Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

6.4 Основні виробничі інструкції (основні протоколи виробництва і контролю)

6.40 Для забезпечення однорідності від серії до серії необхідно, щоб основні виробничі інструкції для кожного виду проміжної продукції та АФІ були підготовлені, датовані й підписані однією особою, а також перевірені, датовані й підписані незалежною особою з відділу якості.

6.41 Основні виробничі інструкції мають включати:

- найменування проміжної продукції або АФІ, що випускається, а також за необхідності ідентифікаційний код документа;

- повний перелік сировини та проміжної продукції із зазначенням найменувань або кодів, досить специфічних для того, щоб можна було визначити будь-які спеціальні характеристики якості;

- точне зазначення кількості або відносної кількості кожного найменування сировини або проміжної продукції, що використовуються, із зазначенням одиниць вимірювання. Якщо така кількість не є фіксованою, то необхідно навести розрахунок для кожного розміру серії або режиму технологічного процесу. Слід наводити відхилення від зазначених кількостей, якщо вони обґрунтовані;

- місце проведення технологічного процесу й основне технологічне обладнання, що при цьому використовується;

- докладні виробничі інструкції, в тому числі:

* послідовність, якої необхідно дотримуватися;

* діапазони параметрів процесу, що використовуються;

* інструкції з відбору проб і контролю в процесі виробництва із зазначенням критеріїв прийнятності, коли це необхідно;

* граничні терміни завершення окремих стадій технологічного процесу і/або всього процесу в цілому, коли це необхідно;

* очікувані діапазони виходу продукції на відповідних стадіях процесу або в певний час;

- особливі вказівки та застережні заходи, яких слід дотримуватися, або відповідні перехресні посилання на них, коли це необхідно;

- інструкції зі зберігання проміжної продукції чи АФІ для забезпечення їх придатності до використання, включаючи матеріали для маркування та пакування, а також особливі умови зберігання із зазначенням термінів, коли це доцільно.

6.5 Протоколи виробництва серій (протоколи виробництва і контролю серій)

6.50 Протоколи виробництва серій мають бути підготовлені для кожної проміжної продукції та АФІ і включати повну інформацію про виготовлення і контроль кожної серії. Перед видачею протокол виробництва серії слід перевіряти, щоб пересвідчитися, що він являє собою правильну версію і читабельне точне відтворення відповідної основної виробничої інструкції. Якщо протокол виробництва серії складений на підставі окремої частини основного документа, то такий документ має містити посилання на діючу основну виробничу інструкцію, що використовується.

6.51 Такі протоколи мають бути пронумеровані із зазначенням конкретного номера серії або ідентифікаційного номера, датовані та підписані при видачі. При безперервному виробництві код продукції, а також дата і час випуску можуть служити унікальним ідентифікатором до присвоєння остаточного номера.

6.52 Інформація про завершення кожної важливої стадії в протоколах виробництва серій (протоколи виробництва та контролю) має включати:

- дату і, якщо необхідно, час;

- зазначення основного обладнання, що використовують (наприклад, реакторів, сушарок, млинів і т.ін.);

- специфічну ідентифікацію кожної серії, включаючи масу, одиниці вимірювання, номери серій сировини, проміжної продукції або будь-яких матеріалів, що пройшли повторну обробку в ході виробництва;

- зареєстровані фактичні результати щодо критичних параметрів процесу;

- дані про будь-які проведені відбори проб;

- підписи осіб, що виконували кожну критичну стадію при роботі, а також здійснювали безпосередній нагляд або перевірку;

- результати випробувань у процесі виробництва та лабораторних випробувань;

- фактичний вихід на відповідних стадіях або в певний час;

- опис пакування та маркування для проміжної продукції чи АФІ;

- зразок етикетки для АФІ чи проміжної продукції, якщо остання виготовлена для продажу;

- будь-яке помічене відхилення, його оцінку, інформацію про проведене дослідження (за необхідності) або посилання на таке дослідження, якщо відповідні документи зберігають окремо;

- результати контролю при видачі дозволу на випуск.

6.53 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотримуватися при розслідуванні критичних відхилень або при невідповідності серій проміжної продукції чи АФІ їх специфікаціям. Таке розслідування має поширюватися і на інші серії, яких могли б стосуватися ці невідповідності або відхилення.

6.6 Протоколи лабораторного контролю

6.60 Протоколи лабораторного контролю мають включати повну інформацію про дані, отримані в ході всіх випробувань, проведених для підтвердження відповідності встановленим специфікаціям і стандартам, включаючи дослідження та кількісні визначення, а саме:

- опис зразків, отриманих для проведення випробування, включаючи назву матеріалу або джерела, номер серії або інший характерний код, дату відбору проби і, за необхідності, кількість зразка, наданого для проведення випробувань, і дату його отримання;

- опис кожного методу випробувань, що використовується, або посилання;

- зазначення маси або міри зразка, що використовується для кожного випробування, відповідно до описаного методу; дані щодо приготування і випробування стандартних зразків, реактивів і стандартних розчинів або відповідні перехресні посилання;

- повні записи всіх необроблених даних, що отримуються в ході кожного випробування, у доповнення до графіків, таблиць і спектрів, отриманих за допомогою лабораторних приладів, належним чином ідентифіковані для конкретного матеріалу та серії, що випробовуються;

- протокол усіх розрахунків, виконаних у зв'язку з проведенням випробування, включаючи, наприклад, одиниці вимірювання, коефіцієнти перерахунку та коефіцієнти еквівалентності;

- виклад результатів випробувань та їх відповідність встановленим критеріям прийнятності;

- підпис особи, яка проводила кожне випробування, і дати їх проведення;

- дату і підпис другої особи, які свідчать, що оригінали протоколів були перевірені щодо точності, повноти та відповідності встановленим стандартам.

