Про затвердження настанов щодо моноклональних антитіл

Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467,

1. Затвердити стандарт:

"Настанова. Лікарські засоби. Подібні біологічні препарати, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання", що додається;

"Настанова. Лікарські засоби. Оцінка імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo", що додається;

"Настанова. Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл і супутніх продуктів", що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра Павленко О.С.

При плануванні та розробці лікарського засобу закладаються його якість, безпека та ефективність. Це значною мірою стосується біотехнологічних продуктів, зокрема отриманих з моноклональної клітинної лінії та заявлених як подібні до вже зареєстрованого оригінального препарату, що містить моноклональне антитіло.

За результатами досліджень на етапі розробки біосиміляру встановлюється подібність біосиміляру та референтного біологічного продукту. Отже, правильна розробка та організація досліджень є найважливішими умовами для забезпечення якості, безпеки та ефективності біосиміляру та гарантування того, що раніше доведені безпека та ефективність лікарського препарату збережені. Якщо на етапі розробки не отримано всебічних наукових експериментальних даних з урахуванням потенційних ризиків щодо безпеки та ефективності та не проведено їх оцінки, то забезпечити отримання цільового продукту з заданими параметрами неможливо.Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби у структурі реєстраційного досьє на біосиміляри передбачено надання даних щодо порівняльних доклінічних та клінічних досліджень біоподібного та референтного препаратів [1]. Це стосується також моноклональних антитіл.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues" [2], у якому встановлюються вимоги до безпеки та ефективності біоподібних моноклональних антитіл.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 "Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять моноклональні антитіла - неклінічні та клінічні питання) [2].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою-N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [4], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [5];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [4] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [6]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі термінів, зазначених у керівництві ICH Q6B [3]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Сфера застосування". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у даній настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application") замінено на "реєстраційне досьє"; "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") - на "реєстраційне посвідчення"; "ліцензовані" ("licensed", "authorisation") - на зареєстровані; "постліцензійний" ("post-authorisation") - на "післяреєстарційний";

- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see 7)" вказано "(див. розділ 7 цієї настанови)";

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні рекомендації для планування, розробки, організації доклінічних та клінічних досліджень для встановлення подібності біосиміляру та референтного моноклонального антитіла.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ІСН, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ІСН) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [7]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо планування, неклінічної та клінічної розробки подібних біологічних лікарських препаратів для людини на основі моноклональних антитіл. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби, що застосовуються у ветеринарії.

Ця настанова застосовна до подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, що розробляються, досліджуються, реєструються та виробляються для медичного застосування в Україні та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення неклінічних та клінічних досліджень подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на етапах розробки, досліджень, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, складанням досьє на реєстрацію та/або виробництвом подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) подібних біологічних лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, аудит та інспектування виробництва.

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведено на підставі [3] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення-N.

Біологічна активність(biological activity)

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Домішка(impurity)

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який є небажаним продуктом. Він може бути процес- або продукт-зв'язаним.

Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат-N(drug product; dosage form; finished product)

Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.

Продукт-зв'язані речовини(product-related substances)

Активні молекулярні варіанти (альтернативний сплайсинг-N) цільового продукту, що утворилися під час виробництва та/або зберігання та не виявляють небажаного впливу на його безпеку та ефективність. Ці варіанти мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту, і не розглядаються як домішки.

Процес-зв'язані домішки(process-related impurities)

Домішки, які утворюються під час виробничого процесу. Вони можуть походити із клітинних субстратів (наприклад, протеїнів клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна), клітинних культур (наприклад індукторів, антибіотиків або компонентів живильного середовища) або утворюватися на подальших стадіях виробництва (наприклад при обробці реагентами чи вимиванні з колонки).

Ступінь активності(potency)

Міра визначення біологічної активності з використанням прийнятного кількісного біоаналізу (також має назву "кількісний біологічний аналіз"), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

Цільовий продукт(desired product)

(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.

У цій настанові описані доклінічні та клінічні вимоги до лікарських препаратів, що містять як активну речовину моноклональні антитіла (МАТ) та заявляються як подібні до зареєстрованого інноваційного лікарського препарату МАТ. У доклінічному розділі описані фармако-токсикологічні вимоги, а у клінічному розділі - вимоги до фармакокінетичних, фармакодинамічних досліджень, досліджень ефективності та безпеки, а також питання фармаконагляду.

Основна ціль цієї настанови - встановити загальні принципи, що дозволять заявникам розробляти програму досліджень, на підставі яких можна встановити порівнянність біоподібних МАТ та референтних МАТ, із забезпеченням при цьому збереження доведених раніше безпеки та ефективності. Протягом усієї програми розробки зазвичай рекомендується поетапний підхід, а ступінь та характер доклінічної та клінічної програми залежать від ступеня доказів подібності, отриманих на попередніх етапах досліджень з якості. Усі дослідження слід планувати з метою виявлення будь-яких потенційних відмінностей між біоподібним та референтним лікарським препаратом та визначення важливості таких відмінностей, якщо вони є.

