специфікацій на препарат або GMP. Щоб гарантувати збереження безпеки для пацієнтів, такі рішення мають бути своєчасними і відповідати рівню ризику, що пов'язаний з цими проблемами.
8.14 Оскільки вичерпна інформація щодо характеру та ступеня дефекту якості не завжди може бути доступною на ранніх стадіях розслідування, у ході таких розслідувань через процеси прийняття рішень слід забезпечити своєчасне здійснення відповідних дій для зниження ризику. Всі рішення та заходи, що вживають в результаті дефекту якості, слід задокументувати.
8.15 Якщо дефект якості може привести до відкликання продукції або до незвичайного обмеження в постачаннях продукції, виробник має своєчасно повідомити про дефекти якості власника реєстраційного посвідчення / спонсора та всі компетентні уповноважені органи, що мають відношення до справи.
Аналіз основних причин і коригувальні та запобіжні дії
8.16 Під час розслідування дефектів якості роботи з аналізу їх основних причин слід здійснювати на відповідному рівні. Якщо не можна визначити дійсну(і) основну(і) причину(и) дефекту якості, слід приділити увагу виявленню найбільш ймовірної(их) причини (причин) та розглянути їх.
8.17 Якщо причиною дефекту якості припускають або визначають людську помилку, це слід в установленому порядку обґрунтувати та проявити обережність, щоб гарантувати, що не випущено з уваги помилки або проблеми, обумовлені процесом, процедурами або системою, якщо вони є.
8.18 У відповідь на дефект якості мають бути визначені і здійснені відповідні коригувальні та запобіжні дії (CAPAs). Ефективність таких дій слід перевіряти та оцінювати.
8.19 Щоб визначити специфічні або повторювані проблеми, що потребують уваги, слід регулярно здійснювати огляд записів щодо дефектів якості та аналіз тенденцій.
Відкликання продукції та інші можливі дії для зниження ризику
8.20 Щоб здійснювати будь-яку діяльність стосовно відкликання або впроваджувати будь-які дії для зниження ризику, мають бути розроблені письмові методики, які регулярно переглядають і при необхідності актуалізують.
8.21 Після того, як продукт був розміщений на ринку, будь-яке вилучення його з мережі дистрибуції внаслідок дефекту якості слід розглядати як відкликання та управляти ним як таким (Це положення не застосовується до вилучення (або повернення) зразків препарату з мережі дистрибуції для полегшення розслідування/складання звіту щодо питання дефекту якості).
8.22 Необхідно, щоб дії з відкликання можна було розпочати невідкладно і у будь-який час. У деяких випадках з метою захисту громадського здоров'я може знадобитися розпочати дії з відкликання до встановлення основної(их) причини (причин) дефекту якості та його повного обсягу.
8.23 Протоколи дистрибуції серії/продукції мають бути легкодоступні для особи (осіб), відповідальної(их) за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію (із зазначенням адреси, номерів телефону і/або факсу, що працюють цілодобово, номерів серій та кількості поставленої продукції), включаючи тих, що пов'язані з експортом продукції та постачанням зразків лікарських засобів.
8.24 У разі досліджуваних лікарських засобів мають бути ідентифіковані всі місця випробувань та вказані всі країни призначення. У разі досліджуваного лікарського засобу, на який було видано реєстраційне посвідчення, виробник досліджуваного лікарського засобу разом із спонсором має інформувати власника реєстраційного посвідчення про будь-який дефект якості, що може бути пов'язаний з зареєстрованим лікарським засобом. Спонсор повинен впровадити процедуру для швидкого розкодування закодованих препаратів (при сліпому випробуванні), якщо це необхідно для швидкого відкликання. Спонсор має гарантувати, що процедура забезпечує ідентифікацію закодованого препарату тільки до такої міри, до якої це є необхідним.