6.61 Слід також вести повні протоколи для:

- будь-яких змін встановлених аналітичних методів;

- періодичного калібрування лабораторного обладнання, апаратів, вимірювальних приладів і реєструючих пристроїв;

- усіх випробувань АФІ на стабільність;

- розслідування випадків невідповідності специфікаціям.

6.7 Огляд протоколів виробництва серій

6.70 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотримуватися при огляді та затвердженні протоколів виробництва і лабораторного контролю серій, включаючи пакування та маркування, для визначення відповідності проміжної продукції чи АФІ встановленим специфікаціям перед видачею дозволу на випуск серії або перед її дистрибуцією.

6.71 Протоколи виробництва серій і протоколи лабораторного контролю на критичних стадіях процесу підлягають перевірці та затвердженню відділом (відділами) якості перед видачею дозволу на випуск або перед дистрибуцією кожної серії АФІ. Протоколи виробництва та лабораторного контролю для некритичних стадій процесу можуть бути перевірені кваліфікованим персоналом виробничого відділу або інших підрозділів відповідно до методик, затверджених відділом (відділами) якості.

6.72 Усі звіти про відхилення, дослідження та невідповідність специфікаціям слід оцінювати в процесі огляду протоколу серії перед видачею дозволу на випуск цієї серії.

7.1 Загальний контроль

7.10 Мають бути в наявності письмові методики, що описують отримання, ідентифікацію, поміщення в карантин, зберігання, обіг, проведення випробувань, а також схвалення або відбраковування матеріалів.

7.11 Виробникам проміжної продукції і/або АФІ слід мати систему оцінки постачальників критичних матеріалів.

7.12 Матеріали слід придбавати відповідно до узгоджених специфікацій; їх постачальник або постачальники мають бути затверджені відділом (відділами) якості.

7.13 Якщо постачальник критичного матеріалу не є його виробником, то виробнику проміжної продукції і/або АФІ слід знати назву й адресу виробника цього матеріалу.

7.14 Зміну джерела постачання критичної сировини слід проводити відповідно до вказівок, наведених у розділі 13 частини 2 ("Контроль змін").

7.2 Отримання і карантин

7.20 При отриманні та перед прийманням кожний контейнер з матеріалами або групу контейнерів обстежують візуально щодо правильності маркування (включаючи порівняння назви, використаної постачальником, і назви, що присвоюється на місці, якщо вони різні) і наявності пошкоджень контейнера, пошкоджених пломб, слідів злому або забруднення. Матеріали слід тримати в карантині до відбору проб, дослідження або проведення випробувань і до отримання дозволу на їх використання.

7.21 Перш, ніж змішувати матеріали, що надійшли, із наявними запасами (наприклад, розчинниками або запасами в накопичувальних бункерах), їх слід ідентифікувати як такі, що відповідають вимогам до цих матеріалів, пройшли необхідне випробування та дозволені для використання. Необхідно передбачити процедури із запобігання помилковому розвантаженню матеріалів, що надійшли, у наявний запас.

7.22 Якщо поставки ангро (bulk deliveries) здійснюються в неспеціалізованих ємностях, то необхідно гарантувати, що ці ємності не є джерелом перехресної контамінації. Така гарантія забезпечується одним або кількома заходами, а саме:

- наявністю сертифіката очищення;

- випробуванням на наявність слідів домішок;

- аудитом постачальника.

7.23 Великі контейнери для зберігання та трубопроводи, що їх обслуговують, лінії заповнення і розвантаження слід належним чином ідентифікувати.

7.24 Кожний контейнер або групу контейнерів з матеріалами (серією матеріалу) слід ідентифікувати за допомогою характерного коду, номера серії або номера накладної при отриманні. Цей номер слід використовувати при реєстрації місцезнаходження кожної серії. Має бути система ідентифікації статусу кожної серії.

7.3 Відбір проб і випробування матеріалів, що надійшли для виробництва

7.30 Слід провести хоча б одне випробування, щоб підтвердити ідентичність кожної серії матеріалу, за винятком матеріалів, описаних в п. 7.32 частини 2. Якщо виробник має систему оцінки постачальників, то замість проведення інших випробувань можна використати сертифікат аналізу постачальника.

7.31 Процедура затвердження постачальника має включати оцінку, що забезпечує адекватне свідчення (наприклад, попередній досвід отримання якісних матеріалів) спроможності виробника постійно постачати матеріали, які відповідають специфікаціям. Перш ніж скоротити обсяг випробувань на місці виробництва, слід провести повний аналіз принаймні трьох серій. Проте слід проводити повний аналіз через певні відрізки часу і порівнювати його результати з даними сертифіката аналізу постачальника. Достовірність даних сертифікатів аналізу слід регулярно перевіряти.

7.33 Проби мають бути репрезентативними для серії матеріалу, з якої вони відібрані. У методиках відбору проб мають бути встановлені кількість контейнерів і частину контейнера, звідки береться проба, а також кількість матеріалу, яка має бути відібрана з кожного контейнера. Кількість контейнерів для відбору проб і розмір проби мають бути зазначені в плані відбору проб, в якому враховується критичність матеріалу, варіабельність властивостей матеріалу, попередній досвід роботи з постачальником щодо якості та кількість, необхідна для аналізу.

