Про затвердження настанов щодо моноклональних антитіл

Клінічні дослідження в особливих популяціях, таких як педіатрична популяція або особи похилого віку, як правило, не потрібні, оскільки загальна мета програми розробки - встановити порівнянність, і тому вибір первинної популяції пацієнтів залежить від потреб однорідності та чутливості.

Включення пацієнтів із неєвропейських країн зазвичай можливе, якщо немає жодних характерних відмінностей, але це може підвищити гетерогенність. Дані щодо ефективності та безпеки референтного МАТ у певній області можуть бути необхідними для проспективного визначення діапазону еквівалентності. Стратифікація та відповідні дослідження підгруп зазвичай очікуються, якщо у дослідження включені пацієнти із різних регіонів світу, щоб продемонструвати узгодженість з загальним ефектом. Діагностичні та лікувальні стратегії мають бути порівнянні для запобігання впливу зовнішніх факторів.

5.3.1. Додаткові фактори, які необхідно враховувати для МАТ, що реєструються для лікування онкологічних захворювань

Встановлення подібної клінічної ефективності та безпеки біоподібного та референтного МАТ може бути особливо складним для протиракових препаратів: відповідно до Керівництва з оцінки протипухлинних лікарських препаратів для людини (CHMP/EWP/205/95) кращою кінцевою точкою для доведення ефективності при лікуванні онкологічних захворювань є виживаність пацієнтів без прогресії / без ознак хвороби або загальна виживаність. Такі кінцеві точки важливі для встановлення користі для пацієнта нового протиракового препарату, але вони можуть бути неприйнятними або недостатньо чутливими для встановлення порівнянності біоподібного та референтного МАТ, оскільки на них можуть впливати різні фактори, не пов'язані з відмінностями між біоподібним та референтним МАТ, такі як маса пухлини, загальний стан пацієнта, раніше проведене лікування, базові клінічні стани, наступні види лікування (для загальної виживаності) тощо. Саме тому такі кінцеві точки можуть бути неприйнятними для встановлення подібної ефективності біоподібного та референтного МАТ.

Знов-таки, загальна мета дослідження порівнянності полягає у демонстрації подібної ефективності та безпеки порівняно з референтним препаратом, а не користь для пацієнта per se, яка вже була встановлена для референтного лікарського препарату. Отже, найбільш чутливі популяції пацієнтів та клінічні кінцеві точки повинні надавати можливість виявити продукт-зв'язані відмінності, якщо вони існують, та одночасно зводити до мінімуму фактори, що пов'язані з пацієнтом та захворюванням, з метою підвищення точності досліджень. Можна розглянути клінічне випробування у гомогенній популяції пацієнтів з кінцевою клінічною точкою, що визначає активність як первинна кінцева точка. Як приклад можна навести сумарну ефективність терапії (кількість пацієнтів, у яких досягнута повна ремісія або часткова ремісія). Також може буде корисним вивчення сумарної ефективності терапії, виміряної у певний момент часу (тобто сумарна ефективність терапії за "x" місяців), або процентне співвідношення пухлинної маси порівняно з вихідною, або повну відповідь патології за певних клінічних умов. Заявники повинні провести стандартизовану оцінку та чітке визначення кінцевих точок у пацієнтів у відповідні інтервали часу. Потрібно документально оформити виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, якщо ці параметри прийнятні. Визнано, що дані стосовно виживаності слід інтерпретувати обережно у зв'язку з численними факторами, що впливають на виживаність, на додаток до ефективності дії біоподібного або референтного МАТ. Однак виживаність без прогресування захворювання, вірогідно, є більш чутливою як кінцева точка, ніж сумарна ефективність терапії, вона є кращим вибором, навіть якщо такий вибір подовжить клінічне дослідження.

Нові кінцеві точки можна перевіряти на основі дослідницького підходу (наприклад, час, необхідний для розвитку відповіді), і вони можуть надавати додатковий доказ біоподібності.

5.4. Клінічна безпека

Клінічна безпека важлива протягом всієї програми клінічної розробки препарату, вона контролюється під час первинної оцінки ФК та/або ФД, а також є частиною основного клінічного дослідження, що встановлює порівнянність. Слід виявляти ретельність при порівнянні типу, серйозності та частоти виникнення побічних реакцій для біоподібного та референтного МАТ, зокрема тих, що описані для референтного препарату. Коли не існує однорідного визначення для параметрів безпеки (наприклад, вимірювання кардіотоксичності), рекомендується застосовувати ті самі визначення, що були застосовані для референтного МАТ в його оригінальній програмі розробки (якщо відомі), або визначення, що застосовувалися під час спостереження у післяреєстраційний період. Порівняння фармакологічно опосередкованих побічних реакцій (наприклад, кардіотоксичності), тобто ФД маркерів, пов'язаних з безпекою, може застосовуватися як додатковий доказ клінічної порівнянності та аналізуватися шляхом, аналогічним до того, який обговорювався для ФД маркерів, пов'язаних з ефективністю.

Якщо порівняльні та високочутливі ФД дослідження дають змогу отримати основні докази еквівалентності клінічної ефективності, заявники повинні надати адекватне підтвердження подібної клінічної безпеки, включаючи імуногенність. Активно контрольовані дані щодо безпеки, як правило, мають бути зібрані перед реєстрацією залежно від моноклонального антитіла та кількості залучених пацієнтів, а також тривалості лікування. Тривалість збору даних щодо безпеки у передреєстарційний період має були належно обґрунтована.

