Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю "Дитяча гематологія"

Клінічні прояви набутої апластичної анемії пов'язані з характером і ступенем цитопенії; найчастіше першими ознаками є геморагічний синдром з ураженням шкіри та слизових, анемія і, рідше, інфекції. При цьому характерною є відсутність (поза інфекційними процесами) будь-яких ознак лімфаденопатії або гепато/спленомегалії.

Аналіз периферічної крові демонструє панцитопенію зі збереженням рівню лімфоцитів; характерним є одночасне зниження рівню гемоглобіну (<100 г/л), нейтрофілів (<1500/мкл) і тромбоцитів (<50000/мкл), однак на ранніх стадіях може відмічатись ізольована цитопенія (особливо тромбоцитопенія); кількість ретикулоцитів зменшена, можлива поява макроцитозу, анізопойкілоцитозу і токсичної грануляції нейтрофілів. Для підтвердження діагнозу абсолютно необхідним є вивчення аспірату і трепанобіоптату кісткового мозку, типовим є загальне зниження їх клітинності та ознаки жирового заміщення при відсутності проявів дисплазії мієлопоезу (за винятком досить частих рис дизеритропоезу) і підвищення ретикулінової строми.

Для диференціальної діагностики з вродженою апластичною анемією Фанконі показане цитогенетичне вивчення лімфоцитів периферічної крові на спонтанну або індуційовану ламкість хромосом і на наявність характерних хромосомних аберацій. Корисним також є ультразвукове дослідження органів черевної порожнини для визначення гепато/спленомегалії або дістопії чи анатомічних аномалій нирок.

Здійснення цитогенетичного дослідження кістковомозкових клітин дозволяє провести диференціальну діагностику між набутою апластичною анемією і мієлодиспластичним синдромом, оскільки його жирове заміщення само по собі не виключає діагноз останнього: наявність цитогенетичних аномалій, особливо моносомії 7, свідчить на користь мієлодисплатичний синдром (далі МДС).

За ступенями тяжкості набута апластична анемія розподіляється на:

тяжку (Camitta et al,1976)

~ загальна клітинність кісткового мозку 25-50% при <30% резидуальних гемопоетичних клітин

~ присутні дві з трьох наступних ознак

1/ нейтрофілів < 500/мкл

2/ тромбоцитів < 20 000/мкл

3/ ретикулоцитів < 20 000/мкл

- надтяжку (Bacigalupo et al,1988)

усі однаки тяжкої АА, але рівень нейтрофілів < 200/мкл

Усі інші пацієнти, які не відповідають критеріям "тяжкої" або "дуже тяжкої" набутої апластичної анемії відносяться до "нетяжкої" форми захворювання.

Лікування набутої апластичної анемії повинно призначатись у залежності від ступеню тяжкості процесу і тільки після здійснення повного обсягу діагностичних процедур і референції препаратів кісткового мозку в центрі, який має можливості для підтвердження/встановлення діагнозу відповідно стандартним критеріям. Однак , в той же час, специфічне патогенетичне лікування повинно розпочинатись якомога раніше, оскільки раннє спонтанне відновлення гемопоезу відбувається дуже рідко, а, навпаки, подальше прогресування захворювання може спричиняти підвищення ризику тяжких і небезпечних для життя ускладень.

При тяжкій/дуже тяжкій формі АА пацієнти, які мають HLA-ідентичного сімейного донора повинні отримати трансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин , що дає їм 75-90% шансів на повне одужання.

При відсутності сімейного HLA-сумісного донора хворим призначається курс імуносупресивної терапії комбінацією антитимоцитарного глобуліна (далі АТГ) і циклоспоріна А: АТГ вводиться подовженими інфузіями на протязі 5 днів (доза залежить від типу препарату), циклоспорин А призначається орально у дозі 5 мг/кг на добу з метою підтримання його концентрації у сироватці крові на рівні 100-150 мкг/л до отримання стабільного клінічного ефекту (який розвивається не раніше 3 місяців від початку лікування), але не менше 6 місяців з наступним повільним зниженням дози в залежності від ступеню відновлення показників гемопоезу. Для профілактики тяжких побічних реакцій на АТГ (анафілаксія, сироваткова хвороба) призначаються кортикостероїдні препарати (метілпреднізолон або преднізолон) в дозі 1 мг/кг/добу строком на 14 днів з наступною поступовою відміною. Поза цим лікування АА кортикостероїдами не показане. Для прискорення регенерації нейтрофілів може призначатись гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (далі Г-КСФ) у дозі 5-10 мкг/кг на добу строком на 28-42 дні, однак не рекомендується вживати Г-КСФ у зв'язку з високим ризиком геморагічних ускладнень. Призначення еритропоетину не є показаним при лікуванні АА зважаючи на високий рівень ендогенного еритропоетина у більшості пацієнтів і підвищеного ризику утворення антитіл, що може спричинити ще більше зниження рівню еритроцитів.