7.34 Відбір проб необхідно проводити в певних місцях і відповідно до процедур, призначених для запобігання контамінації відібраної проби та інших матеріалів.

7.35 Контейнери, з яких відбирають проби, слід відкривати обережно і негайно знову закривати. Їх слід маркувати для зазначення факту відбору проби.

7.4 Зберігання

7.40 Поводження з матеріалами та їх зберігання слід здійснювати таким чином, щоб запобігти погіршенню їх якості, контамінації та перехресній контамінації.

7.41 Матеріали, що зберігаються в картонних циліндричних ємностях, мішках або ящиках, слід розміщувати над підлогою і розташовувати таким чином, щоб дати можливість за необхідності провести очищення й огляд.

7.42 Матеріали слід зберігати за умов і протягом періоду, які не впливають несприятливо на їх якість; як правило, необхідно стежити, щоб матеріали, які надійшли раніше, була використані в першу чергу.

7.43 Деякі матеріали у відповідних контейнерах можуть зберігатися зовні за умови, що ідентифікуючі етикетки залишаються розбірливими, а контейнери належним чином очищають перед розкриттям.

7.44 Відбракований матеріал має бути ідентифікований і знаходитися під контролем у карантині, щоб запобігти його несанкціонованому використанню у виробництві.

7.5 Повторна оцінка

7.50 Матеріали слід піддавати повторній оцінці для того, щоб визначити їх придатність для використання (наприклад, після тривалого зберігання або впливу тепла чи вологості).

8.1 Технологічні операції

8.10 Сировину для виробництва проміжної продукції та АФІ слід зважувати або відмірювати у відповідних умовах, що не впливають на її придатність до використання. Необхідно, щоб ваги та пристрої (обладнання) для вимірювання об'єму мали точність, прийнятну для передбачуваного використання.

8.11 Якщо матеріал роз'єднують на декілька порцій для подальшого використання в технологічних операціях, контейнер, до якого надходить матеріал, має бути придатний для цього і маркований таким чином, щоб була наявна наступна інформація:

- назва матеріалу і/або його код;

- приймальний або контрольний номер;

- маса або кількість матеріалу в новому контейнері;

- за необхідності дата проведення повторної оцінки або повторних випробувань.

8.12 Слід спостерігати за критичними операціями зважування, відмірювання або поділу та засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентному контролю. Перед використанням матеріалів виробничий персонал повинен пересвідчитися в тому, що вони дійсно є тими матеріалами, які зазначені в протоколі серії для даної проміжної продукції чи АФІ.

8.13 Слід встановити спостереження за іншими критичними операціями та засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентному контролю.

8.14 Фактичні виходи слід зіставляти з очікуваними виходами на певних стадіях технологічного процесу. Очікувані виходи у відповідних межах слід визначити на підставі даних проведених раніше лабораторних, дослідних або промислових робіт. Причини відхилення від очікуваного виходу, пов'язані з критичними стадіями процесу, мають бути розслідувані, щоб визначити їх вплив (або можливий вплив) на показники якості відповідних серій.

8.15 Будь-яке відхилення має бути задокументоване та пояснене. Будь-яке критичне відхилення має бути розслідуване.

8.16 Технологічний статус основних одиниць обладнання слід зазначати або на конкретних одиницях обладнання, або у відповідній документації, або з використанням систем комп'ютерного контролю, або за допомогою альтернативних методів.

8.17 Матеріали, призначені для повторної обробки або переробки, слід належним чином контролювати для запобігання несанкціонованому використанню.

8.2 Межі для часу

8.20 Якщо в основній виробничій інструкції (див. п. 6.41 частини 2 цієї настанови) наведені межі для часу, їх слід дотримуватися для забезпечення якості проміжної продукції та АФІ. Відхилення від меж для часу слід документувати й оцінювати. Установлення меж для часу може бути недоречне, якщо процес ведеться з метою досягнення заданого значення (наприклад, досягнення необхідного значення рН, гідрогенізація, сушіння до заздалегідь встановленої величини параметра), оскільки завершення реакцій або стадій процесу визначається за допомогою відбору проб і випробувань у процесі виробництва.

8.21 Проміжну продукцію, призначену для подальшої обробки, слід зберігати за певних умов, щоб забезпечити її придатність для використання.

8.3 Відбір проб і контроль у процесі виробництва

8.30 Слід розробити письмові методики нагляду за ходом процесу і контролю виконання тих стадій процесу, які є причиною непостійності показників якості проміжної продукції та АФІ. Контрольні точки в процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності слід визначати на підставі інформації, отриманої на стадії розробки, або на підставі попереднього досвіду виробництва.

8.31 Критерії прийнятності, тип і обсяг випробувань можуть залежати від природи проміжної продукції і АФІ, що випускаються, реакції або стадії процесу та міри впливу технологічного процесу на варіабельність якості продукції. На початкових стадіях процесу допустиме проведення менш жорсткого контролю в процесі виробництва, тоді як на подальших стадіях процесу (наприклад, стадії виділення й очищення) слід проводити більш жорсткий контроль.

8.32 Критичні етапи контролю в процесі виробництва (і критичний моніторинг процесу), включаючи точки та методи контролю, мають бути викладені в письмовому вигляді та затверджені відділом якості.

8.33 Контроль у процесі виробництва може здійснювати кваліфікований персонал виробничого відділу, і коректувати процес можна без попередньої санкції відділу якості, якщо таке коректування проводиться в заздалегідь встановлених межах, затверджених відділом якості. Усі випробування та їх результати слід повністю оформлювати документально як частину протоколу серії.