Може бути прийнято рішення щодо збору частини даних з безпеки або також додаткових даних з безпеки у післяреєстраційний період, як описано далі. Малоймовірно, що такі рідкісні явища, як прогресуюча множинна лейкоенцефалопатія, може бути виявлена у передреєстраційний період. Саме тому заявники на момент подання досьє на реєстрацію повинні запропонувати дії з фармаконагляду та управління ризиками у післяреєстраційний період (див. розділ 7 цієї настанови). Як правило, для біоподібного МАТ більш потрібними є дії з фармаконагляду, подібні до тих, що проводяться для референтного препарату, ніж безпосереднє порівняння з референтним препаратом, оскільки порівняльні дані, найімовірніше, буде складно інтерпретувати через їх рідке виявлення та подальшу недостатню точність оцінки відмінностей.

Заявникам слід поміркувати над тим, як буде проводитися повторне лікування пацієнтів. На момент подання досьє на реєстрацію мають бути представлені концепції щодо того, як систематично оцінювати безпеку повторної дії препарату на пацієнтів, наприклад, при онкологічних показаннях, коли пацієнти проходять декілька курсів лікування. Настійно рекомендується подовжити термін клінічного випробування як післяреєстраційного дослідження до закінчення повного курсу лікування, якщо це можливо.

Для оцінки імуногенності МАТ заявники повинні використовувати діюче керівництво CHMP. Систематична та порівняльна оцінка, обговорення імуногенності має важливе значення у зв'язку з такими клінічними наслідками, як втрата ефективності, а також ймовірна резистентність до подальшого лікування референтним МАТ. Може бути доцільно не включати у дослідження пацієнтів, які раніше лікувалися референтним МАТ, якщо це можливо, або заздалегідь провести аналіз підгрупи пацієнтів, що отримували раніше лікування (щоб дослідити, чи впливає попереднє лікування на імуногенність), оскільки проведене попереднє лікування може призвести до утворення антитіл до препарату, що перешкоджатиме інтерпретації даних про безпеку, і, таким чином, знизити чутливість виявлення відмінностей. Порівняльна оцінка небажаних імунних відповідей на біоподібне та референтне МАТ, як правило, проводиться у рамках клінічного дослідження, що встановлює подібну клінічну ефективність та безпеку з використанням однакових валідованих аналізів (див. відповідні керівництва CHMP з оцінки імуногенності). Популяційний ФК підхід з рідкісною вибіркою і визначенням концентрації лікарського препарату разом з виявленням антитіл до нього є прийнятним. Однак для деяких МАТ антитіла можуть краще виявляти у здорових добровольців, у яких розвивається виразна імунна відповідь після введення однієї дози протягом декількох днів. Доза введеного МАТ також є важливим фактором для визначення його імуногенності: деякі МАТ інгібують утворення антитіл при введенні високих доз й тому дослідження, що проводяться з використанням низьких доз, якщо це можливо з медичної точки зору, більш чутливі до порівняння імунної відповіді біосиміляру та референтного препарату.

Дослідження небажаної імуногенності особливо важливе, коли у біоподібного та референтного МАТ застосовуються різні системи експресії, у результаті чого будуть виявлятися інші параметри якості, які не були отримані для референтного препарату (наприклад, нова післятрансляційна модифікація), що може призвести до більш високої імуногенності. Це особливо важливо, якщо досвід застосування цієї експресійної конструкції людині обмежений. Рекомендується заздалегідь обговорювати такі підходи з регуляторними органами.

Більш висока імуногенність біоподібного МАТ порівняно з референтним може становити проблему для оцінки співвідношення користь-ризик та поставити під сумнів біоподібність. З іншого боку, більш низька імуногенність для біоподібного МАТ не стане перешкодою для встановлення біоподібності. У такому випадку аналіз ефективності у всій популяції пацієнтів може означати, що біоподібний препарат більш ефективний (оскільки у меншої кількості пацієнтів розвинулася імунна реакція та, таким чином, у більшого числа пацієнтів може бути продемонстрований лікувальний ефект при застосуванні біоподібного МАТ). Тому рекомендується заздалегідь визначити додаткову досліджувану підгрупу для аналізу ефективності та безпеки у пацієнтів, у яких рівень утворення антитіл до лікарського препарату не підвищується під час клінічного випробування. Аналіз в цій підгрупі може допомогти встановити, що ефективність біоподібного та референтного МАТ в принципі подібні, якщо на них не впливає імунна відповідь.

Додаткові довгострокові дослідження імуногенності та безпеки можуть бути необхідні після отримання реєстраційного посвідчення, наприклад, у ситуаціях, коли тривалість дослідження для встановлення подібної клінічної ефективності достатньо коротка. Потреба у додаткових даних довготривалих досліджень імуногенності та безпеки повинна обговорюватися у плані управління ризиками, та, якщо необхідно, заявники крім рутинного фармаконагляду мають проводити післяреєстраційні дослідження безпеки. Що стосується безпеки та імуногенності для різних показань, зареєстрованих для референтного МАТ та заявлених для біоподібного МАТ, може бути потрібне проведення досліджень після реєстрації для отримання додаткових даних з безпеки, специфічних для певного показання, як описано у розділі 7 цієї настанови.

