Про затвердження документів з питань стандартизації та реєстрації лікарських засобів

Специфічність, точність і відтворюваність методів має бути достатньою. Необхідно взяти до уваги нелінійний характер взаємозв'язку "доза-відповідь"; при аналізі даних слід обгрунтувати коригування базової лінії.

5.3.4. Хімічний аналіз

Біоаналітичну частину випробувань біоеквівалентності слід проводити відповідно до принципів належної лабораторної практики (GLP).

Щоб отримати вірогідні результати, які можуть бути задовільно інтерпретовані, біоаналітичні методи, використовувані для визначення активної частини діючої речовини та/або продукту (продуктів) його біотрансформації в плазмі крові, сироватці, крові або сечі, чи будь-якому іншому підхожому біоматеріалі, мають бути належним чином охарактеризовані, цілком валідовані та документовані. Основна мета валідації методу - довести надійність конкретного методу для кількісного визначення концентрації аналізованої речовини (речовин) у даному біологічному субстраті. До характеристик біоаналітичного методу, важливих для забезпечення прийнятності його властивостей і вірогідності всіх результатів аналізу, належать: (1) стабільність наявних розчинів і аналізованої речовини (речовин) у біологічному субстраті в умовах обробки і протягом усього періоду зберігання; (2) специфічність; (3) правильність; (4) точність; (5) межа кількісного визначення і (6) функція відповіді.

Валідація біоаналітичного методу має складатися з двох окремих фаз: (1) фази, що передує дослідженню, в ході якої перевіряється відповідність методу кількісного визначення шести вищезазначеним характеристикам; і (2) фази самого дослідження, у ході якої валідований біоаналітичний метод застосовують для реального аналізу проб біодослідження в основному для того, щоб підтвердити стабільність, правильність і точність.

Калібрувальну криву необхідно будувати для кожної аналізованої речовини в кожній серії аналітичних визначень; її необхідно використовувати для обчислення концентрації аналізованої речовини у зразках з невідомим вмістом у даній серії визначень. З періодичністю, встановленою з урахуванням загальної кількості зразків, разом з обробленими досліджуваними зразками слід аналізувати ряд окремо приготовлених для контролю якості зразків. Крім того, необхідно валідувати спосіб обробки біологічних зразків і поводження з ними.

Усі процедури слід виконувати відповідно до попередньо встановлених стандартних робочих методик (SOPs). Необхідно надати й обговорити всі використовувані для валідації біоаналітичного методу процедури і формули, що мають відношення до справи. Будь-яка зміна біоаналітичного методу перед аналізом досліджуваних зразків і під час його проведення може вимагати адекватної ревалідації; слід повідомляти про всі зміни й обгрунтовувати масштаб ревалідації.

5.3.5. Референтний і випробовуваний препарати

Для заявки на реєстрацію препарата-генерика, випробовувані препарати, як правило, порівнюють з відповідною лікарською формою інноваційного (див. п. 3.3.3) лікарського засобу (референтним препаратом). Заявнику слід обгрунтувати вибір референтного препарату.

Необхідно пам'ятати, що при розробці випробовуваного препарату завжди слід брати до уваги Настанову 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка".

Випробовувані препарати, що використовуються при біологічних дослідженнях, мають бути вироблені відповідно до правил GMP. Слід навести результати контролю серій випробовуваного препарату.

У разі твердих лікарських форм системної дії для орального застосування випробовуваний препарат, як правило, слід брати з серії, обсяг якої не менше 1/10 промислової серії, або становить 100 000 одиниць, залежно від того, що більше (якщо не обгрунтоване інше). Виробництво використовуваних серій повинно забезпечувати високий рівень гарантії того, що виготовлення препарату і здійснення технологічного процесу можливі в промисловому масштабі. Якщо обсяг промислової серії становить менше 100 000 одиниць, потрібна промислова серія в повному обсязі. Якщо виробництво препарату підлягає подальшому масштабуванню, слід провести належну валідацію.

Зразки препарату з промислових серій повного обсягу необхідно порівняти зі зразками випробовуваної серії препарату; вони повинні мати подібні профілі розчинення in vitro за прийнятних умов випробування на розчинення (див. додаток А).