Враховуючи рівень ускладнень при терапії антимоцитарний глобулін (далі АТГ) і ступінь імуносупресії пацієнтів, який супроводжується значним ризиком системних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, імуносупресивна терапія з курсом АТГ повинна проводитись тільки у окремих спеціалізованих відділеннях України, які мають відповідну інфраструктуру і достатній досвід її виконання. Під час її здійснення пацієнти потребують ізоляції, дотримання особливо суворих правил гігієни, збідненої на мікроби дієти, профілактичного застосування антибіотиків, антимікотичних і противірусних препаратів.

При нетяжкій формі АА пацієнтам, які залежать від трансфузій, показане проведення курсу імуносупресивного лікування комбінацією АТГ і циклоспорину А або тільки циклоспорином А. Незалежні від трансфузій хворі наглядаються лікарем та отримують симптоматичне лікування до повного відновлення гемопоезу або до розвитку клінічних/гематологічних показань для призначення відповідного патогенетичного лікування.

ОЦІНКА ВІДПОВІДІ НА ІМУНОСУПРЕСИВНУ ТЕРАПІЮ

1. Повна гематологічна ремісія:

- Гемоглобін > 110 г/л,

- Тромбоцити > 150000 /мкл.,

- Нейтрофіли > 1500 /мкл.,

2. Часткова гемотологічна ремісія:

- Гемоглобін 90 - 110 г/л,

- Тромбоцити 30 000 - 100 000 /мкл

3. Мінімальна гематологічна відповідь:

- Гемоглобін 80 - 90 г/л,

- Тромбоцити 10 000 - 20 000/мкл.,

При відсутності потреби у трансфузоріях, або не менше ніж двократне її зменшення порівняно з індівідуальною

Клінічний ефект повинен бути підтвердженим хоча б двома аналізами крові на протязі щонайменше 4 тижнів (у відсутності Г-КСФ).

При відсутності відповіді або при рецидиві захворювання у пацієнтів з тяжкою АА призначається повторний курс імуносупресивної терапії (не раніше 3 місяців від попереднього), для якого краще використовувати інший тип АТГ для запобігання тяжким алергічним реакціям. При відсутності ефекту від повторного курсу імуносупресивної терапії може розглядатись можливість здійснення трансплантації кісткового мозку від HLA-сумісного несімейного донора, або HLA - частково сумісного родинного донора.

Після здійснення курсу імуносупресивної терапії АТГ і циклоспорином А хворі підлягають довгостроковому моніторингу для виключення можливого рецидиву або віддаленого розвитку клонального захворювання (пароксизмальна нічна гемоглобінурія, МДС або гострий мієлоїдний лейкоз (далі ГМЛ)). При відповідних змінах в аналізі периферічної крові проводиться дослідження кісткового мозку з цитогенетичним та імуноцитологічним аналізом.

Шифр МКХ-10: С 91.0

Гострий лімфобластний лейкоз є найбільш поширеною пухлиною дитячого віку; він реєструється з частотою 3-5/100 000 дітей і становить у них близько 30% усіх онкологічних захворювань. Найчастіше це захворювання розвивається у дітей 3-5 років (захворюваність на ГЛЛ у цій віковій групі у 10 разів переважає захворюваність у інших вікових групах).

В основі його лежить неконтрольоване розмноження малігнізованих (лейкемічних) клітин - попередників лімфоідного ряду у кістковому мозку з наступним їх розповсюдженням гематогенним і лімфогенним шляхом. Найхарактернішою ознакою цієї хвороби є недостатність кістковомозкового кровотворення, яка проявляється розвитком анемії, тромбоцитопенії та нейтропенії з відповідними клінічними симптомами. Крім того у більшості дітей відмічається проліферативний синдром у вигляді гепато/спленомегалії та генералізованого збільшення лімфатичних вузлів (для Т-клітинних форм захворювання характерне також збільшення у розмірах вилочкової залози). У багатьох хворих у дебюті захворювання відмічається значний остеопороз, який інколи призводить до спонтанних переломів кісток.

Ургентної допомоги під час встановлення діагнозу можуть потребувати хворі на Т-клітинний лейкоз внаслідок розвитку синдрому ВПВ або трахеокомпресії. При великій пухлинній масі клінічну проблему навіть до початку специфічного лікування може становити синдром клітинного лізису з наступним розвитком гіперурикемії та ниркової недостатності.

Обов'язковими діагностичними заходами є пункція кісткового мозку з наступним цитологічним, цитохімічним, імуноцитологічним і цитогенетичним/молекулярно-генетичним дослідженням лейкемічних (бластних) клітин (паралельно морфологічні дослідження проводяться також на бластних клітинах периферичної крові). В момент встановлення діагнозу абсолютно необхідною є люмбальна пункція для вивчення кількості клітин у лікворі (бажано здійснювати морфологічне дослідження клітин ліквору у цитоцентифугаті). Достатнім для діагнозу гострого лімфобластного лейкозу є наявність 25 і більше відсотків бластних клітин у пунктаті кісткового мозку.

Крім базисного клінічного обстеження, при якому визначаються ознаки геморагічного синдрому, інфекцій, порушень з боку внутрішніх органів, неврологічний статус і (у хлопчиків) ураженість яєчок (пальпація, сонографія, при підозрі на ураження - секторальна біопсія), проводиться УЗД органів черевної порожнини, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини та можливих (за клінічними симптомами) місць скелетних уражень. Необхідними є ЕКГ, сонокардіографія з визначенням скорочувальної здатності міокарду, ЕЕГ. В деяких випадках за клінічними показаннями проводять КТ чи ЯМРТ голови, грудної клітини та черевної порожнини, сцинтиграфію скелету.