8.25 Після консультації із зацікавленими компетентними уповноваженими органами слід вирішити, як далеко діяльність з відкликання має поширюватися на мережу дистрибуції, враховуючи потенційний ризик для громадського здоров'я та будь-які наслідки, що може мати запропонована діяльність з відкликання. У ситуаціях, коли для дефектної серії не може бути запропоноване відкликання внаслідок закінчення терміну її придатності (наприклад, для препаратів із коротким терміном зберігання), слід також поінформувати компетентні уповноважені органи.
8.26 У випадках, коли продукція призначена для відкликання, слід заздалегідь поінформувати всі зацікавлені компетентні уповноважені органи. У випадку дуже серйозних проблем (тобто тих, що можуть серйозно вплинути на здоров'я пацієнтів) може знадобитися швидко здійснити дії для зменшення ризику (такі як відкликання продукції) до повідомлення компетентних уповноважених органів. Наскільки це можливо, слід намагатися узгодити ці дії з зацікавленими компетентними уповноваженими органами до їх виконання.
8.27 Слід також розглянути, чи можуть пропоновані дії з відкликання вплинути на різні ринки у різний спосіб; і якщо це так, то слід розробити та обговорити з зацікавленими компетентними уповноваженими органами відповідні специфічні для кожного ринку дії для зменшення ризику. До прийняття рішення щодо відкликання як заходу для зменшення ризику слід розглянути ризик нестачі лікарського засобу, який не має зареєстрованого альтернативного препарату, з урахуванням його терапевтичного застосування. Будь-які рішення не виконувати дії для зменшення ризику, що в іншому випадку були б необхідними, мають бути заздалегідь погоджені з компетентним уповноваженим органом.
8.28 Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні в очікуванні рішення про подальші дії з нею. Слід в установленому порядку розташувати всі відкликані серії та задокументувати їх розташування. Обґрунтування будь-якого рішення щодо переробки відкликаної продукції слід задокументувати та обговорити з відповідним компетентним уповноваженим органом. Також стосовно будь-яких перероблених серій, що планують для розміщення на ринку, необхідно прийняти до уваги термін придатності, що залишився.
8.29 Має бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання до його завершення та виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількостями відповідних препаратів/серій.
8.30 Слід періодично оцінювати ефективність заходів щодо відкликань, щоб підтвердити їх надійність та придатність. Такі оцінки мають охоплювати як ситуації у межах робочого часу, так і ситуації поза робочий час; при проведенні такого оцінювання слід приділити увагу виконанню удаваних дій з відкликання. Таке оцінювання необхідно задокументувати та обґрунтувати.
8.31 На додаток до відкликання є й інші потенційні дії для зниження ризику, які можна розглянути з метою управління ризиками, викликаними дефектами якості. Такі дії можуть включати видачу фахівцям у галузі охорони здоров'я попереджувальних повідомлень стосовно використання серії, що є потенційно дефектною. Такі дії слід розглядати в кожному конкретному випадку окремо та обговорювати з відповідними компетентними уповноваженими органами.
9 САМОІНСПЕКЦІЯ
Принцип
З метою контролю відповідності принципам і виконання правил належної виробничої практики, а також пропозиції необхідних запобіжнихN та коригувальних дій слід проводити самоінспекцію.
9.1 Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосуються персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та щодо відкликань, а також діяльність з самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.
9.2 Самоінспекцію слід проводити незалежно й докладно; її повинна(і) здійснювати компетентна(і) особа(и), призначена(і) із числа співробітників компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.
9.3 Проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і при необхідності пропозиції запобіжнихN та коригувальних дій. Також мають бути складені офіційні звіти про дії, проведені внаслідок інспекцій.