Стосовно доклінічної розробки рекомендується поетапний зважений підхід до оцінки МАТ, який дасть змогу прийняти рішення щодо вибору та обсягу досліджень in vitro та in vivo в кожному конкретному випадку. У першу чергу, потрібно проводити порівняльні дослідження in vitro, щоб оцінити відмінності у зв'язуванні або функціях. На другому етапі слід визначити, чи обов'язкові додаткові доклінічні дослідження in vivo. Якщо дослідження in vivo вважається необхідним, мета дослідження залежатиме від потреби у додатковій інформації, а також наявності відповідної тваринної моделі. Зазвичай проведення токсикологічних досліджень на нелюдиноподібних приматах не рекомендується.

Під час клінічної розробки зазвичай кількість залучених пацієнтів пропорційна рівню отриманих на попередніх етапах доказів, що підтверджують порівнянність. Порівняльне фармакокінетичне дослідження в достатньо чутливій та однорідній популяції (здорові добровольці або пацієнти) зазвичай становить первинний етап розробки біоподібного МАТ. Фармакокінетичні дані можуть бути корисними для екстраполяції даних з ефективності та безпеки на різні клінічні показання референтного МАТ. У конкретних випадках може бути необхідним проведення багатодозових фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів або навіть проведення фармакокінетичної оцінки у рамках клінічного дослідження, мета якого встановити подібні ефективність та безпеку. Фармакокінетичні дослідження можна комбінувати з фармакодинамічними кінцевими точками, якщо вони доступні. Як правило, подібну клінічну ефективність слід продемонструвати в достатньо потужних рандомізованих порівняльних клінічних дослідженнях в паралельних групах, краще подвійних сліпих, зазвичай дослідженнях еквівалентності. Для встановлення порівнянності можуть бути виправданими відхилення від керівництв CHMP з окремих захворювань. Провідний принцип - продемонструвати подібну клінічну ефективність та безпеку порівняно з референтним лікарським препаратом, а не просто користь для пацієнта per se, яка вже була продемонстрована для референтного лікарського препарату. Найбільш чутливу модель та умови дослідження (фармакодинамічного або клінічного) слід застосовувати в однорідній популяції пацієнтів. У випадках, коли порівняльні фармакодинамічні дослідження є найбільш прийнятними для забезпечення доказів подібної ефективності, заявники повинні вибрати клінічно значимі маркери, обґрунтувати цей вибір, а також надати достатні докази клінічної безпеки, зокрема щодо імуногенності. Екстраполяція даних з клінічної ефективності та безпеки на інші показання референтного МАТ, що не були спеціально досліджені під час клінічної розробки біоподібного МАТ, можлива на підставі результатів загальних доказів, отриманих у ході досліджень порівнянності та належно обґрунтованих. Що стосується післяреєстраційного контролю за лікарським препаратом, то концепція, запропонована заявником, може виходити за межі рутинного фармаконагляду та, ймовірно, буде включати післяреєстраційні дослідження з безпеки.

Моноклональні антитіла визначені як найбільший клас продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій. Різні продукти МАТ виявляють деякі спільні властивості, наприклад, проявляють цитотоксичність щодо мішені або нейтралізують цитокіни, але відрізняються у таких аспектах, як механізм дії. Вони мають складну структуру та можуть мати декілька функціональних доменів у одній молекулі залежно від ізотипу (антигензв'язуюча область, комплементзв'язуюча область, константний фрагмент, що взаємодіє з Fc-рецепторами). Кожне індивідуальне МАТ унікальне за антигензв'язуючою областю, Fc цитотоксичною ефекторною функцією та зв'язуванням з Fc-рецепторами. У попередні роки були проведені різні дослідження, що дають змогу детальніше характеризувати складні протеїни як на фізико-хімічному, так функціональному рівні, наприклад, за допомогою аналізу активності, а також існує досвід оцінки мінімальних змін у якості МАТ, спричинених змінами у процесі їх виробництва. Однак при теперішньому рівні наявних знань може буде важко інтерпретувати значимість незначних відмінностей у якості щодо фізико-хімічної та біологічної характеристики при порівнянні біоподібних МАТ з референтним МАТ.