Перед початком лікування обов'язковими є загально клінічний аналіз крові, визначення показників функції печінки та нирок, коагулологічні тести, дослідження на інфекції (віруси гепатитів В, С та інших, ЦМВ, віруси герпесу; бактеріологічні обстеження).

Лікування ГЛЛ (не В-зрілоклітинні варіанти гострого лімфобластного лейкозу - морфологічні варіанти L1 і L2) проводиться шляхом здійснення протокольної поліхіміотерапії, обсяг якої залежить від групи ризику за даним захворюванням, яка визначається у хворого у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами є вік хворого, обєєм пухлинної маси (за початковим рівнем лейкоцитів крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій t(9;22) і t(4;11) та їх молекулярно-генетичних еквівалентів, а також обов'язково оцінюється характер відповіді на ініціальне лікування (кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів розрізняють три основні прогностичні групи - низького, середнього і високого ризику.

Лікувальний протокол складається з Індукції - Протокол I та IТ, консолідації - Протокол М або mM (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексат (далі МТХ) 1 г/кв.м або 2 г/кв.м) та реіндукції - Протокол II і Протокол III (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол ALL-BFM-2000, ALL IC-BFM-2002, ALL IC-BFM-2009 і модифікація оригінального протоколу ALL-BFM-95 у залежності від досвіду і можливостей кожного зі спеціалізованих гематологічних стаціонарів), при цьому (NB!) використання Протоколу М з дозою Метотрексату 5 г/кв.м можливе тільки при наявності відповідного лабораторного обладнання для динамічного контролю його рівню у сироватці крові.

Лікування пацієнтів (див. додаток групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних елементів (блоків) хіміотерапії у якості консолідації/реіндукції ремісії (блоки HR1, HR2 і HR3 - загалом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми, що є можливим тільки для стаціонарів, які мають відповідну інфраструктуру і досвід подібної терапії. Обов'язковим елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія з застосуванням оральних цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС) інтратекальні введення хіміопрепаратів. Загальний період хіміотерапії першої лінії становить при не В-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з моменту її початку.

Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1 г МТХ у Протоколі М проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр у залежності від наявності ознак первинного специфічного нейроураження, групи ризику і обсягу вже застосованої профілактичної терапії ЦНС.

Контроль відповіді на лікування здійснюється шляхом регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів проліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності < 5% бластних клітин у пунктаті кісткового мозку констатується ремісія захворювання. Якість ремісії можна контролювати шляхом вивчення мінімальної резидуальної хвороби молекулярно-генетичним або імуноцитологічним методами.

У пацієнтів з вкрай несприятливим прогнозом (наявність несприятливих хромосомних аномалій, комбінація ряду прогностично загрозливих факторів і погана відповідь на стандартний обсяг хіміотерапії) показано проведення алогенної трансплантації у першій ремісії захворювання: абсолютно показаною є алогенна трансплантація кісткового мозку при наявності несприятливих хромосомних аномалій t(9;22) і t(4;11), а також при комбінації декількох несприятливих факторів, включаючи Т-клітинний фенотип, погану відповідь на ініціальну преднізолонову профазу, і, безумовно, при відсутності повної гематологічної ремісії після завершення I фази Протоколу I.

Лікування рецидиву гострого лімфобластного лейкозу (не В-зрілоклітинного) здійснюється у залежності від прогностичних характеристик рецидиву (час його виникнення, імунофенотип, локалізація) і може включати тільки поліхіміотерапевтичний протокол, або його комбінацію з ауто- чи аллотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у другій ремісії захворювання (основою лікування є сучасний протирецидивний протокол Rez-ALL-BFM-2003). Компонентами хіміотерапевтичного протоколу є блоки F1, F2, R1 і R2, а також Протокол II-Ida. Радикальне лікування рецидиву гострого лімфобластного лейкозу може проводитись тільки у центрах, що мають відповідну інфраструктуру і досвід виконання високодозової інтенсивної хіміотерапії онкогематологічних захворювань.

Лікування В-зрілоклітинного гострого лімфобластного лейкозу (морфологічний варіант L3) проводиться ідентично лікуванню IV стадії неходжкінської В-зрілоклітинної лімфоми (див. Принципи лікування злоякісних неходжкінських лімфом дитячого віку).

Опромінення ЦНС 12 Гр

Цнс + 24 Гр

У залежності від типу Протоколу, який використовується, застосовуються mM (з МТХ в дозі 1 чи 2 г/кв.м) або M-протокол, Протокол III (N 2 або N 3) замість Протоколу II, проводиться або ні профілактичне опромінення головного мозку.

Експериментальні гілки терапії можуть використовувати у межах рандомізації тільки центри, які офіційно беруть участь у міжнародному дослідницькому Протоколі "ALL IC BFM 2002", "ALL IC BFM 2009"!