Екстраполяція клінічних даних щодо ефективності та безпеки на інші показання референтного МАТ, які спеціально не вивчалися під час клінічної розробки біоподібного МАТ, можлива на підставі загальних доказів порівнянності, отриманих при дослідженнях порівнянності та достатньо обґрунтованих. Якщо основний доказ порівнянності ґрунтується на ФД властивостях та для заявлених показань є суттєвими різні механізми дії (або існує невпевненість), тоді заявники повинні надати відповідні дані, що підтверджують екстраполяцію на всі заявлені клінічні показання. Для підтримки такої екстраполяції заявники мають провести всебічний розгляд доступних літературних даних, включаючи задіяні рецептори антигену та механізми дії.

Наприклад, якщо референтне МАТ зареєстроване як імуномодулятор та протиракове антитіло, наукове обґрунтування екстраполяції між двома (або більше) показаннями є більш складним. Підстава для такої екстраполяції формує широку базу даних щодо якості та доклінічних даних, включаючи визначення ступеня активності та дослідження in vitro функціональності молекули на додаток до відповідних клінічних даних, як описано далі у цій настанові. Можливість екстраполяції даних з безпеки, включаючи дані щодо імуногенності, також вимагає ретельного розгляду та може включати більш специфічні дослідження (див. розділи 5 та 7 цієї настанови). Що стосується механізму дії, наприклад, виснаження імунних клітин, декілька механізмів можуть відігравати певну роль у різних клінічних умовах. Наприклад, антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (ADCC) більш важлива для одних показань, ніж для інших. Для отримання додаткових доказів щодо механізму дії також може бути корисним вивчення літературних даних, щоб зрозуміти, що відомо, наприклад, про потенційне пригнічення передачі сигналу референтним МАТ, що не вдається виявити тестами на ADCC/CDC, зокрема прямою індукцією апоптозу. Це може забезпечити більше знань щодо потенційного вибору інформації, яку можна використовувати для підтвердження порівнянності на молекулярному рівні.

Для отримання реєстраційного посвідчення заявник повинен надати план управління ризиками згідно з діючим законодавством ЄС та України-N і настановами з фармаконагляду ЄС та СТ-Н МОЗУ-N. Може бути необхідним запровадження до плану управління ризиками біосиміляру дій з мінімізації ризику, що застосовуються для референтного препарату.

Крім того, на момент подання досьє на реєстрацію заявники повинні представити повну концепцію проведення досліджень безпеки у післяреєстарційному періоді, включаючи також такі аспекти:

• Безпека застосування за показанням, зареєстрованим для референтного МАТ, про яку заявляється на підставі екстраполяції даних з ефективності та безпеки, включаючи довгострокові дані з безпеки, якщо інше не обґрунтовано.

• Виникнення рідкісних та особливо серйозних побічних явищ, описаних та прогнозованих на підставі фармакологічних властивостей референтного МАТ. План з фармаконагляду має бути пропорційним виявленим і повинен базуватися на специфікації з безпеки для референтного МАТ та відповідних даних про подібні біологічні препарати.

• Виявлення нових сигналів безпеки, як і для будь-яких інших біологічних препаратів.

• Діяльність, спрямована на отримання додаткових даних з імуногенності, якщо вони вважаються необхідними.

Скоріш за все, ця концепція буде виходити за межі рутинного фармаконагляду і, можливо, включатиме проактивну діяльність з фармаконагляду, наприклад, якщо це можливо, реєстри або бази даних, що містять інформацію про великі популяції, у яких дані фіксуються стандартизованим шляхом, щоб забезпечити точний та послідовний збір/аналіз даних. Крім того, рекомендується використовувати вже існуючі реєстри, що повинно бути представлено як частина плану управління ризиками. Адекватність пропонованих заходів буде оцінюватися в контексті даних з безпеки на момент реєстрації, загальних даних щодо порівнянності та відомого профілю безпеки референтного МАТ. Необхідність додаткових заходів з мінімізації ризику повинна бути чітко оцінена з урахуванням вимог до референтного лікарського засобу.

Що стосується підозрюваних побічних реакцій біологічних лікарських засобів, особливе значення має точна ідентифікація даного препарату щодо його виробництва. Тому повинні бути вжиті всі відповідні заходи для чіткої ідентифікації будь-якого біологічного лікарського засобу, стосовно якого надається повідомлення про підозрювану побічну реакцію, шляхом зазначенням торгової назви лікарського засобу та номеру серії.

Залежно від особливостей обігу біосимілярів та референтних лікарських засобів у клінічній практиці на національному рівні можливі "переключення" та "взаємозаміни" лікарських засобів, що містять певне МАТ. Саме тому заявникам рекомендується продовжувати подальшу розробку у цій сфері та розглядати дані аспекти у плані управління ризиками.

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.

2. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues, 30 May 2012" (Керівництво з побідних біологічних лікарських препаратів, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання, 30 травня 2012).

3. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

4. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

5. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

6. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

7. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: біосиміляри, моноклональні антитіла, подібні біологічні лікарські препарати, відповідна тваринна модель, доклінічні дослідження, дослідження in vitro, клінічне застосування, клінічні кінцеві точки, екстраполяція.

При плануванні та розробці лікарського засобу закладаються його якість, безпека та ефективність. Це великою мірою стосується біотехнологічних продуктів, зокрема отриманих з моноклональної клітинної лінії.

Правильна розробка препарату та організація його досліджень є найважливішими умовами для забезпечення якості, безпеки та ефективності. Якщо на етапі розробки не отримані всебічні наукові експериментальні дані з урахуванням потенційних ризиків для безпеки та ефективності та не проведена їх оцінка, то забезпечити отримання цільового продукту з заданими параметрами неможливо. Однією з найбільш серйозних проблем безпеки терапії біопрепаратами є імуногенність - потенційна можливість розвитку імунних реакцій. Імуногенність залежить від багатьох факторів, пов'язаних як із самим препаратом, так і з особливостями імунного та антигенного статусу пацієнтів. Це у значною мірою стосується моноклональних антитіл.

Оцінка імугенності моноклональних антитіл на етапі їх розробки є обов'язковою вимогою для підтвердження його безпеки при реєстрації, і ці дані повинні міститися у реєстраційному досьє [1].

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, 24 May 2012" [2], у якому встановлюються вимоги до оцінки імуногенності моноклональних антитіл.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, 24 May 2012" (Керівництво з оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo, 24 травня 2012) [2].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою-N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [5]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у цій настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у цій настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application") замінено на "реєстраційне досьє"; ("post-authorisation") - на "післяреєстраційний";

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні рекомендації для планування, розробки, організації доклінічних та клінічних досліджень для встановлення подібності біосиміляру та референтного моноклонального антитіла.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ІСН, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ІСН) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані також альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [6]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо розробки програми систематичної оцінки небажаної імунної відповіді на застосування терапевтичних або in vivo діагностичних моноклональних антитіл у пацієнтів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, що розробляються, досліджуються, реєструються та виробляються для медичного застосування в Україні і з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, складанням досьє на реєстрацію та/або виробництвом біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл та аудит.

У цій настанові розглядаються питання, які стосуються небажаної імуногенності моноклональних антитіл (МАТ), призначених для клінічного застосування. Ці питання включають фактори, що впливають на імуногенність МАТ, клінічні наслідки імуногенності, проблеми, пов'язані з визначенням кількісного вмісту, оцінкою нейтралізуючих антитіл, індукованих МАТ, та розгляд підходу до аналізу імуногенності МАТ, що базується на оцінці ризику.

Положення цієї настанови є доповненням до положень керівництва з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих за допомогою біотехнологій (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006), і цю настанову слід застосовуватися разом з вищевказаним керівництвом.

Імуногенність може бути значною проблемою при лікуванні пацієнтів біологічними лікарськими препаратами. Це питання розглядається CHMP у керівництві з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих за допомогою біотехнологій (прийнято у квітні 2008 року, далі - загальне керівництво), яке у принципі можна застосовувати й до МАТ. Незважаючи на те, що багато аспектів імуногенності МАТ не відрізняються від аспектів імуногенності інших терапевтичних протеїнів, деякі з них вимагають більш специфічного розгляду. Очікується, що МАТ не спричинятимуть утворення антитіл, які дають перехресну реакцію та нейтралізують ендогенні антитіла (як у випадку з еритропоетинами), та не застосовуватимуться як замісна терапія. Часто МАТ застосують як терапевтичний або діагностичний засіб у випадках, коли існують альтернативні методи лікування або діагностики. Однак деякі специфічні аспекти імуногенності виключно або переважно характерні для МАТ або нових похідних МАТ (наприклад, антигензв'язуючий фрагмент (Fab), одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv), нанотіла, мінітіла), які розглядаються у цій настанові.

МАТ представляють великий важливий клас терапевтичних біологічних продуктів. Діапазон клінічних показань до лікування за допомогою МАТ дуже широкий. Відомо, що з багатьма МАТ асоційована небажана імуногенність, та у деяких випадках імуногенність призводить до послаблення клінічної відповіді або рідкісних серйозних побічних реакцій, що вимагають клінічного втручання. Широкий асортимент МАТ, що знаходяться на стадії розробки, та МАТ, затверджених для різних клінічних показань, не дозволяє розробити специфічні керівництва, які б були застосовні до усіх ситуацій.

Загальні принципи, подані та розглянуті у цій настанові, стосуються розвитку та систематичної оцінки небажаної імунної відповіді на застосування терапевтичних або in vivo діагностичних МАТ у пацієнтів. Ця настанова застосовується до МАТ, їхніх похідних та продуктів, компонентами яких вони є, наприклад, кон'югати, Fc-зв'язані гібридні протеїни.

У цій настанові розглядаються основні якісні та клінічні аспекти, що мають важливе значення для адекватного розв'язання проблем з виявленням та оцінкою ризиків, пов'язаних з розвитком небажаної імунної відповіді у пацієнта на специфічне МАТ при певному клінічному показанні.

Ця настанова призначена для продуктів, що знаходяться на заключній стадії розробки (наприклад, стадії формування реєстраційного досьє). Тим не менше багато принципів, викладених у цій настанові, застосовні для більш ранніх стадій розробки.