8.34 Мають бути письмові методики, в яких описані методи відбору проб матеріалів, що знаходяться в процесі виробництва, проміжної продукції та АФІ. Плани відбору проб і методики мають базуватися на науково обгрунтованому порядку відбора проб.

8.35 Відбір проб у процесі виробництва слід здійснювати з використанням процедур, призначених для запобігання контамінації відібраного матеріалу та іншої проміжної продукції чи АФІ. Необхідно розробити процедури для забезпечення збереження цілості проб після відбору.

8.36 При проведенні у процесі виробництва випробувань, які здійснюються з метою моніторингу і/або коригування процесу, як правило, не потрібно розслідувати випадки невідповідності специфікаціям.

8.4 Змішування серій проміжної продукції або АФІ

8.40 У частині 2 цієї настанови змішування визначається як процес об'єднання матеріалів у рамках однієї і тієї ж специфікації для отримання однорідної проміжної продукції або АФІ. Змішування в процесі виробництва частин однієї і тієї ж серії (наприклад, об'єднання декількох завантажень центрифуги з однієї серії, отриманої при кристалізації) або об'єднання частин різних серій для подальшої обробки вважається частиною технологічного процесу і не розглядається як змішування.

8.41 Змішування серій, що не відповідають вимогам специфікацій, з іншими серіями з метою забезпечення відповідності специфікаціям є неприпустимим. Кожна серія, що входить до складу суміші, має бути вироблена за встановленою технологією, індивідуально випробувана і має відповідати встановленим специфікаціям перед змішуванням.

8.42 Операції змішування прийнятні, зокрема, для:

- змішування невеликих серій для збільшення розміру серії;

- змішування залишків (тобто відносно невеликих кількостей виділеного матеріалу) серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІ для отримання єдиної серії.

8.43 Процеси змішування слід належним чином контролювати та документувати. Отриману внаслідок змішування серію за необхідності слід випробовувати на відповідність встановленим специфікаціям.

8.44 Необхідно, щоб протокол серії, отриманої в результаті процесу змішування, забезпечував можливість зворотного простежування окремих серій, із яких зроблена суміш.

8.45 У тих випадках, коли фізичні характеристики АФІ є критичними (наприклад, АФІ призначено для отримання твердих лікарських форм або суспензій для орального застосування), слід проводити валідацію операцій змішування, щоб продемонструвати однорідність об'єднаної серії. Валідація має включати випробування критичних характеристик (наприклад, розподілу часток за розмірами, насипної щільності та щільності після усадки), на які може вплинути процес змішування.

8.46 Якщо змішування може негативно вплинути на стабільність, слід провести випробування стабільності остаточних серій, отриманих внаслідок змішування.

8.47 Дату закінчення терміну придатності або дату проведення повторних випробувань серії, отриманої внаслідок змішування, слід визначати на підставі дати виробництва "найстаріших" залишків або "найстарішої" серії в суміші.

8.5 Контроль контамінації

8.50 Залишки матеріалів можна вносити в подальші серії тієї ж проміжної продукції чи АФІ за умови адекватного контролю. Це можуть бути залишки, що прилипнули до стінок мікронізатора, шар вологих кристалів, що залишилися на стінках бака центрифуги після розвантаження, і залишки, що утворилися внаслідок неповного розвантаження рідин або кристалів з робочої ємності при перенесенні матеріалу на наступну стадію процесу. Не можна, щоб таке внесення стало причиною перенесення продуктів розкладу або мікробної контамінації, які можуть негативно вплинути на встановлений профіль домішок АФІ.

8.51 Технологічні операції слід проводити таким чином, щоб запобігти контамінації проміжної продукції чи АФІ іншими матеріалами.

8.52 З метою запобігання контамінації слід дотримуватися особливих застережних заходів при роботі з АФІ після їх очищення.

9.1 Загальні відомості

9.10 Мають бути письмові методики, в яких описані отримання, ідентифікація, поміщення в карантин, відбір проб, дослідження і/або випробування та видача дозволу на використання матеріалів для пакування та маркування, а також поводження з ними.

9.11 Матеріали для пакування та маркування мають відповідати встановленим специфікаціям. Ті з них, що не відповідають специфікаціям, мають бути відбраковані для запобігання їх використанню при виконанні операцій, для яких вони непридатні.

9.12 Слід вести протоколи для кожного постачання етикеток і пакувальних матеріалів із зазначенням даних про їх приймання, дослідження або випробування, а також про їх прийняття або відбракування.

9.2 Пакувальні матеріали

9.20 Контейнери (паковання) мають забезпечувати належний захист від псування або контамінації проміжної продукції чи АФІ під час транспортування та зберігання в рекомендованих умовах.

9.21 Контейнери (паковання) мають бути чистими і, якщо цього вимагає характер проміжної продукції або АФІ, зазнавати санітарної обробки для забезпечення його придатності для використання за призначенням. Необхідно, щоб такі контейнери (паковання) не мали хімічної активності, абсорбуючих властивостей або здатності привносити сторонні домішки і не викликати змін якості проміжної продукції чи АФІ понад меж, встановлених в специфікації.

9.22 Якщо контейнери (паковання) призначені для повторного використання, їх слід очищати відповідно до письмових методик, а всі попередні етикетки мають бути видалені або знищені.

9.3 Видача етикеток і контроль

9.30 Доступ у зони зберігання етикеток має бути дозволений лише особам, які мають відповідні повноваження.