У цій настанові викладено доклінічні та клінічні вимоги до лікарських препаратів, що містять МАТ та заявляються як подібні іншому, вже зареєстрованому препарату, тобто подібні біологічні лікарські препарати (біоподібні, біосиміляри). Дослідження, що описані у цій настанові, слід планувати з метою виявлення будь-яких потенційних відмінностей між біосиміляром та референтним препаратом, а також визначення значимості таких відмінностей, якщо вони є. Біоподібний МАТ має бути подібним до референтного МАТ за фізико-хімічними та біологічними властивостями. Будь-які суттєві відмінності слід належним чином обґрунтувати, це може суперечити принципу біоподібності. Що стосується якості МАТ, необхідно застосовувати принципи, викладені у керівництвах з біоподібних препаратів, включаючи керівництво з питань якості біоподібних препаратів EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 та керівництво з розробки моноклональних антитіл EMEA/CHMP/BWP/157653/2007, а також гармонізованих з ними настанов СТ-Н МОЗУ-N.

Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять біотехнологічні протеїни як активну речовину - неклінічні та клінічні питання (EMEA/CHMP/42832/2005) містить загальні вимоги до демонстрації подібної природи двох біологічних продуктів щодо безпеки та ефективності. Ця настанова, розроблена окремо для МАТ, доповнює вищезазначене керівництво та представляє сучасну точку зору CHMP на застосування викладених принципів для демонстрації порівнянності двох лікарських препаратів, що містять МАТ, з метою формування реєстраційного досьє для реєстрації біосиміляру. Хоча ця настанова розроблена спеціально для МАТ, викладені у ній принципи можуть також застосовуватися до супутніх речовин МАТ, таких як, наприклад, гібридні протеїни на основі IgG Fc (- септ молекулах).

Моноклональні антитіла наступного покоління, визначені як МАТ, змінені структурно та/або функціонально (наприклад, гліко-інженерні МАТ з більш високою активністю) з метою покращення або зміни клінічної ефективності порівняно з уже зареєстрованим референтним лікарським препаратом, не є біоподібними (біосимілярами), тому ця настанова до них не застосовна.

Ця настанова застосовується разом з частиною II додатка 1 до директиви 2001/83/ЄС та розділом X наказу № 3[1] -N .

Разом з вимогами вищенаведених нормативних актів слід враховувати положення таких керівництв ЕМА та настанов СТ-Н МОЗУ-N:

CHMP/437/04 "Guideline on similar biological medicinal products" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів).

EMEA/CHMP/BWP/42832/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: неклінічні та клінічні питання).

EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом: питання якості).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-8.0:2013 "Лікарські засоби. Подібні біологічні лікарські препарати, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом"-N.

EMEA/CHMP/BWP/157653/07 "Guideline on development, production, characterisation and specifications for monoclonal antibodies and related substances" (Керівництво з розробки, виготовлення, характеристики та специфікацій моноклональних антитіл та супутніх речовин).

Настанова СТ-Н МОЗУ "Лікарські засоби. Розробка, виробництво, характеристика та специфікації моноклональних антитіл та супутніх продуктів"-N.

ICH guideline S6 (R1): "Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals" (EMA/CHMP/ICH/731268/1998) (Доклінічна оцінка безпеки лікарських препаратів, отриманих біотехнологічним шляхом).

CHMP/EWP/89249/2004 "Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins" (Керівництво з клінічного вивчення фармакокінетики терапевтичних протеїнів).

CPMP/EWP/QWP/1401/98.Rev.1 "Guideline on the investigation of bioequivalence" (Керівництво з дослідження біоеквівалентності).Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"-N.

EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 "Guideline on bioanalytical method validation" (Керівництво з валідації біоаналітичного методу).

CHMP/EWP/205/95 "Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man" (Керівництво з оцінки протиракових лікарських препаратів для медичного застосування).

ICH E10 "Choice of Control Group in Clinical Trials" (CPMP/ICH/364/96) (Вибір контрольної групи для клінічних випробувань).

EMEA/CPMP/EWP/2158/99 "Guideline on the choice of a non-inferiority margin" (Керівництво з вибору межі не меншої ефективності).

EMEA/CHMP/EWP/692702/08 "Reflection paper on the extrapolation of results from clinical studies conducted outside Europe to the EU-population" (Концептуальна позиція щодо екстраполяції результатів клінічних досліджень, проведених поза межами Європи, на населення ЄС).

EMEA/CHMP/BMWP/14327/06 "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins" (Керівництво з оцінки імуногенності терапевтичних протеїнів, отриманих біотехнологічним шляхом).

EMA/CHMP/BMWP/86289/2010 "Guideline on Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use" (Керівництво з оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного застосування in vivo).

Eudralex Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European

Union - Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use - to be replaced by Good Vigilance Practice after July 2012 Euralex (Том 9А Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі - Керівництва з фармаконагляду за лікарськими засобами для застосування людям, що з липня 2012 року буде замінено на Належну практику з фармаконагляду).

ICH E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ICH/377/95) (Управління даними з клінічної безпеки: визначення та стандарти прискореного звітування).

ICH E2E Note for guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03) (Примітка до керівництва з планування діяльності у рамках фармаконагляду).