Ця настанова застосовується разом з частиною II додатка 1 до директиви 2001/83/ЄС та розділом X наказу № 3-N [1] .

Разом з вимогами вищенаведених нормативних актів слід враховувати положення наступних керівництв ЕМА та настанов СТ-Н МОЗУ-N:

CHMP/437/04 "Guideline on similar biological medicinal products" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів).

EMEA/CHMP/BWP/42832/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять в якості активної речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: неклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/BWP/157653/07 "Guideline on development, production, characterisation and specifications for monoclonal antibodies and related substances" (Керівництво з розробки, виготовлення, характеристики та специфікацій на моноклональні антитіла та супутні речовини).

Настанова СТ-Н МОЗУ "Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл та супутніх продуктів".

ICH guideline S6 (R1): "Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals" (EMA/CHMP/ICH/731268/1998) (Доклінічна оцінка безпеки лікарських препаратів, отриманих біотехнологічним шляхом).

EMEA/CHMP/BMWP/14327/06 "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins" (Керівництво з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих біотехнологічним шляхом).

European Pharmacopeia monograph on monoclonal antibodies (Європейська фармакопея. Монографія щодо моноклональних антитіл)

Державна фармакопея України. Моноклональні антитіла для застосування людиною-N.

EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 "Guidelines on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з порівнянності біотехнологічних лікарських засобів після зміни у процесі виробництва: доклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 "Guideline on bioanalytical method validation" (Керівництво з валідації біоаналітичного метода).

Good Vigilance Practice (Належна практика з фармаконагляду).

4.1. Методи аналізу для виявлення антитіл

У принципі будь-який формат імуноаналізу можна застосовувати для визначення антитіл до МАТ. Однак методи аналізу, що застосовуються для виявлення антитіл до МАТ, часто більш складні та можуть бути технічно складними. Багато стандартних форматів кількісного аналізу включають застосування антитиімуноглобулінових реагентів, таких як антитіла до імуноглобулінів, протеїну А або протеїну G, але вони не підходять для використання при виявленні антитіл до МАТ, оскільки реагенти дуже часто зв'язуються із самим продуктом. Таким чином, наприклад, прості методи ІФА та методи радіоімунної преципітації зазвичай не придатні для застосування з МАТ, якщо тільки вони не адаптовані для вирішення цієї проблеми. Саме тому для МАТ слід розробити різні підходи до кількісного аналізу. Загальноприйнятним підходом є застосування формату "прямого зв'язування", наприклад, для ІФА або електрохемілюмінесцентних аналізів (ЕХЛА), які не вимагають застосування антиімуноглобулінових реагентів та, таким чином, можуть безпосередньо застосовуватися для досліджень МАТ. У деяких випадках ця процедура може бути менш чутливою, ніж інші методи імуноаналізу, та може вимагати значних зусиль для розробки придатного методу аналізу. Також цей підхід не ефективний для виявлення антитіл до IgG4, які можуть утворюватися у деяких випадках. Інший підхід полягає у застосуванні методу поверхневого плазмонного резонансу (ППР): він не вимагає використання антиімуноглобулінових реагентів для виявлення антитіл до МАТ. Аналіз проводиться у режимі реального часу і, отже, є швидкодіючим і дозволяє також виявляти антитіла, що швидко дисоціюють, які можна не виявити при застосуванні інших методів. Однак, оскільки ППР виявляє тільки зв'язування протеїну з покриттям чіпа, необхідне обов'язкове підтвердження, що сигнал викликаний саме антитілами. Цей метод може бути менш чутливим, ніж інші методи для виявлення високоафінних антитіл, та за відсутності автоматизованих систем відбору проб може мати низьку продуктивність.

Зразки (зазвичай сироватка або плазма) можуть містити речовини, що перешкоджають кількісним аналізам, тобто матричні ефекти яких можуть давати помилкові позитивні або негативні результати та/або некоректну оцінку вмісту антитіл. Добре відомими прикладами таких речовин, що заважають визначенню, є компоненти комплементу, протеїн, що зв'язується з манозою, Fc-рецептори, розчинні молекули-мішені, рецептор комплементу 1 та ревматоїдні фактори, але інші речовини, включаючи сам продукт, також можуть спричиняти подібні проблеми. Часто кількісні аналізи слід "пристосовувати" для зменшення артефактів та досягнення прийнятного рівня фонового сигналу, чутливості та специфічності. Заявники повинні обґрунтувати придатність обраного підходу, враховуючи обмеження відповідних методів.

4.2. Наявність продукту МАТ у зразках для аналізу

Інтактні продукти МАТ мають відносно довгий період напіврозпаду та зберігаються у кровообігу протягом тривалого часу. Навіть фрагменти можуть зберігатися у крові протягом декількох днів. Присутність продукту МАТ у зразках, що відібрані для аналізу антитіла, може викликати значні проблеми при визначенні імунної відповіді. Як правило, це призводить до артефактно-низької оцінки вмісту антитіл в уражених зразках та може бути настільки вираженою, що дасть помилкові негативні результати. Для подолання цієї проблеми було запропоновано декілька підходів.