9.31 Слід застосовувати процедури порівняння кількості виданих, використаних і повернених етикеток, щоб можна було оцінити розходження між кількістю маркованих контейнерів (паковань) та кількістю виданих етикеток. Такі розходження необхідно розслідувати, а отримані результати мають бути затверджені відділом (відділами) якості.

9.32 Усі зайві етикетки з номерами серій або іншим друком, що стосується цих серій, мають бути знищені. Повернені етикетки слід утримувати та зберігати таким чином, щоб запобігти переплутуванню та забезпечити правильну ідентифікацію.

9.33 Застарілі етикетки й етикетки з простроченими датами слід знищувати.

9.34 Обладнання, що використовується для нанесення штампу на етикетки при операціях пакування, слід контролювати з метою забезпечення відповідності всіх відтиснень штампу, зазначеному в протоколі виробництва серії.

9.35 Віддруковані етикетки, що видають для певної серії, слід ретельно перевіряти щодо їх справжності та відповідності специфікаціям, наведеним в основному протоколі виробництва. Результати такої перевірки слід документувати.

9.36 Зразок друкованої етикетки, репрезентативний для використаних етикеток, слід включати до протоколу виробництва серії.

9.4 Операції з пакування та маркування

9.40 Мають бути в наявності документовані методики, призначені для забезпечення правильного використання пакувальних матеріаліві етикеток.

9.41 В операціях з маркування має бути передбачено запобігання переплутуванню. Необхідний фізичний або просторовий розподіл робіт, пов'язаних з іншою проміжною продукцією чи АФІ.

9.42 На етикетках, що використовуються для маркування зовнішньої поверхні контейнерів з проміжною продукцією чи АФІ, слід зазначати назву або ідентифікаційний код, номер серії продукції та умови зберігання, якщо така інформація є критичною для забезпечення якості проміжної продукції чи АФІ.

9.43 Якщо проміжна продукція чи АФІ призначені для транспортування за межі сфери контролю системи управління матеріалами виробника, то на етикетці слід зазначити також назву й адресу виробника, кількість вмісту, особливі умови транспортування та будь-які особливі узаконені вимоги. Для проміжної продукції та АФІ, що мають термін придатності, на етикетці та в сертифікаті аналізу слід зазначати дату закінчення терміну придатності. Для проміжної продукції та АФІ, для яких встановлена дата повторних випробувань, цю дату слід зазначити на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.

9.44 Технічні засоби для пакування та маркування безпосередньо перед їх використанням слід перевірити, щоб пересвідчитися, що видалені всі матеріали, які не потрібні для наступної операції пакування. Така перевірка має бути задокументована в протоколах виробництва серії, у журналі експлуатації технічних засобів або відображена в іншій системі документування.

9.46 Контейнери (паковання) з проміжною продукцією чи АФІ, що підлягають транспортуванню за межі сфери контролю виробника, слід опломбувати таким чином, щоб у разі порушення або відсутності пломби одержувач міг звернути увагу на можливість зміни вмісту.

10.1 Процедури складування

10.10 Слід передбачити приміщення та технічні засоби для зберігання всіх матеріалів у відповідних умовах (наприклад, при контрольованих температурі та вологості, коли це необхідно). Слід протоколювати параметри цих умов, якщо вони є критичними для збереження характеристик матеріалів.

10.11 Якщо немає іншої системи для запобігання ненавмисному або несанкціонованому використанню матеріалів, що знаходяться в карантині, відбракованих, повернених або відкликаних матеріалів, то слід виділити окремі зони для тимчасового зберігання зазначених матеріалів до прийняття рішення про їх використання.

10.2 Процедури дистрибуції

10.21 Необхідно, щоб умови транспортування АФІ та проміжної продукції не впливати негативно на їх якість.

10.22 На етикетці мають бути зазначені особливі умови транспортування або зберігання АФІ чи проміжної продукції.

10.23 Виробник повинен пересвідчитися в тому, що транспортне агентство, яке є субпідрядником і відповідальне за перевезення АФІ чи проміжної продукції, обізнане з відповідними умовами транспортування та зберігання і дотримується їх.

10.24 Має бути система, яка дозволяє швидко визначити розподіл кожної серії проміжної продукції і/або АФІ, що дає можливість їх відкликати.

11.1 Загальний контроль

11.10 Необхідно, щоб незалежний відділ (відділи) якості мав(ли) в своєму розпорядженні відповідне лабораторне обладнання.

11.11 Мають бути в наявності письмові методики, в яких відображені відбір проб, випробування, схвалення або відбракування матеріалів, а також протоколювання та зберігання лабораторних даних. Лабораторні протоколи слід вести відповідно до вказівок, наведених у п. 6.6 частини 2.

11.12 Усі специфікації, плани відбору проб і методики випробувань мають бути науково обґрунтовані та придатні для гарантії того, що сировина, проміжна продукція, АФІ, етикетки та пакувальні матеріали відповідають встановленим стандартам якості і/або чистоти. Специфікації та методики випробувань мають відповідати тим, що наведені в реєстраційному досьє. Крім того, можуть бути специфікації, що доповнюють реєстраційні специфікації. Специфікації, плани відбору проб і методики випробувань, включаючи зміни, що вносяться в ці документи, мають складатися відповідним організаційним підрозділом і затверджуватися відділом (відділами) якості.

11.13 Слід розробити належні специфікації для АФІ, що відповідають прийнятим стандартам і узгоджуються з процесом виробництва. Специфікації мають включати контроль домішок (наприклад, органічних і неорганічних домішок або залишкових розчинників). Якщо є специфікація для АФІ щодо мікробіологічної чистоти, то для загальної кількості мікроорганізмів слід встановити межі, що вимагають вживання заходів (action limits), а також визначити небажані мікроорганізми та дотримуватися цих вимог. Якщо є специфікація для АФІ відносно вмісту ендотоксинів, то слід встановити відповідні межі, що вимагають вживання заходів, та дотримуватися їх.