У доклінічній розробці для оцінки подібності біоподібних та референтних МАТ застосовується поетапний підхід.

Доклінічні дослідження повинні бути проведені перед початком клінічних випробувань. У першу чергу, мають бути проведені дослідження in vitro, за результатами оцінки яких приймається рішення щодо необхідного обсяги досліджень in vivo (або щодо їх необхідності взагалі).

Застосований підхід має бути цілком обґрунтований у доклінічному огляді.

4.1. Дослідження in vitro - 1 етап

Для оцінки будь-якої різниці у біологічній активності між біоподібним та референтним лікарським препаратом слід надати дані щодо ряду порівняльних досліджень in vitro, деякі з яких можуть вже бути доступними за результатами аналізів з якості.

Доклінічні дослідження in vitro слід проводити з використанням відповідної кількості серій продукту, які є репрезентативними до тих, що будуть використовуватися у клінічному дослідженні. Ці дослідження мають включати відповідні випробування щодо:

• Зв'язування з цільовим антигеном(-ами) (антигенами-мішенями).

• Зв'язування з репрезентативними ізоформами трьох відповідних гамма Fc-рецепторів (FcgRI, FcgRII та FcgRIII), FcRn та комплементу (C1q).

• Функцій, пов'язаних з Fab-фрагментом (наприклад, нейтралізація розчинного ліганду; активація або блокада рецептора).

• Функцій, пов'язаних з Fc-фрагментом (наприклад, антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (ADCC); комплементзалежна цитотоксичність (CDC); активація комплементу).

Ці дослідження мають бути порівняльними за характером та спроектовані таким чином, щоб вони були достатньо чутливими для виявлення відмінностей у зв'язку концентрація-активність між біоподібним та референтним лікарським препаратом, а не оцінювати тільки відповідь per se. Слід відмітити, що оцінка ADCC та CDC зазвичай не потрібна для МАТ, специфічних до розчинних (не зв'язаних з мембраною) антигенів. Як зазначено в керівництві ICH S6 (R1), дослідження тканинної перехресної реактивності не прийнятні для визначення найменших змін у критичних параметрах якості й тому не рекомендуються для оцінки порівнянності.

Разом ці випробування повинні широко охоплювати функціональні особливості МАТ, хоча деякі можуть не вважатися суттєвими для терапевтичного застосування. Оскільки випробування in vitro можуть бути більш специфічними та більш чутливими, ніж дослідження на тваринах, ці дослідження можна вважати більш важливими для проведення доклінічних досліджень порівнянності.

Якщо дослідження порівнянності із застосуванням вищезазначеної стратегії вказує на те, що досліджуване та референтне МАТ не можна вважати біоподібними, доцільно проводити окрему розробку продукту.

4.2. Визначення необхідності досліджень in vivo - 2 етап

Визнано, що деякі МАТ можуть опосередковувати ефекти, які не можна цілком встановити у дослідженнях in vitro. Саме тому може бути необхідною оцінка у рамках досліджень in vivo за умови наявності відповідної моделі in vivo щодо видів тварин або дизайну досліджень. Фактори, які потрібно враховувати при оцінці необхідності додаткових доклінічних досліджень in vivo, включають, але не обмежуються такими:

• наявність відповідних параметрів якості, що не були виявлені в референтному препараті (наприклад, нова посттрансляційно модифікована структура)

• наявність параметрів якості, які суттєво відрізняються кількісно від виміряних у референтному препараті;

• відповідні розбіжності у складі препаратів, наприклад, допоміжні речовини, що широко не використовуються для моноклональних антитіл.

Хоча кожний з вищенаведених факторів не обов'язково виправдовує проведення досліджень in vivo тестування, ці питання слід розглядати у комплексі, щоб оцінити рівень їх значимості та визначити необхідність у проведенні досліджень in vivo.

Якщо результати порівнянності, отримані у дослідженнях in vitro на етапі 1, вважаються задовільними, а на етапі 2 не визначено жодного фактора, що викликає занепокоєння, або ці фактори не перешкоджають безпосередньому застосуванню людиною, дослідження in vivo на тваринах можуть вважатися не потрібними.

Якщо є необхідність у додатковій інформації, слід розглянути доступність відповідних видів тварин або інших відповідних моделей (наприклад, трансгенні тварини або трансплант-моделі). Завдяки специфічності МАТ відповідним видом для досліджень у більшості випадків є нелюдиноподібні примати. У всіх випадках необхідно враховувати обмеження досліджень in vivo (такі як чутливість та варіабельність).

Якщо відповідна тваринна модель досліджень in vivo недоступна, заявник може приступати до клінічних досліджень за участю людини, враховуючи принципи, які дають змогу зменшити будь-які потенційні ризики.