Один з можливих варіантів - відкласти відбір зразків до тих пір, поки рівень МАТ продукту на стане достатньо низьким, щоб не спричиняти проблеми. Вважається, що цей спосіб може розв'язати проблему з деякими МАТ продуктами, але він вимагає ретельної оцінки, оскільки на момент відбору зразків кількість індукованих антитіл може знизитися до рівнів, які не будуть виявлятися.

Інший підхід полягає у застосуванні методології, при якій вплив МАТ продуктів мінімальний. Деякі ЕХЛ-імуноаналізи меншою мірою піддаються впливу залишкового продукту у зразках, ніж інші методи, включаючи традиційний прямий ІФА. Звичайно для усунення цієї проблеми застосовують включення до дизайну аналізу попередньої стадії дисоціації комплексів антиген-антитіло, щоб до виявлення антитіла будь-які присутні комплекси було зруйновано. Різні варіанти цього аналізу можуть включати інкубації з кислотою, іноді у поєднані з афінним виділенням продукту, але їх слід ретельно оцінювати для демонстрації того, що додаткові стадії не зробили аналіз неефективним. Останній можливий варіант полягає у розведенні зразків таким чином, щоб залишковий продукт був присутнім у кількості, недостатній для перешкоджання аналізу. Цей підхід вимагає обережності, оскільки він може призвести до помилкової негативної оцінки імуногенності, якщо застосовуваний метод аналізу недостатньо чутливий для виявлення антитіл у розведених зразках. У деяких випадках може виникати необхідність проведення аналізу зразків на вміст залишкових МАТ. У багатьох випадках при розробці, валідації та тестуванні методу анти-МАТ застосовується комбінація усіх трьох підходів для зменшення впливу продукту.

4.3. Підтверджувальні аналізи

При проведені підтверджувальних аналізів можуть виникати такі самі проблеми, як і при скринінгових дослідженнях. Важливо вибрати відповідний підтверджувальний аналіз із врахуванням характеристик скринінгового дослідження. Щоб продемонструвати, що позитивна відповідь спричинена імуноглобуліном, у підтверджувальних аналізах можна застосовувати протеїн A та протеїн G; але також можна застосовувати інші підходи.

4.4. Контроль

Створення сироваток позитивного контролю є, як правило, критичною проблемою досліджень імуногенності МАТ. Вибір сироватки позитивного контролю або очищеного антитіла має важливе значення для контролю чутливості та специфічності аналізу. Якщо людська сироватка недоступна (що можливо на ранніх стадіях розробки продукту), єдиним вибором є застосування сироватки тварин. Вибір видів тварин для цієї мети має серйозні наслідки. У нелюдиноподібних приматів розвивається сильна анти-CDR та антиструктурна відповідь проти людських або гуманізованих МАТ, яка може з великою точністю імітувати відповідь людини та може бути відповідним позитивним контролем. Однак інші види тварин зазвичай виробляють антитіла головним чином до константних ділянок МАТ, які є нетиповими для відповіді людини. Застосування антиідіотипової антисироватки або МАТ може у деяких випадках забезпечити правильний позитивний контроль. Вибір відповідного негативного контролю має важливе значення. У підтверджувальних аналізах для підтвердження специфічності можна застосовувати зразки з додаванням сторонніх МАТ.

МАТ проявляють свою активність за допомогою різних механізмів - від простого зв'язування з антигеном, який один опосередковує клінічний ефект, до зв'язування з антигеном та опосередкування одного або більше імунобіологічних механізмів, які сумісно формують клінічну відповідь. Тому, хоча просте зв'язування може представлятися єдиним механізмом, що призводить до досягнення клінічної ефективності, інші ефекти можуть також брати у цьому участь. У деяких випадках численні функції МАТ за рахунок адитивної або синергічної дії можуть бути задіяні для отримання загального комбінованого клінічного ефекту, і це може бути важко експериментально проаналізувати, щоб отримати чітке розуміння того, як МАТ опосередковує свою клінічну ефективність. Саме тому при застосуванні інтактних МАТ не слід припускати, що Fс-опосередковані імунобіологічні ефекти продукту не впливають на клінічну ефективність, навіть коли основним механізмом дії вважається просте зв'язування з антигеном. У зв'язку з цим для оцінки нейтралізації антитіл застосування аналізу з використанням клітин має перевагу. У таких випадках необхідно провести ретельну біологічну характеристику МАТ, застосовуючи відповідні біологічні та імунологічні аналізи. Після цього потрібно оцінити властивості МАТ, щоб вибрати відповідну стратегію нейтралізуючого аналізу.

Антитіла, які нейтралізують біологічну активність біологічних продуктів, можуть послаблювати їх клінічну ефективність. Як правило, очікується, що буде вимірюватися нейтралізуюча здатність будь-яких індукованих антитіл. Будь-які відхилення від цього необхідно обґрунтувати. Для більшості біологічних продуктів найбільш доцільним аналізом нейтралізуючих антитіл є біоаналіз, який вимірює нейтралізацію біоактивності препарату антитілами. Однак характер клінічного механізму дії МАТ означає, що індуковані антитіла, які блокують зв'язування МАТ з мішенню, - це ті антитіла, які головним чином пов'язані зі зниженою клінічною ефективністю. Тому методи конкурентного зв'язування з лігандом можуть краще підходити для аналізу нейтралізуючих МАТ, ніж класичні біоаналізи. Це відрізняє МАТ від інших класів біологічних продуктів при оцінці імуногенності.