Частина 2
ОСНОВНІ ВИМОГИ ЩОДО ДІЮЧИХ РЕЧОВИН, ВИКОРИСТОВУВАНИХ ЯК ВИХІДНА СИРОВИНА
1 ВСТУП
Ця настанова була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 до Настанови з GMP як свідчення прийняття у ЄС документа ICH Q7A; вона застосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах. Стаття 46(f) Директиви 2001/83/EC та стаття 50(f) Директиви 2001/82/EC із поправками, внесеними директивами 2004/27/EC та 2004/28/EC відповідно, містить нові обов'язки власників торгових ліцензій використовувати як вихідну сировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належної виробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належної виробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні правила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бути основою детальних правил для створення частини II Настанови з GMP.
| __________ Примітка. | Цей текст з розділу "Вступ" є ідентичним щодо тексту з розділу "Introduction" частини II настанови з GMP ЄС; його наведено як повідомлення. |
1.1 Мета
Призначення правил, викладених у частині 2, пов'язано з наданням керівних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві діючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї настанови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти діючих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.
У частині 2 цієї настанови під терміном "виробництво" розуміють усі операції щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. Положення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати, якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповідних додатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями, які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.
Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праці персоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навколишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випадку, є безпосереднім обов'язком виробника та регламентується у інших областях законодавства.
Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстрації або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентних уповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/подання заявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстраційних посвідчень/ліцензій на виробництво. Усі зобов'язання, що містяться в реєстраційних документах, мають бути виконані.
1.2 Пояснення щодо сфери застосування
Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин, що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона застосовується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, що безпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стерильних діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієї настанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правил GMP 1, викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку-1 до неї.
__________
-1В ЄС принципи та правила GMP лікарських засобів для людини встановлені Директивою 2003/94/EC.
Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму-2. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, що одержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини.
__________
-2В ЄС вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві 2002/98/EC та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву.
Зрештою, правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакованні "ангро" (bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихідних діючих речовин, що є об'єктом будь-яких обмежень, описаних у додатках до цієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додаткові правила щодо певних видів діючих речовин.
У розділі 17 частини 2 цієї настанови надані правила для сторін, які, серед іншого, здійснюють дистрибуцію або зберігання діючої речовини чи проміжної продукції.
__________
-3Рекомендується додатково користуватися проектом цього документа до введення в дію в ЄС остаточно затвердженої настанови та до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
Роздiл 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство України не вимагає їх обов'язкового дотримання-4.
__________
-4Те ж саме стосується законодавства ЄС.
"Вихідна сировина для виробництва діючої речовини" - це вихідна сировина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготовлення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру діючої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бути товаром - речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одного чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна сировина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.
Виробнику слід розробити та в документальній формі обґрунтувати визначення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Для процесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес "вихідної сировини для виробництва діючої речовини". Для інших процесів (наприклад, ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обґрунтування слід розробляти для кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодо моменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробництва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідні правила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що впливають на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробником певної стадії, що підлягає валідації, не обов'язково означає, що ця стадія є критичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило, слід застосовувати стосовно тих стадій, що в таблиці 1 виділено сірим кольором. Це не означає, що слід виконувати всі стадії, що наведені в таблиці 1.
Таблиця 1 - Застосування частини 2 цієї настанови до виробництва АФІ
Жорсткість правил GMP при виробництві діючої речовини слід підвищувати по мірі просування процесу від початкових стадій виробництва до завершальних стадій, очищення та пакування. Обробку діючих речовин за допомогою таких фізичних методів як гранулювання, нанесення покриття або фізичних методів зміни розмірів часток (наприклад, здрібнення, мікронізація) слід проводити відповідно до вимог частини 2 цієї настанови. Частина 2 цієї настанови з GMP не застосовується до стадій, що передують введенню речовин, визначених як "вихідна сировина для виробництва діючої речовини".
У контексті частини 2 цієї настанови часто використовуваний термін "активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ)" ("Active Pharmaceutical Ingredient (API)"), який слід розглядати як взаємозамінний із терміном "діюча речовина" ("Active Substance"). Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу "Терміни та визначення понять", слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять", отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків.