4.3. Дослідження in vivo - 3 етап

Якщо дослідження in vivo визнається необхідним, параметри цього дослідження (ФК та/або ФД та/або безпека-1) залежать від того, яка додаткова інформація потрібна. Дослідження на тваринах слід проектувати таким чином, щоб отримати максимум інформації. Крім того, залежно від запланованих кінцевих точок, необхідність в умертвінні тварин наприкінці дослідження може бути відсутньою. Принципи біоетичної концепції 3R (replacement, refinement, reduction - заміна, вдосконалення, скорочення) мають враховуватися при плануванні дослідження in vivo. Тривалість дослідження (включаючи період спостереження) слід обґрунтувати з урахуванням фармакокінетичних характеристик МАТ та його клінічного застосування.

Якщо модель дозволяє, ФК та ФД характеристики біосиміляру та референтного препарату слід кількісно порівняти, включаючи оцінку співвідношення концентрація-відповідь при застосуванні терапевтичних доз людині.

Зазвичай проведення досліджень токсичності повторних доз на нелюдиноподібних приматах не рекомендується. Також не рекомендується проведення досліджень токсичності на невідповідних видах тварин (тобто оцінка тільки неспецифічної токсичності, пов'язаної з домішками). У зв'язку з різними процесами виробництва, що застосовуються виробниками біосиміляру та референтного препарату, можуть виникати якісні відмінності у процес-зв'язаних домішках (наприклад, протеїни клітини-хазяїна). Кількість таких домішок слід мінімізувати, що є найкращою стратегією мінімізації будь-яких асоційованих ризиків. Якісні або кількісні відмінності продукт-зв'язаних молекулярних варіантів (таких як характер глікозилювання, молекулярні варіанти, що відрізняються зарядами) можуть впливати на біологічні функції МАТ та повинні оцінюватися у відповідних дослідженнях in vitro. Ці якісні відмінності можуть впливати на імуногенний потенціал та здатність викликати гіперчутливість. Визнано, що ці ефекти важко прогнозувати за результатами досліджень на тваринах, тому їх слід додатково оцінювати у клінічних випробуваннях. Оцінка імуногенності у тварин зазвичай не дає змоги передбачити імуногенність у людини, однак отримані при цьому результати можуть бути потрібні для інтерпретації досліджень in vivo на тваринах. Необхідно відбирати та зберігати зразки крові для їх майбутнього оцінювання, якщо воно буде потрібне.

Дослідження фармакології безпеки та репродуктивної токсичності у рамках доклінічного дослідження не потрібні для біоподібних МАТ. Дослідження місцевої переносимості також зазвичай не потрібні. Якщо у препарат вводяться допоміжні речовини, досвід клінічного застосування яких у складі такого препарату відсутній або дуже незначний, може виникнути необхідність у проведенні досліджень місцевої переносимості. Якщо проводяться інші дослідження in vivo, дослідження місцевої переносимості може бути частиною цього дослідження замість проведення окремих досліджень місцевої переносимості.

Слід завжди проводити порівняльні клінічні дослідження біосиміляру та референтного препарату. Кількість та тип досліджень можуть варіюватися залежно від референтного препарату та мають бути обґрунтовані на підставі вагомих наукових пояснень. Зазвичай протягом програми розробки рекомендується застосовувати поетапний підхід, але обсяг та характер клінічної програми залежать від рівня доказів, отриманих на попередніх етапах. Як правило, під час розробки клінічної програми пацієнтів залучають пропорційно до рівня доказів, отриманих на попередніх етапах, що підтверджують порівнянність.

5.1. Фармакокінетика (ФК) - 1 етап

Порівняння фармакокінетичних властивостей біосиміляру та референтного препарату є першим етапом розробки біоподібних МАТ. Дизайн дослідження залежить від різних факторів, включаючи особливості клінічного застосування, безпеку, ФК характеристики антитіла (мішень-опосередкований розподіл, лінійна або нелінійна ФК, часова залежність, період напіврозпаду тощо). При проведенні дослідження необхідно враховувати рекомендації, що описані в Керівництві з клінічного дослідження фармакокінетики терапевтичних білків (CHMP/EWP/89249/2004) та адаптованих з ним Методичних рекомендаціях Центру "Загальні принципи доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій"-N; Керівництві з дослідження біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr) та адаптованій з ним Настанові СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2014 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"-N. Крім того, біоаналітичні дослідження мають бути відповідними їх запланованому застосуванню та адекватно валідовані відповідно до Керівництва з валідації біоаналітичного методу (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009).

5.1.1. Дизайн дослідження

Основною метою фармакокінетичних досліджень, що проводяться для включення у досьє на реєстрацію біосиміляру, є доказ порівнянності ФК характеристик у біоподібного та референтного препаратів у достатньо чутливій та однорідній популяції. Це дає змогу скоротити варіабельність і, таким чином, розмір вибірки, необхідний для доведення еквівалентності, та може спростити інтерпретацію результатів.