11.14 Процедури лабораторного контролю слід виконувати й документувати під час виконання. Будь-яке відхилення від вищезазначених процедур слід документувати та пояснювати.

11.15 Будь-які отримані дані про невідповідність специфікації слід проаналізувати і документально оформити згідно із встановленою методикою. Відповідно до цієї методики слід проаналізувати дані, дати оцінку існуючим проблемам, визначити необхідні коригувальні дії та зробити висновки. Будь-який повторний відбір проб і/або проведення повторних випробувань після отримання результатів невідповідності специфікації слід виконувати згідно з письмовою методикою.

11.16 Реактиви й стандартні розчини слід готувати та маркувати відповідно до письмових методик. Якщо це доцільно, для аналітичних реактивів або стандартних розчинів слід встановити дати "використати до" і наклеїти відповідні етикетки.

11.17 Для виробництва АФІ (за необхідності) слід отримати первинні стандартні зразки. Джерело кожного первинного стандартного зразка слід документувати. Необхідно вести протоколи зберігання кожного первинного стандартного зразка та його використання відповідно до рекомендацій постачальника. Первинні стандартні зразки, отримані з офіційно визнаного джерела, як правило, використовують без проведення випробувань, якщо вони зберігаються в умовах, рекомендованих постачальником.

11.18 Якщо первинний стандартний зразок не можна отримати з офіційно визнаного джерела, слід створити "внутрішній первинний стандартний зразок". Слід провести належні випробування для встановлення повної ідентичності та чистоти такого первинного стандартного зразка. Необхідно зберігати відповідну документацію цих випробувань.

11.19 Вторинні стандартні зразки слід готувати, ідентифікувати, випробовувати, затверджувати та зберігати належним чином. Перед першим використанням слід визначати придатність кожної серії вторинного стандартного зразка шляхом порівняння з первинним стандартним зразком. Кожну серію вторинного стандартного зразка слід періодично повторно кваліфікувати відповідно до письмового протоколу.

11.2 Випробування проміжної продукції та АФІ

11.20 Для кожної серії проміжної продукції та АФІ слід провести лабораторні випробування з метою визначення відповідності специфікаціям.

11.21 Як правило, для кожного АФІ слід встановити профіль домішок, що описує ідентифіковані та неідентифіковані домішки, присутні в типовій серії, отриманій внаслідок певного контрольованого технологічного процесу. Профіль домішок має включати ідентифікацію або будь-яку якісну аналітичну характеристику (наприклад, час утримання), межі вмісту кожної домішки та класифікацію кожної ідентифікованої домішки (наприклад, органічна і неорганічна домішки, розчинник). Профіль домішок, як правило, залежить від особливостей технологічного процесу та походження АФІ. Як правило, немає необхідності визначати профіль домішок для АФІ рослинного або тваринного походження. Питання, пов'язані з біотехнологією, розглядаються в Настанові ICH Q6B(*).

11.22 Профіль домішок через певні відрізки часу слід порівнювати з профілем домішок, наведеним у документах, які подані до регуляторних органів, або з раніше отриманими даними, щоб виявити зміни в АФІ, що є результатом змін сировини, параметрів роботи обладнання або технологічного процесу.

11.23 Слід проводити відповідні мікробіологічні випробування для кожної серії проміжної продукції та АФІ, якщо їх мікробіологічна якість специфікована.

11.3 Валідація аналітичних методик-див. розділ 12 частини 2 цієї настанови.

11.4 Сертифікати аналізів

11.40 За запитом для кожної серії проміжної продукції чи АФІ мають бути видані оригінали сертифікатів аналізів.

11.41 Сертифікат аналізу має містити інформацію про назву проміжної продукції чи АФІ, включаючи за необхідності гатунок, номер серії та дату випуску. Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата закінчення терміну придатності, цю дату слід зазначати на етикетці та в сертифікаті аналізу. Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата повторного випробування, то цю дату слід зазначати на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.

11.42 У сертифікаті має бути наведений перелік усіх випробувань, проведених відповідно до фармакопейних вимог або вимог споживача, включаючи допустимі межі, а також отримані числові результати (якщо результати випробувань є такими).

11.43 Сертифікати мають бути датовані та підписані уповноваженим персоналом відділу (відділів) якості та містити назву, адресу й номер телефону первинного виробника. Якщо аналіз був проведений підприємством з перепакування або повторної обробки, у сертифікаті аналізу слід зазначити його назву, адресу, номер телефону і навести посилання на назву первинного виробника.

11.44 Якщо підприємством з перепакування/повторної обробки, агентами або брокерами, чи від їхнього імені видаються нові сертифікати, то в них слід зазначати назву, адресу та номер телефону лабораторії, що проводила аналіз. Такі сертифікати мають також містити посилання на назву й адресу первинного виробника та на первинний сертифікат серії, копію якого слід додавати.

11.5 Контроль стабільності АФІ

11.50 Слід розробити документовану та постійно діючу програму для контролю стабільності характеристик АФІ; отримані результати необхідно використовувати для підтвердження належних умов зберігання і дат проведення повторних випробувань або закінчення терміну придатності.

11.51 Методики випробувань, що використовуються при дослідженні стабільності, мають пройти валідацію і давати можливість отримувати необхідні дані щодо стабільності.