6.1. Ідентифікація ризику

Імуногенність МАТ є складною: існує низка часто недостатньо вивчених факторів, що утруднюють достовірне прогнозування того, чи зможе терапевтичне або діагностичне моноклональне антитіло викликати клінічно значиму імунну відповідь. Сьогодні розроблено доклінічні підходи in vitro, направлені на виявлення Т-клітинних епітопів, але вони мають обмежену здатність прогнозувати імуногенність лікарського препарату у людини. Однак такі підходи можуть бути корисними для вибору кандидатів-молекул для подальшої розробки.

Стандартні аспекти імуногенності, що описані у загальному керівництві, слід розглядати щодо кожного нового терапевтичного МАТ, враховуючи його характеристики, передбачене застосування та терапевтичні показання.

Попередні дані про імуногенність, отримані на ранніх етапах клінічних досліджень, можуть надати інформацію, корисну для планування наступних досліджень, наприклад, для вивчення ефективності біоаналізів, визначення вже наявних антитіл або інших факторів, які можуть завадити розпізнаванню антитіл до МАТ, що утворилися під час лікування. Ґрунтуючись на ідентифікації ризику та стратегії оцінки, описаній нижче, стандартна програма визначення імуногенності може бути скорочена за ретельного обґрунтування, або її треба інтенсифікувати відповідно до рівня виявленого ризику. Заявник завжди повинен представляти детальну ідентифікацію ризику, що враховує властивості препарату разом з його запланованим застосуванням.

а) Попередні дані

Важливим чинником є наявність або відсутність даних щодо інших подібних МАТ (наприклад, з того самого цільового класу, що експресується у тій самій системі експресії). Ступінь ризику може бути вищим, якщо методика визначення антитіл до МАТ або виявлення клінічних наслідків (наприклад, залишкова концентрація МАТ, параметри ФД та відповідь на лікування МАТ) недостатньо чутлива. У таких випадках слід розглянути застосування більш детального моніторингу динаміки відповіді на МАТ щодо терапевтичного ефекту.

б) Структура МАТ

В принципі антитіла можуть вироблятися проти різних епітопів, наявних на різних частинах молекули МАТ, наприклад, на варіабельній або константній області. У випадку з гетерологічними МАТ, наприклад, з послідовністю гризунів або химерних МАТ, розпізнавання антитіла як чужорідного є головним завданням гуморального імунітету, та антитіла можуть утворюватися до будь-якої частини молекули. У разі гуманізованих МАТ або МАТ з людською послідовністю імунна відповідь є переважно антиідіотиповою (оскільки ділянки, що визначають комплементарність, мають гіперваріабельну послідовність), що може поставити під загрозу клінічну відповідь на МАТ. Проте у деяких випадках антитіла можуть утворюватися до константної області людського або гуманізованого МАТ та це може вплинути на ефекторні функції МАТ з потенційними наслідками для клінічної відповіді. Досвіду клінічного застосування нових конструкцій, заснованих на МАТ, накопичено ще менше, і це може збільшити ступінь ризику. Окрему увагу необхідно приділити продуктам наступного покоління, наприклад, біспецифічним МАТ або фрагментам МАТ, та їх здатності виявляти приховані антигенні детермінанти.

Зміна характеру глікозилювання може зменшити або збільшити імуногенні властивості молекули (наприклад, зміна у захисті протеїнового каркасу). Нетиповий характер глікозилювання, наприклад, який зустрічається при застосуванні зовсім нових систем експресії, може підвищувати ризик імуногенності у порівнянні з частіше використовуваними системами експресії.

Інші фактори, що впливають на імуногенність, включають процес-зв'язані домішки та інші характеристики якості. Тому аналітичний та клінічний підхід до оцінки, характеристики та можливого зниження таких потенційних ризиків має бути більш розширеним, а ризики, що пов'язані з якістю препарату, мають бути відповідним чином ідентифіковані.

Наприклад, якщо МАТ до молекули-мішені, щодо яких існує значний попередній досвід застосування, виробляється з використанням нової системи експресії, то ризик щодо його механізму дії може бути відчутно меншим, але ризик щодо потенційного впливу домішок на безпеку може бути вищим, якщо досвід щодо їхнього впливу на безпеку невеликий.

в) Механізм дії

Механізм дії МАТ (наприклад, цитолітичний, апоптичний), особливо природа молекули-мішені (наприклад, імуносупресія, імуностимуляція), потребує достовірної характеристики та досконального дослідження. Імунна відповідь на МАТ, направлена на їхній ідіотип, зазвичай призводить до зменшення їх ефективності. Подібним чином слід уважно розглянути вплив антитіл на МАТ, що розпізнають алотипові або інші області, оскільки утворення імунних комплексів може спричинити у пацієнтів небажані ефекти.

Непряма дія антитіл, індукованих МАТ, також може мати важливе значення, наприклад, не можна виключати, що МАТ, націлені на молекули, залучені до сигнальних каскадів, можуть індукувати антитіла, які перехресно реагують з молекулами-мішенями як агоністи, що може призвести до посиленої активації імунної системи та надлишкового вивільнення цитокінів. Це може бути важко прогнозувати для кожного окремого пацієнта. На ранніх етапах клінічних досліджень агоністичних МАТ або МАТ, чий перехресний зв'язок з молекулою-мішенню може теоретично призвести до активації імунітету, заявники повинні уважно спостерігати за пацієнтами, щоб відслідкувати виникнення таких явищ.