Щоб забезпечити можливість проведення повторних випробувань, якщо цього вимагатимуть уповноважені органи, спонсор дослідження повинен зберігати достатню кількість зразків усіх досліджуваних препаратів ще протягом року після закінчення терміну зберігання препарату або протягом двох років після закінчення дослідження, або доти, поки не буде видане реєстраційне посвідчення (залежно від того, який термін більший).

Відповідно до додатка L до Настанови 42-01-2001 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" референтний і випробовуваний препарати необхідно пакувати персонально для кожного суб'єкта, включеного в дослідження біоеквівалентності. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб забезпечити точне відстеження застосування суб'єктами референтного і випробовуваного препаратів, наприклад, шляхом використання етикеток з відривною частиною.

5.3.6. Аналіз даних

Основне завдання при оцінці біоеквівалентності - це кількісний розрахунок відмінностей у біодоступності між референтним і випробовуваним препаратами і доказ того, що яка-небудь клінічно значима різниця є малоймовірною.

5.3.6.1. Статистичний аналіз

Статистичний метод для випробування відносної біодоступності (наприклад, біоеквівалентності) грунтується на 90% довірчому інтервалі для відношення популяційних середніх (випробовуваний/референтний препарат) та для інших параметрів, що розглядаються.

5.3.6.2. Допустимі межі для фармакокінетичних параметрів

Досліджувані фармакокінетичні параметри, методики випробувань і допустимі межі мають бути заздалегідь зазначені у протоколі.

При дослідженнях, що проводяться з метою визначення середньої біоеквівалентності, допустимі межі для основних параметрів докладно описують таким чином:

AUC-співвідношення

Для оцінки відносної біодоступності 90% довірчий інтервал має перебувати в допустимих межах від 0,80 до 1,25. В особливих випадках для препаратів із вузьким діапазоном терапевтичної дії може знадобитися звузити допустимі межі.

У рідких випадках може бути прийнятним використання більш широких допустимих меж, що має бути обгрунтоване з клінічної точки зору.

Для оцінки відносної біодоступності 90% довірчий інтервал має перебувати в допустимих межах від 0,80 до 1,25. В особливих випадках для препаратів із вузьким діапазоном терапевтичної дії може знадобитися звузити допустимі межі.

У певних випадках може бути прийнятним використання більш широких допустимих меж. Межі мають бути заздалегідь визначені, наприклад, 0,75-1,33, і обгрунтовані, зокрема, з точки зору безпеки або ефективності у випадку пацієнтів, яких переводять із прийому одного препарату на інший.

Інші параметри

Статистичну оцінку tmax доцільно проводити лише у випадку наявності клінічно значимого ствердження про швидке вивільнення або дію, чи симптоми, що пов'язані з побічними ефектами. Для оцінки відносної біодоступності непараметричний 90% довірчий інтервал для tmax має бути в межах клінічно обгрунтованого діапазону.

5.3.6.3. Аналіз відхилень від плану досліджень

Метод аналізу має бути запланований і внесений до протоколу. У протоколі також слід зазначити методи аналізу щодо вибулих суб'єктів, а також для ідентифікації значень експериментальних величин, що різко виділяються, неправдоподібних з біологічної точки зору. Подальше спеціальне виключення таких значень, як правило, неприйнятне. Якщо модельні допущення, зроблені в протоколі (наприклад, екстраполяція AUC до нескінченності), виявляються необгрунтованими, на додаток до запланованого аналізу (якщо його проведення можливе) необхідно надати та обговорити результати скоригованого аналізу.

5.3.6.4. Зауваження щодо індивідуальної та популяційної біоеквівалентності

Зараз більшість досліджень біоеквівалентності сплановані таким чином, щоб провести оцінку середньої біоеквівалентності. Досвід досліджень популяційної та індивідуальної біоеквівалентності обмежений. Тому щодо цього питанням спеціальні рекомендації не наводяться.

5.3.7. Розчинення in vitro на доповнення до дослідження біоеквівалентності

Для тих серій випробовуваного і референтного препаратів, що будуть використовуватися при дослідженні біоеквівалентності, необхідно надати результати випробувань на розчинення in vitro. Результати слід надавати у вигляді профілів, що відображають залежність кількості розчиненої речовини (у відсотках від кількості, зазначеної на етикетці) від часу.

Характеристики (показники) розчинення in vitro для препарату мають бути отримані на підставі профілю розчинення серії, що була визначена як біоеквівалентна по відношенню до референтного препарату; цей профіль повинен бути подібним до профілю розчинення референтного препарату (див. додаток А).