2 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ
2.1 Принципи
2.10 Забезпечення якості має бути обов'язком усіх осіб, зайнятих у виробництві.
2.11 Кожний виробник повинен розробити, документально оформити та впровадити ефективну систему управління якістю при активній участі керівного та відповідного виробничого персоналу.
2.12 Система управління якістю має охоплювати організаційну структуру, процедури, процеси та ресурси, а також діяльність, необхідну для забезпечення впевненості в тому, що АФІ відповідатиме вимогам відповідних специфікацій щодо якості та чистоти. Слід визначити й оформити документально всі види діяльності, що стосуються якості.
2.13 Необхідно мати незалежний(і) від виробничого відділу відділ (відділи) якості, який(і) виконує(ють) функції як забезпечення якості, так і контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від розмірів і структури організації.
2.14 Необхідно точно визначити осіб, уповноважених видавати дозвіл на випуск проміжної продукції та АФІ.
2.15 На всі види діяльності, що стосуються якості, під час їх виконання слід вести протоколи.
2.16 Будь-яке відхилення від встановлених процедур слід документувати та обґрунтовувати. Необхідно проводити розслідування критичних відхилень, а також документувати це розслідування і зроблені висновки.
2.17 Матеріали не можуть бути дозволені до випуску чи використання до отримання задовільного висновку за результатами оцінки, проведеної відділом (відділами) якості, якщо на підприємстві не існує відповідних систем, що дозволяють таке використання (наприклад, випуск у статусі карантину, як описано в п. 10.20 частини 2 цієї настанови, або використання сировини чи проміжної продукції, що чекають завершення процедури оцінки).
2.18 Мають бути процедури своєчасного сповіщення відповідальних керівних осіб про інспекції уповноважених органів, серйозні недоліки щодо дотримання правил GMP, дефекти продукції та вживання відповідних заходів (наприклад, про рекламації стосовно якості, відкликання, дії уповноважених органів і т.ін.).
2.19 Щоб зробити досягнення мети якості реальним, має бути всебічно розроблена та коректно впроваджена система якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиками для якості.
2.2 Управління ризиками для якості
2.20 Управління ризиками для якості є систематичним процесом для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості діючої речовини. Його можна застосовувати як перспективно, так і ретроспективно.
2.21 Система управління ризиками для якості має гарантувати, що:
- оцінювання ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу та, врешті-решт, пов'язане із захистом пацієнта через зв'язок із користувачем діючої речовини;
- рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиками для якості є відповідним рівню ризиків.
Приклади процесів та застосування управління ризиками для якості можна також знайти в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)"N, що входить до частини 3 цієї настанови.
2.3 Обов'язки відділу (відділів) якості
2.30 Відділ (відділи) якості має (мають) бути залучений(і) до вирішення всіх питань, що стосуються якості.
2.31 Відділ (відділи) якості має (мають) перевіряти та схвалювати всі відповідні документи, пов'язані з якістю.
2.32 Основні обов'язки незалежного(их) відділу (відділів) якості не підлягають передачі іншим службам. Ці обов'язки мають бути наведені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Видача дозволу на випуск або відбракування всіх АФІ. Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для використання поза сферою контролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN).
2 Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування.
3 Перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій процесу перед видачею дозволу на випуск АФІ для дистрибуції.
4 Забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення.
5 Затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій.
6 Затвердження всіх процедур, що можуть впливати на якість проміжної продукції чи АФІ.
7 Забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).
8 Затвердження виробників за контрактом проміжної продукції та АФІ.
9 Затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ.
10 Перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації.
11 Забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов'язаних із якістю.
12 Забезпечення використання ефективних систем технічного обслуговування та калібрування критичного обладнання.
13 Забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів.
14 Забезпечення наявності даних про стабільність для підтвердження встановлюваних дат проведення повторних випробувань або закінчення термінів придатності, а також умов зберігання АФІ і/або проміжної продукції в тих випадках, коли це доцільно.