г) Клінічні фактори

Клінічні фактори виявляють значний вплив на імуногенність. Імуногенність МАТ може бути пов'язана з віковими аспектами: наприклад, протеїновий обмін у дітей відрізняється від такого у дорослих, і це може бути причиною відмінностей у імуногенності, наприклад, для МАТ, що використовуються для лікування ювенільного артриту та ревматоїдного артриту у порівнюваних дозах. Попереднє лікування подібним або спорідненим МАТ може також впливати на імуногенність. Терапевтичні антитіла, що використовуються в переривчастих схемах лікування, мають вищу імовірність виникнення імуногенності, ніж при застосуванні за регулярною та повторною схемою лікування.

Наявність клінічно значимих ефектів у антитіл до МАТ залежить від ділянки зв'язування антитіла, афінності антитіла щодо МАТ та титру антитіл, що утворилися. Антитіла до МАТ можуть утворюватися тимчасово і потім зникати під час лікування або, навпаки, зберігатися протягом всього процесу лікування чи довше. При деяких схемах лікування МАТ утворення специфічних для них антитіл не має очевидних небажаних клінічних наслідків, але при інших - знижує ефективність терапії МАТ або спричиняє небажані явища, пов'язані з лікуванням.

6.2. Оцінка ризику

У формуванні імунної відповіді на МАТ беруть участь численні фактори, які слід враховувати при оцінці ризику.

Фактори, що впливають на частоту виникнення та вираженість імунної відповіді на МАТ (фактори ризику, пов'язаних з продуктом, процесом, пацієнтом/захворюванням), можуть формувати основу підходу, коли ці фактори ризику співставляють з можливістю та доцільністю оцінки (або ідентифікації) ризику та стратегіями по зменшенню ризику.

Ідентифікація ризику на основі вищезазначених факторів призводить до оцінки, яка об'єднує окремі ризики у клінічному контексті та відповідним чином розроблену програму з оцінки імуногенності в рамках клінічної розробки. Оцінка ризику вимагає багатопланового підходу з урахуванням усіх виявлених ризиків (наприклад, пов'язані зі стратегією контролю якості продукту, включаючи композицію продукту, обґрунтування допустимих меж для продукту, продукт-зв'язаних варіантів та процес-зв'язаних домішок). Це також передбачає, що загальна оцінка ризику повинна бути зв'язана з будь-якими дослідженнями порівнянності, що виконуються під час розробки, у разі впровадження зміни до МАТ на різних етапах розробки продукту.

Отже, ключовим аспектом оцінки ризику є оцінка частоти виникнення небажаної імунної відповіді та її клінічних наслідків, а також можливість запобігти, відповідно оцінити такі наслідки та/або надати медичне лікування для їх усунення. Залежно від виявленого ризику та наявних заходів для моніторингу та зменшення цього ризику програма дослідження імуногенності може бути меншою або більшою за програму, описану в загальному керівництві. У будь-якому разі заявник повинен обґрунтувати свій підхід.

Залежно від класу та підкласу МАТ (що впливає на імунобіологічні функції, наприклад, зв'язування з Fc-рецепторами) або механізму дії не всі окремі продукти МАТ можуть мати однакові клінічні наслідки, пов'язані з небажаною імунною відповіддю. Наприклад, МАТ можуть нейтралізуватися антитілами, у результаті чого знижується їх ефективність або виникають небажані явища, такі як інфузійні реакції та/або утворення імунного комплексу. Такі інфузійні реакції можуть бути серйозними, однак ними можна (на відміну від алергічних реакцій гіперчутливості) потенційно управляти за допомогою відповідних клінічних заходів, таких як застосування премедикації. Подібним чином у разі втрати ефективності наявність інших МАТ або споріднених терапевтичних протеїнів як альтернативних методів лікування можуть бути важливим фактором для стратегії зменшення ризику. Відповідно до загальних керівних принципів, заявник має надати достатню кількість даних для оцінки ступеня вираженості, частоти виникнення і виявлення ризиків на момент подання реєстраційного досьє.

Надалі, за необхідності, ймовірність виникнення цих ризиків потрібно буде додатково підтверджувати післяреєстраційним наглядом та моніторингом.

Відправною точкою для оцінки та зменшення ризику можуть бути використані такі фактори:

- Стратифікація ризику на основі принципів ідентифікації ризику, як обговорювалося у попередньому розділі, у комбінації з продукт-зв'язаними факторами, такими як, наприклад, ідентифікація внутрішніх імуногенних мотивів, фізико-хімічний профіль, включаючи агрегати або інші продукт-зв'язані або процес-зв'язані варіанти, інформацією з розробки композиції щодо, наприклад, розчинності при фізіологічному pH, місцеположення цільового антигена тощо.

- Деталі проведення аналізів, розглянуті у цій настанові, особливо ступінь ризику, якому піддається чутливість обраного формату виявлення антитіл до МАТ внаслідок впливу залишкового циркулюючого продукту.