Для препаратів з негайним вивільненням, у яких профіль розчинення випробовуваного препарату відрізняється від профілю розчинення референтного препарату, а дані in vivo залишаються прийнятними, метод випробування на розчинення слід повторно оцінити й оптимізувати. Якщо не можна розробити селективний метод, який відображав би біоеквівалентність in vivo, може бути встановлена специфікація, що відрізняється, на випробовуваний препарат щодо розчинення.

5.3.8. Звіт про результати

Слід зазначити повне ім'я відповідального дослідника (дослідників), місце і період проведення дослідження. Необхідно зазначити назви і номери серій препаратів, використовуваних у дослідженні, а також навести їх склад (склади), специфікації на готову продукцію та порівняльні профілі розчинення. Крім того, заявник зобов'язаний подати підписану заяву, яка підтверджує, що випробовуваний препарат є тим, який поданий для одержання реєстраційного посвідчення.

Усі результати слід надавати в чіткій формі; мають бути включені дані про суб'єктів, які вибули з дослідження. Вибуття та виключення суб'єктів з дослідження необхідно повністю документувати і пояснювати. Має бути зазначений метод, використовуваний для розрахунку фармакокінетичних параметрів на підставі первинних даних. Слід включити у звіт дані, що використовуються для обчислення AUC. Якщо для розрахунку параметрів використовують фармакокінетичні моделі, необхідно обгрунтувати застосовувану модель і методику обчислень. Має бути обгрунтувано вилучення даних.

Мають бути наведені всі дані щодо кожного суб'єкта дослідження, а також індивідуальні криві залежності "концентрація-час", подані на лінійній/лінійній та логарифмічній/лінійній шкалі. Аналітичний звіт має містити результати, отримані для всіх стандартних зразків і зразків для контролю якості. У звіт слід включити репрезентативну кількість хроматограм або інших вихідних даних щодо всіх стандартних зразків і зразків для контролю якості, а також аналізованих проб у всьому діапазоні концентрацій. Необхідно також надати звіт про аналітичну валідацію.

Статистичний звіт має бути досить докладним, щоб забезпечити можливість повторення статистичного аналізу; він повинен містити, наприклад, схему рандомізації, демографічні дані, значення фармакокінетичних параметрів для кожного суб'єкта, описову статистику для кожного препарату і періоду. Слід включити також докладний аналіз ANOVA та/або непараметричний аналіз, точечні оцінки і відповідні довірчі інтервали, включаючи метод їх оцінки.

5.4. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять нові діючі речовини

5.4.1. Біодоступність

У разі нових діючих речовин (нових хімічних сполук), призначених для системної дії, їх фармакокінетична характеристика має включати визначення системної доступності речовини в передбачуваній лікарській формі порівняно з внутрішньовенним введенням. Якщо це неможливо (наприклад, нездійсненно з технічних причин або з міркувань безпеки), слід визначити біодоступність порівняно з біодоступністю підхожого розчину або суспензії для орального застосування. У разі проліків як референтний препарат для внутрішньовенного введення бажано використовувати розчин, приготований з використанням активної частини речовини.

5.4.2. Біоеквівалентність

У ході розробки препарату дослідження біоеквівалентності необхідні для встановлення зв'язку між (i) кожним складом, що застосовувався у клінічних випробуваннях на ранніх стадіях при основних клінічних дослідженнях; (ii) кожним складом, що застосовувався при основних клінічних випробуваннях (особливо тими, які використовувалися при дослідженнях зі встановлення дози), і лікарським препаратом, що розміщується на ринку; (iii) іншими порівнюваними об'єктами, залежно від ситуації. Такі дослідження можна не проводити, якщо за допомогою достатніх даних, отриманих in vitro, може бути обгрунтована відсутність відмінностей у характеристиках in vivo (див. п. 5.5.1.1. і п. 5.5.2.).

5.5. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять раніше дозволені діючі речовини

5.5.1. Дослідження біоеквівалентності

Дослідження біоеквівалентності in vivo необхідні в тих випадках, коли існує ризик того, що можливі відмінності в біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності.

Нижче описано, яким чином вид досліджень, які необхідно провести, буде залежати від типу препарату.