11.52 Зразки для випробування на стабільність слід зберігати в контейнерах (пакованнях), що моделюють торговий контейнер. Наприклад, якщо АФІ реалізують у мішках, упакованих у картонні циліндричні ємності, то зразки для випробувань на стабільність можуть бути упаковані в мішки з того ж матеріалу, вміщені в ємності меншого розміру, виготовлені з матеріалу, аналогічного або ідентичного матеріалу циліндричних ємностей, в яких АФІ надходить у продаж.

11.53 Як правило, у програму моніторингу стабільності для підтвердження дат проведення повторних випробувань або закінчення терміну придатності мають бути включені перші три комерційні виробничі серії. Однак якщо дані попереднього вивчення свідчать, що АФІ можуть зберігати стабільність принаймні протягом двох років, то можна використовувати менше трьох серій.

11.54 Після цього в програму випробувань на стабільність необхідно включати як мінімум одну вироблену серію АФІ на рік (за винятком тих випадків, коли виробничі серії в даному році не випускалися) і щорічно проводити випробування для підтвердження стабільності.

11.55 Для АФІ, що мають короткі терміни зберігання, випробування необхідно проводити частіше. Наприклад, для тих біотехнологічних, біологічних та інших АФІ, терміни зберігання яких становлять один рік або менше, слід відбирати зразки для випробувань на стабільність і проводити випробування щомісяця протягом перших трьох місяців, а потім кожні три місяці. Якщо є дані, які підтверджують, що стабільність АФІ не зазнає ризику, то можна розглянути питання про подовження періодів між випробуваннями (наприклад, дев'ять місяців).

11.6 Дати закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань

11.60 Якщо проміжна продукція призначена для передачі за межі сфери контролю системи управління матеріалами виробника та для неї визначено дату закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань, то має бути наявна інформація, що підтверджує стабільність (наприклад, опубліковані дані, результати випробувань).

11.61 Дати закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань АФІ мають грунтуватись на результатах оцінки даних, отриманих при вивченні стабільності. Загальноприйнятою практикою є використання дати проведення повторних випробувань, а не дати закінчення терміну придатності.

11.62 Попередні дати закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань АФІ можуть грунтуватись на результатах, отриманих для дослідних серій, якщо: 1) для дослідних серій використовується спосіб виробництва та процедури, що моделюють остаточний процес промислового виробництва; і 2) якість АФІ відповідає якості речовини, яка буде випускатися в промисловому масштабі.

11.63 Для проведення повторних випробувань слід відбирати репрезентативні зразки.

11.7 Резервні/архівні зразки

11.70 Резервні зразки пакують і зберігають з метою можливої оцінки якості серій АФІ в майбутньому, але не для проведення випробувань на стабільність.

11.71 Резервні зразки кожної серії АФІ, належним чином ідентифіковані, слід зберігати протягом одного року після дати закінчення терміну придатності серії, яка визначається виробником, або протягом трьох років після реалізації серії залежно від того, який термін є тривалішим. Аналогічні резервні зразки АФІ, для яких установлена дата повторних випробувань, слід зберігати протягом трьох років після того, як серія була цілком реалізована виробником.

11.72 При зберіганні резервного зразка слід використовувати таку ж систему паковання, в якій зберігається АФІ, або таку, що еквівалентна торговій системі паковання або забезпечує кращий захист. Слід зберігати кількість, достатню для проведення щонайменше двох повних аналізів відповідно до фармакопеї, або за відсутності фармакопейної монографії - двох повних аналізів відповідно до специфікації.

12.1 Політика валідації

12.10 Має бути документально оформлена загальна політика виробника щодо намірів і підходу до валідації, включаючи валідацію технологічних процесів, процедур очищення, аналітичних методів, методик контрольних випробувань в процесі виробництва, комп'ютеризованих систем, і щодо осіб, відповідальних за розробку, перевірку, затвердження та документування кожного етапу валідації.

12.11 Критичні параметри/характеристики, як правило, слід визначати на стадії розробки або на підставі даних попереднього досвіду роботи; слід також визначити діапазони цих критичних параметрів/характеристик, необхідні для відтворюваних операцій. При цьому необхідно:

- визначити критичні характеристики АФІ як продукції;

- зазначити параметри процесу, які можуть впливати на критичні характеристики якості АФІ;

- встановити діапазон для кожного критичного параметра процесу, який передбачається використовувати при серійному виробництві та контролі процесу.

12.12 Валідація має охоплювати ті операції, які визначені як критичні для якості та чистоти АФІ.

12.2 Документація з валідації

12.20 Слід розробити письмовий протокол валідації, в якому зазначається, як буде проводитись валідація певного процесу. Цей протокол має бути перевірений і затверджений відділом (відділами) якості та іншими відповідними службами.

12.21 У протоколі валідації слід зазначити критичні стадії процесу та критерії прийнятності, а також вид валідації, що проводиться (наприклад, ретроспективна, перспективна, супутня), і кількість виробничих циклів.

12.22 Має бути підготовлений звіт з валідації, що містить перехресні посилання на протокол валідації та узагальнює отримані результати, пояснює будь-які виявлені відхилення з відповідними висновками, включаючи рекомендовані зміни для виправлення недоліків.

12.23 Будь-які відхилення від протоколу валідації мають бути задокументовані з відповідним обґрунтуванням.