Вірогідно, що у здорових добровольців буде менша варіабельність у ФК, оскільки мішень-опосередкований кліренс може бути менш важливим, ніж у пацієнтів. Таким чином, якщо можливо, рекомендується дослідження введення однократної дози здоровим добровольцям, яке може надати важливу інформацію про біоподібність. З точки зору ФК, перевагу слід надавати перехресному дослідженню введення однократної дози з повною характеристикою ФК профілю, включаючи фазу пізньої елімінації. Може бути необхідним проведення дослідження в паралельних групах у зв'язку з тривалим періодом напіврозпаду МАТ та потенційним впливом цього на імуногенність.

Дослідження за участю здорових добровольців може бути неможливим у разі токсичного механізму дії або якщо отриманої інформації недостатньо для встановлення біоподібності. За цих обставин кращим вибором може бути дослідження за участю пацієнтів. Якщо дослідження однократної дози неможливо виконати за участю пацієнтів, слід проводити дослідження із застосуванням багатократної дози.

Може бути потрібним проведення ФК дослідження у популяції, відмінної від тієї, що вибрана для встановлення подібної клінічної ефективності, оскільки найчутливіша популяція для порівняння ФК характеристик може не співпадати з популяцією, найчутливішою для дослідження подібності ефективності та безпеки препаратів. За таких умов рекомендується вимірювати ФК характеристики у популяції під час дослідження клінічної ефективності препарату, оскільки такі дані можуть доповнити відповідну інформацію у загальній базі даних, необхідних для доказу порівнянності.

Вибір популяції пацієнтів для дослідження ФК характеристик має бути повністю обґрунтований на підставі детального аналізу даних наукової літератури щодо чутливості та можливості прогнозування ФК результатів стосовно інших клінічних показань, що затверджені для референтного МАТ.

Якщо ФК дослідження за участю здорових добровольців проводиться для підтвердження біоеквівалентності, рекомендується надавати допоміжні ФК дані, одержані у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які можуть надати допоміжні докази подібних ФК характеристик препаратів.

На стратегію вибору дизайну досліджень для оцінки ФК впливають такі фактори:

Характеристики захворювання та пацієнта

Фактори, що можуть впливати на вибір популяції пацієнтів, - це вік типового прояву захворювання та віковий діапазон (оскільки пацієнти молодшого віку можуть бути менш схильними до наявності супутніх клінічних станів), кількість попередніх курсів лікування, супутнє лікування або експресія антигену (яка може бути пов'язана зі стадією захворювання). Що стосується МАТ, призначених як для монотерапії, так і для комбінації з імуносупресантами або хіміотерапією, краще проводити порівняльні ФК дослідження за умов монотерапії, щоб мінімізувати варіабельність результатів. Однак у певних випадках перевагу слід надавати дослідженням на фоні терапії першої лінії, коли пацієнти знаходяться у кращому клінічному стані, або ад'ювантної терапії у пацієнтів з онкологічним захворюванням на ранніх стадіях, коли пухлинна маса мала; у таких випадках МАТ зазвичай застосовуються комбінації з іншими видами терапії.

ФК характеристики референтного МАТ

Фармакокінетика протиракових МАТ може залежати від часу, оскільки пухлинна маса може змінюватися після введення багатократних доз препарату (наприклад, подовжений період напіврозпаду при багаторазовому введенні), і це необхідно враховувати при розробці дизайну дослідження.

Існування мішень-опосередкованого кліренсу, додаткового до мішень-неопосередкованого кліренсу, може впливати на кількість необхідних досліджень. Якщо мішень-опосередкований кліренс не має великого значення, може бути достатньо одного порівняльного ФК дослідження. Якщо референтне МАТ виводиться за рахунок як мішень-опосередкованого, так і мішень-неопосередкованого механізмів, потрібно продемонструвати порівнянну ФК за умов, коли кожний з механізмів кліренсу домінує: краще одне дослідження за участю здорових добровольців для мішень-неопосередкованого кліренсу та одне допоміжне дослідження за участю пацієнтів (яке може бути частиною дослідження ефективності) для дослідження порівнянності мішень-опосередкованого кліренсу.

Для мішеней МАТ, для яких властиве злущення рецепторів, рекомендується вимірювати рівні злущення рецепторів на початку дослідження та, якщо має значення, під час проведення дослідження для підтвердження базової порівнянності груп лікування. Стратифікація за пухлинною масою або злущенням рецептора, якщо можливо, допоможе забезпечити порівнянність на базовому рівні. Може бути корисним проведення дослідницького статистичного аналізу порівнянності після її визначення на базовому рівні, що має значення для прийняття рішення про ФК еквівалентність.