15 Проведення перевірок якості продукції (згідно з вказівками, наведеними в п. 2.5 частини 2 цієї настанови).
2.4 Обов'язки щодо виробничої діяльності
Обов'язки щодо виробничої діяльності мають бути представлені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Підготовка, перевірка, затвердження та розподіл інструкцій з виробництва проміжної продукції чи АФІ відповідно до письмових методик.
2 Виготовлення АФІ та, за необхідності, проміжної продукції відповідно до заздалегідь затверджених інструкцій.
3 Перевірка всіх протоколів виробництва серій і забезпечення їх заповнення та підписання.
4 Забезпечення обов'язкового складання повідомлень про всі відхилення від технологічного процесу та проведення їх оцінки, а також розслідування всіх критичних відхилень і протоколювання отриманих висновків.
5 Забезпечення чистоти виробничих технічних засобів і, за необхідності, їх дезінфекції.
6 Забезпечення виконання необхідних калібрувань, а також ведення і зберігання протоколів.
7 Забезпечення обслуговування приміщень і обладнання, а також ведення і зберігання протоколів.
8 Забезпечення перевірки і затвердження протоколів валідації та звітів.
9 Оцінка запропонованих змін щодо продукції, процесу чи обладнання.
10 Забезпечення кваліфікації нових і, за необхідності, модернізованих технічних засобів та обладнання.
2.5 Внутрішні аудити (самоінспекція)
2.50 Для підтвердження відповідності принципам GMP щодо АФІ необхідно регулярно проводити внутрішні аудити згідно із затвердженим графіком.
2.51 Результати аудитів, а також коригувальні і/або запобіжніN дії слід документувати та доводити до відома відповідальних керівників підприємства. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід виконувати своєчасно і ефективно.
2.6 Перевірка якості продукції
2.60 Необхідно проводити регулярні перевірки якості АФІ з метою підтвердження постійності процесу. Подібні перевірки, як правило, слід проводити і документувати щорічно; вони мають включати щонайменше наступне:
- огляд критичних етапів контролю в процесі виробництва та критичних результатів випробувань АФІ;
- огляд усіх серій, що не відповідають затвердженим специфікаціям;
- огляд усіх критичних відхилень або невідповідностей і пов'язаних із ними розслідувань;
- огляд будь-яких змін, внесених у процеси або аналітичні методи;
- огляд результатів виконання програми контролю стабільності;
- огляд усіх повернень, рекламацій і відкликань, пов'язаних з якістю;
- огляд адекватності коригувальних і/або запобіжнихN дій.
2.61 Необхідно проаналізувати результати такої перевірки й оцінити, чи слід вжити коригувальну і/або запобіжнуN дію або провести ревалідацію. Причини проведення такої коригувальної і/або запобіжноїN дії мають бути задокументовані. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід здійснювати своєчасно й ефективно.
3 ПЕРСОНАЛ
3.1 Кваліфікація персоналу
3.10 Необхідно, щоб була достатня кількість персоналу, який має відповідну освіту, підготовку і/або практичний досвід для здійснення виробництва проміжної продукції та АФІ, а також нагляду за їх виробництвом.
3.11 Обов'язки всього персоналу, зайнятого у виробництві проміжної продукції та АФІ, мають бути точно визначені та викладені в письмовій формі.
3.12 Необхідно регулярно проводити навчання персоналу силами кваліфікованих фахівців, зокрема, з питань, пов'язаних із конкретними операціями, що виконуються співробітником, а також із вимогами GMP, що стосуються функціональних обов'язків співробітника. Слід вести протоколи навчання та періодично його оцінювати.
3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу
3.20 Персонал повинен дотримуватися санітарних норм і не мати шкідливих звичок.
3.21 Персонал повинен носити чистий і придатний для роботи одяг, який при необхідності слід міняти. Щоб захистити проміжну продукцію і АФІ від контамінації, слід використовувати за необхідності додатковий захисний одяг, що закриває голову, обличчя, руки та кисті рук.