12.3 Кваліфікація

12.30 До початку робіт з валідації процесу слід завершити належну кваліфікацію обладнання та допоміжних систем. Кваліфікацію звичайно проводять за наступними етапами (окремо або в сукупності):

- кваліфікація проекту (DQ): документоване підтвердження того, що запропонований проект технічних засобів, обладнання або систем є придатним для застосування за призначенням;

- кваліфікація монтажу (IQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, відповідають затвердженому проекту, рекомендаціям виробника і/або вимогам користувача;

- кваліфікація функціонування (OQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, працюють за призначенням у межах очікуваних робочих діапазонів;

- кваліфікація експлуатаційних якостей (PQ): документоване підтвердження того, що обладнання та допоміжні системи можуть ефективно функціонувати як єдине ціле з відтворюваними результатами на підставі затвердженої технології та специфікацій.

12.4 Підходи до валідації процесу

12.40 Валідація процесу - це документований доказ того, що процес, який функціонує в межах встановлених параметрів, може бути застосований ефективно та з відтворюваними результатами для виробництва проміжної продукції чи АФІ, що відповідають заздалегідь заданим специфікаціям і характеристикам якості.

12.41 Існує три підходи до валідації. Перспективна валідація - це підхід, якому надається перевага, але є винятки, що дозволяють використовувати інші підходи. Ці підходи та їх застосовність описані нижче.

12.42 Перспективну валідацію звичайно слід виконувати для всіх процесів, пов'язаних з АФІ, як зазначено в п. 12.12 частини 2 цієї настанови. Перспективна валідація, що проводиться для процесу, пов'язаного з АФІ, має бути завершена до початку комерційної дистрибуції готового лікарського засобу, виготовленого з використанням цього АФІ.

12.43 Супутня валідація може бути проведена за відсутності даних для технологічних циклів, що повторюються, якщо випущена обмежена кількість серій АФІ, якщо серії випускалися рідко, або були вироблені за допомогою валідованого процесу, який був модифікований. До завершення супутньої валідації серії АФІ можуть бути випущені та використані для виробництва готового лікарського засобу, призначеного для комерційної дистрибуції, за умови поглибленого контролю та випробувань серій АФІ.

12.44 Як виняток може бути проведена ретроспективна валідація для добре організованих процесів, до яких не було внесено значних змін для отримання АФІ необхідної якості внаслідок змін сировини, обладнання, систем, технічних засобів або технологічного процесу. Такий підхід до валідації може бути використаний, якщо:

1) визначено критичні характеристики якості та критичні параметри процесу;

2) встановлено належні критерії прийнятності та контролю в процесі виробництва;

3) не було істотних недоліків процесу/продукції; виняток можуть складати недоліки, зумовлені помилкою оператора або збоями в роботі обладнання, які не пов'язані з його непридатністю;

4) були встановлені профілі домішок для даного АФІ.

12.45 Серії, відібрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених за період, що перевіряється, включаючи будь-які серії, що не відповідають специфікаціям; при цьому кількість таких серій має бути достатньою для доказу постійності процесу. З метою отримання даних для ретроспективної валідації процесу може бути проведене випробування архівних зразків.

12.5 Програма валідації процесу

12.50 Кількість виробничих циклів, необхідних для валідації, має залежати від складності процесу або від значущості змін процесу, що підлягають розгляду. Для перспективної та супутньої валідації мають бути використані дані, отримані для трьох послідовних і вдалих виробничих серій; проте можуть бути ситуації, коли для доказу постійності процесу необхідні додаткові виробничі цикли (наприклад, процеси виробництва складних АФІ або тривалі процеси виробництва АФІ). Щоб оцінити постійність процесу при ретроспективній валідації, як правило, необхідно дослідити дані для 10-30 послідовних серій, але при відповідному обґрунтуванні можна дослідити і меншу кількість серій.

12.51 Під час проведення досліджень з валідації процесу слід контролювати та перевіряти його критичні параметри. Параметри процесу, не пов'язані з якістю, наприклад, змінні параметри, контрольовані з метою скорочення споживання енергії або використання обладнання, можна не включати до валідації процесу.

12.52 Валідація процесу має підтверджувати, що профіль домішок для кожного АФІ знаходиться в заданих межах. Профіль домішок має бути схожий (або бути кращий) на раніше отриманий профіль, а також (у відповідних випадках) на профіль домішок, визначений при розробці процесу, або серій, використаних для основних клінічних і токсикологічних досліджень.

12.6 Періодична перевірка валідованих систем

12.60 Системи та процеси слід періодично оцінювати для підтвердження того, що вони все ще функціонують затвердженим чином. Якщо до процесу або системи не було внесено істотних змін, і перевірка якості підтвердила, що система або процес постійно забезпечують виробництво матеріалу, що відповідає специфікаціям, як правило, немає необхідності в проведенні ревалідації.

12.7 Валідація очищення

12.70 Процедури очищення, як правило, мають пройти валідацію. Звичайно валідація очищення має бути спрямована на ситуації або стадії процесу, при яких контамінація або перенесення матеріалів становлять найбільшу небезпеку для якості АФІ. Наприклад, на початкових стадіях технологічного процесу може бути не потрібним проведення валідації процедур очищення обладнання, якщо залишкові речовини видаляють на подальших стадіях очищення.

12.71 Валідація процедур очищення має відображати фактично існуючі моделі використання обладнання. Якщо різні АФІ або різну проміжну продукцію виробляють на одному й тому ж обладнанні, а це обладнання очищають одним і тим же способом, то для валідації очищення можна вибрати репрезентативну проміжну продукцію чи АФІ. Такий вибір слід засновувати на даних розчинності та складності очищення, а також на розрахунку граничного вмісту залишкових речовин, беручи до уваги їх активність, токсичність і стабільність.