Для МАТ, які мають декілька затверджених клінічних показань, зазвичай не потрібно досліджувати ФК профіль для усіх з них. Однак якщо одне конкретне МАТ призначено для застосування у різних терапевтичних областях (наприклад, лікування аутоімунних та онкологічних захворювань), може бути необхідним проведення окремих ФК досліджень, якщо для різних терапевтичних областей існують різні мішень-опосередковані кліренси.

Дози

В принципі, не обов'язково тестувати всі терапевтичні схеми дозувань; необхідно вибрати найбільш чутливу дозу для виявлення потенційних відмінностей у ФК між біосиміляром та референтним препаратом. Якщо дані для визначення найбільш чутливої дози обмежені, рекомендується вивчати низьку або мінімальну рекомендовану терапевтичну дозу, за якої припускається, що мішень-опосередкований кліренс ще не досягнув максимуму, та високу або максимальну терапевтичну дозу, за якої припускається, що домінує неспецифічний механізм кліренсу. Дослідження однократного введення мінімальної терапевтичної дози пацієнтам вважається найбільш прийнятним дизайном для вивчення відмінностей у мішень-опосередкованому кліренсі, якщо вони є.

Шляхи введення

Якщо референтний продукт може вводитися внутрішньовенно і підшкірно та якщо обидва шляхи заявлені для біоподібного МАТ, краще дослідити обидва шляхи введення. Однак оскільки оцінка підшкірного введення включає дослідження як абсорбції, так й елімінації, можлива відмова від оцінки внутрішньовенного введення, якщо було доведено подібність абсорбції та елімінації при підшкірному введенні з використанням додаткових ФК параметрів, таких як часткова AUC (див. підрозділ 5.1.2 цієї настанови).

5.1.2. Час відбору проб

У дослідженнях дози для однократного введення час відбору проб слід вибирати таким чином, щоб можна було охарактеризувати весь профіль елімінації, включаючи пізню фазу. Для препаратів, що вводяться двома (або більше) послідовними дозами, корисну інформацію можна отримати як при першому, так і при останньому введенні, оскільки перше введення краще для мети порівняння, а останнє введення може надати інформацію про заключну фазу елімінації, яка не спостерігається після введення першої дози.

Якщо дослідження ФК багатократних доз у пацієнтів проводяться для демонстрації подібності між біосиміляром та референтним лікарським препаратом та якщо елімінацію після введення останньої дози не можна охарактеризувати, відбір проб, як правило, слід проводити таким чином, щоб можна було охарактеризувати профіль концентрація-час як після першої дози, так і пізніше, краще у стабільному стані. Характеристика повного профілю співвідношення концентрація-час у стабільному стані особливо важлива у випадку, коли ФК референтного МАТ нелінійна (наприклад, багато протиракових моноклональних антитіл з клітинними мішенями виявляють ФК, залежну від дози або часу, або пов'язані з імуногенністю зміни кінетики розподілу або елімінації).

5.1.3. Важливі ФК параметри

5.1.4. Вибір часу для оцінки фармакокінетики

Зазвичай підтвердження подібних ФК профілів біоподібного та референтного МАТ повинно передувати проведенню клінічних випробувань ефективності. Однак у деяких випадках, наприклад, для МАТ, у яких ФК дуже мінлива навіть для одного клінічного показання, може виникнути необхідність порівнювати ФК у рамках клінічного дослідження, призначеного для встановлення подібної клінічної ефективності (як тільки це випробування буде достатньо масштабним для демонстрації еквівалентної ФК). Проведення порівняльного дослідження клінічної ефективності, яке включає оцінку ФК, без формального попереднього порівняльного дослідження ФК може бути проблематичним через відсутність досвіду застосування біоподібного МАТ людям та обмеженість доклінічних даних in vivo, які залежать від МАТ. Саме тому для обґрунтування плану таких досліджень необхідний розгляд тільки в індивідуальному порядку залежно від параметрів продукту, встановлених у дослідженнях якості та у доклінічних дослідженнях.

5.2. Фармакодинаміка (ФД)

Фармакодинамічні параметри можуть доповнити дані з визначення порівнянності для певних МАТ та за певних показань. Залежно від МАТ та доступності ФД кінцевих точок теоретично можливі такі сценарії.

5.2.1. ФД маркери як допоміжні параметри для встановлення порівнянності

ФК дослідження можна комбінувати з ФД кінцевими точками там, де це можливо. Це може додати корисну інформацію для загального вивчення порівнянності. ФД маркери особливо корисні, якщо вони достатньо чутливі для виявлення незначних відмінностей та якщо їх можна вимірювати з достатнім ступенем точності. Рекомендується використання численних ФД маркерів, якщо вони існують. При оцінці фармакодинамічних властивостей часто відсутні специфічні кінцеві ФД точки. Саме тому слід приділяти особливу увагу до клінічній оцінці ФД, наприклад, тестуванню in vitro.