3.22 Персонал повинен уникати безпосереднього контакту з проміжною продукцією чи АФІ.
3.23 Курити, пити, жувати, вживати їжу та зберігати харчові продукти допускається лише в спеціально призначених зонах, відокремлених від виробничих зон.
3.24 При наявності у співробітників інфекційних захворювань або відкритих ушкоджень на незахищених ділянках поверхні тіла їх слід звільнити від участі в роботі, оскільки при цьому якість АФІ зазнає ризику. Будь-яку особу з явними ознаками захворювання або відкритими ушкодженнями шкіри (за результатами медичного обстеження або спостереження) слід звільнити від робіт, при виконанні яких стан її здоров'я може несприятливо вплинути на якість АФІ, доти, доки її стан не поліпшиться або кваліфікований медичний персонал не встановить, що участь співробітника у виробництві не буде піддавати ризику безпеку чи якість АФІ.
3.3 Консультанти
3.30 Консультанти, які надають рекомендації з виробництва та контролю проміжної продукції чи АФІ, повинні мати достатній рівень освіти, підготовки, практичний досвід чи будь-яке їх поєднання для того, щоб консультувати з питань, для вирішення яких їх запросили.
3.31 Необхідно вести протоколи із зазначенням імені, адреси та кваліфікації консультантів, а також типу послуг, що надаються ними.
4 БУДІВЛІ ТА ПРИМІЩЕННЯ
4.1 Проектування і будівництво
4.10 Будівлі та приміщення, що використовуються при виробництві проміжної продукції та АФІ, слід розташовувати, проектувати і споруджувати таким чином, щоб забезпечити можливість їх очищення, обслуговування та функціонування відповідно до типу і стадії виробництва. Приміщення слід проектувати таким чином, щоб звести до мінімуму можливу контамінацію. Якщо встановлені специфікації щодо мікробіологічних показників проміжної продукції чи АФІ, приміщення слід проектувати таким чином, щоб обмежити ризик небажаної мікробіологічної контамінації.
4.11 Будівлі та приміщення мають бути достатньо просторими для правильного розташування обладнання та матеріалів, щоб запобігти переплутуванню і контамінації.
4.12 Якщо обладнання (наприклад, закриті чи ізольовані системи) забезпечує надійний захист матеріалу, то воно може бути розташоване поза приміщенням.
4.13 Переміщення матеріалів і пересування персоналу в будівлі та приміщеннях має бути передбачене таким чином, щоб запобігти переплутуванню чи контамінації.
4.14 Слід визначити конкретні зони або інші системи контролю для наступних видів діяльності:
- отримання, ідентифікація, відбір проб і карантин матеріалів, що надходять, до видачі дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
- зберігання проміжної продукції та АФІ в статусі карантину до видачі дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
- відбір проб проміжної продукції та АФІ;
- зберігання відбракованих матеріалів до звільнення від них (наприклад, повернення, повторної обробки або знищення);
- зберігання матеріалів, які дозволені до випуску (використанняN);
- технологічні операції;
- операції з пакування і маркування;
- лабораторні роботи.
4.15 Необхідно передбачити наявність адекватних і чистих приміщень для обладнання гігієнічних і туалетних кімнат. У таких приміщеннях має бути гаряча та холодна вода, мило чи миючий засіб, повітряні сушарки чи одноразові рушники. Приміщення для миття і туалетні кімнати мають бути відокремлені від виробничих зон, але легкодоступні. За необхідності слід забезпечити наявність приміщень для душових і/або роздягалень.
4.16 Лабораторні зони/роботи слід, як правило, відокремлювати від виробничих зон. Деякі лабораторні зони, зокрема зони, що використовуються для контролю в процесі виробництва, можна розміщувати у виробничих зонах за умови, що операції технологічного процесу не впливають несприятливо на точність лабораторних вимірювань, а лабораторні роботи не впливають несприятливо на технологічний процес, проміжну продукцію чи АФІ.