5.2.2. ФД маркери як основний доказ порівнянності

Спонсорам завжди слід вивчати можливості дослідження зв'язку доза-концентрація-відповідь або зв'язку час-відповідь, оскільки цей підхід у разі успішної реалізації може надати вагомі докази порівнянності за умови, що вибрані дози знаходяться в межах лінійної частини кривої доза-відповідь.

Щоб визнати ФД маркери основним доказом порівнянної ефективності, слід дотримуватися таких умов:

• Продемонструвати чітку залежність доза-відповідь.

• Принаймні один ФД маркер є прийнятним сурогатним маркером та може бути пов'язаним з результатами у пацієнта таким чином, що демонстрація подібного ефекту за допомогою ФД маркера буде забезпечувати подібний ефект на варіантах клінічного результату.

Якщо ці умови не виконуються, то слід переходити до етапу 2 (тобто клінічної ефективності).

Коли ФД маркери планується використовувати як основний доказ для встановлення подібності, рекомендується обговорити такий підхід з регуляторними органами. В обговорення слід включити пропоновані межі параметра еквівалентності та його клінічну обґрунтованість щодо відсутності клінічно значущих відмінностей.

Порівняльне дослідження одноразового або багаторазового введення дози на ділянці насичення кривої доза-концентрація-відповідь навряд чи розрізнятиме різні види активностей, якщо вони існують, і введення дози у лінійній частині кривої доза-відповідь може призвести до лікування пацієнта занадто низькою дозою. Також визнано, що дані про залежність доза-відповідь можуть не існувати для референтного МАТ та пацієнти будуть отримувати занадто низьку дозу, а за найгіршого сценарію ця терапія може спричинити утворення антитіл до МАТ та в результаті зробити пацієнтів резистентними до лікування. Однак для деяких референтних МАТ можуть існувати клінічні стани, коли такі дослідження ймовірні.

5.3. Клінічна ефективність - 2 етап

Якщо порівняльні дослідження дози та високочутливі ФД дослідження, які переконливо демонструють клінічно значиму зпіставність, не можуть бути виконані, подібну клінічну ефективність біоподібного та референтного препаратів слід продемонструвати у достатньо масштабних рандомізованих порівняльних клінічних випробуваннях у паралельних групах, краще подвійним сліпим методом, як правило, у дослідженнях еквівалентності.

Для більшості клінічних показань, затверджених для МАТ, існують спеціальні керівництва CHMP щодо клінічних вимог для демонстрації порівняної ефективності. Однак для встановлення порівнянності у деяких випадках допускається відхилення від положень керівництв (вибір кінцевої точки, часова точка аналізу кінцевої точки, характер або доза супутньої терапії тощо). Такі відхилення необхідно науково обґрунтувати на підставі того, що запропонована клінічна концепція призначена для встановлення біоподібності за допомогою ФД маркерів, клінічних результатів або обох аспектів. Головний принцип - демонстрація подібної ефективності та безпеки порівняно з референтним препаратом, а не користі для пацієнта per se, яка вже встановлена для референтного препарату. Отже, як правило, найбільш чутливі популяції пацієнтів та клінічні кінцеві точки повинні надавати можливість виявити продукт-зв'язані відмінності, якщо вони існують, та одночасно звести до мінімуму фактори, що пов'язані з пацієнтом та захворюванням, з метою підвищення точності та спрощення інтерпретації результатів. Наприклад, можна очікувати, що пацієнти з різними ступенями тяжкості захворювання та з отриманими раніше різними видами лікування проявлять різну реакцію, й тому відмінності між досліджуваними групами буде важко інтерпретувати та буде залишатися невизначеність щодо того, чи пов'язані ці відмінності з особливостями пацієнта або факторами, обумовленими захворюванням, чи з відмінностями між біоподібним та референтним МАТ.

Порівнянність повинна бути продемонстрована на науково обґрунтованих достатньо чутливих клінічних моделях та в умовах досліджень (затверджених чи ні), і заявник має підтвердити відповідність моделі з точки зору ефективності та безпеки, а також її чутливість для демонстрації порівнянності у досліджуваних показаннях. Безпека пацієнтів не повинна піддаватися ризику при проведенні досліджень порівнянності, пацієнти мають отримувати тільки виправдане з медичної точки зору лікування. У разі відсутності кінцевих точок, що достатньо чутливі до виявлення відповідних відмінностей, заявникам необхідно впровадити додаткові заходи для забезпечення достатньої чутливості загального набору клінічних даних, отриманих у клінічному дослідженні. Наприклад, дослідження можна комбінувати з дослідженням багатократних доз або заявники можуть визначати ФД маркери додатково до клінічних кінцевих точок для подальшого встановлення порівнянності.