4.2 Системи постачання
4.20 Усі системи постачання, що можуть вплинути на якість продукції (наприклад, пара, гази, стиснуте повітря, а також системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), мають пройти кваліфікацію; їх слід відповідним чином контролювати та вживати заходів, якщо перевищені допустимі межі. Мають бути наявні креслення цих систем постачання.
4.21 За необхідності мають бути наявні відповідні системи вентиляції та фільтрації повітря, а також витяжні пристрої. Ці системи мають бути спроектовані та сконструйовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації та перехресної контамінації; вони також мають бути забезпечені обладнанням для контролю тиску повітря, наявності мікроорганізмів (якщо це необхідно), запиленості, вологості й температури, якщо це потрібно для цієї стадії виробництва. Особливу увагу слід приділити зонам, в яких АФІ зазнають впливу навколишнього середовища.
4.22 Якщо повітря рециркулює у виробничих зонах, необхідно вжити заходів для контролю ризику контамінації та перехресної контамінації.
4.23 Стаціонарний трубопровід слід належним чином ідентифікувати. Це можна зробити за допомогою позначення окремих трубопроводів, відповідної документації, систем комп'ютерного контролю або іншими способами. Труби слід розташовувати таким чином, щоб уникнути ризику контамінації проміжної продукції чи АФІ.
4.24 Необхідно, щоб стоки мали адекватні розміри і були забезпечені системою повітряного затвора або, якщо це потрібно, пристроєм для запобігання зворотному потоку.
4.3 Вода
4.30 Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачуваного призначення. Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації"N.
4.31 Якщо немає інших зазначень, вода, що використовується в технологічному процесі, має, як мінімум, відповідати вимогам настанови ВООЗ з якості питної води-1.
__________
-1Див. розділ "Нормативні посилання".
4.32 Якщо норми для питної води недостатні для забезпечення якості АФІ і необхідні суворіші специфікації хімічної та мікробіологічної якості води, слід встановити відповідні специфікації щодо фізичних/хімічних властивостей, загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і/або ендотоксинів.
4.33 Якщо виробник піддає воду, що використовується у виробництві, спеціальній обробці для досягнення певної якості, то процес обробки має пройти валідацію; його слід контролювати з урахуванням відповідних меж.
4.34 Якщо виробник нестерильного АФІ має намір використати свою продукцію для подальшого виробництва стерильного лікарського препарату або стверджує, що його продукція придатна для отримання стерильного лікарського препарату, то воду, що використовується на останніх стадіях виділення та очищення, слід піддавати моніторингу і контролювати щодо загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і ендотоксинів.
4.4 Локалізація
4.40 Виготовлення сенсибілізуючих речовин, таких як пеніциліни або цефалоспорини, слід здійснювати в спеціально призначених для цього виробничих зонах, які можуть включати приміщення, обладнання для обробки повітря і технологічне обладнання.
4.41 Спеціально призначені виробничі зони мають бути передбачені також для речовин з інфікуючими властивостями, з високою фармакологічною активністю або токсичністю (наприклад, певні стероїди або цитотоксичні протипухлинні засоби), за винятком тих випадків, коли встановлені та здійснюються валідовані процедури інактивації і/або очищення.
4.42 Слід розробити і запровадити відповідні заходи для запобігання перехресній контамінації з боку персоналу, матеріалів і т.ін., що переміщуються з однієї спеціалізованої зони в іншу.
4.43 Будь-які технологічні операції (включаючи зважування, здрібнення або пакування) із високотоксичними нефармацевтичними речовинами, такими як гербіциди і пестициди, не слід проводити в тих же будівлях і/або на тому ж обладнанні, які використовують для виготовлення АФІ. Роботу з такими високотоксичними нефармацевтичними речовинами та їх зберігання слід здійснювати окремо від АФІ.