5.5.1.1. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням для орального застосування

Положення цього підпункту належать до таких лікарських форм, як таблетки, капсули і суспензії для орального застосування; ці положення враховують критерії, встановлені на підставі концепцій, що лежать в основі системи біофармацевтичної класифікації, тобто, високу розчинність, високу проникність для діючої речовини і високу швидкість розчинення для лікарського препарату. Ці критерії слід розглядати в першу чергу разом з некритичним діапазоном терапевтичної дії; отже, щоб обгрунтувати запит про виключення досліджень in vivo, необхідно врахувати описані нижче характеристики. Виходячи з цього, щоб обгрунтувати відсутність таких досліджень, необхідно представити відповідні дані.

а) Характеристики щодо діючої речовини:

i - ризик відсутності чи недостатнього прояву терапевтичної дії, або ризик побічних реакцій на лікарський засіб:

цей ризик пов'язаний з вимогами спеціальних застережних заходів щодо правильності й точності дозування діючої речовини, наприклад, необхідність критичних концентрацій у плазмі крові;

ii - ризик біонееквівалентності:

для деяких специфічних діючих речовин існують дані про проблеми щодо біодоступності або про біонееквівалентність;

iii - розчинність:

якщо діюча речовина добре розчинна у воді, як правило, можна не проводити дослідження біоеквівалентності для лікарського препарату, крім тих випадків, коли (з огляду на інші характеристики препарату) виключення дослідження може спричинити потенційний ризик. Особливу увагу слід приділити таким характеристикам, як поліморфізм і розмір часток, що є основними визначальними факторами швидкості розчинення. Діюча речовина вважається добре розчинною у воді, якщо її кількість, що міститься в препараті з найбільшим дозуванням у лікарській формі з негайним вивільненням, розчиняється в кожному з трьох буферних розчинів об'ємом 250 мл в інтервалі рН 1-8 при температурі 37 град. С (переважно при рН близько 1.0, 4.6, 6.8);

iv - фармакокінетичні властивості:

лінійна і повна абсорбція, яка свідчить про високу проникність, знижує можливість впливу лікарської форми з негайним вивільненням на біодоступність.

б) Характеристики щодо лікарського препарату:

i - швидке розчинення:

у разі відмови від досліджень біоеквівалентності за допомогою даних, отриманих in vitro, необхідно довести подібність профілів розчинення випробовуваного препарату і референтного препарату у кожному з трьох буферних розчинів в інтервалі рН 1-8 при температурі 37 град. С (переважно при рН близько 1.0, 4.6, 6.8). Однак якщо понад 85% діючої речовини розчиняється протягом 15 хвилин, подібність профілів розчинення може вважатися доведеною (див. додаток А);

ii - допоміжні речовини:

допоміжні речовини, включені до складу лікарського препарату, мають бути добре відомі та не очікується їх впливу на фармакокінетику діючої речовини. При використанні незвичайно великої кількості відомих допоміжних речовин або нових допоміжних речовин необхідно надати додаткову документацію;

iii - виробництво:

спосіб виробництва готового лікарського засобу має бути адекватно описаний з урахуванням критичних фізико-хімічних властивостей діючої речовини (наприклад, розмір часток, поліморфізм) і задокументований у тій частині досьє, де містяться відомості про фармацевтичну розробку.

5.5.1.2. Розчини для орального застосування

Якщо препарат на момент його введення являє собою водний розчин для орального застосування і містить діючу речовину в тій самій концентрації, що й інший уже дозволений як лікарський засіб розчин для орального застосування, не потрібно проводити дослідження біоеквівалентності. Це допустимо за умови, що допоміжні речовини, які входять до його складу, не впливають на проходження діючої речовини через травний тракт, її абсорбцію чи стабільність in vivo.

Якщо розчин для орального застосування підлягає випробуванню в порівнянні з препаратом для орального застосування з негайним вивільненням, буде потрібним проведення порівняльного вивчення біодоступності, якщо не може бути обгрунтований виняток з цього правила (див. п. 5.5.1.1.).

5.5.1.3. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням не для орального застосування

Як правило, потрібні дослідження біоеквівалентності.

5.5.1.4. Лікарські форми з модифікованим вивільненням і трансдермальні лікарські форми

5.5.1.5. Комбіновані препарати

Для комбінованих препаратів біодоступність та біоеквівалентність слід оцінювати або окремо для кожної діючої речовини (у разі нової комбінації), або щодо існуючої комбінації. До окремих компонентів застосовуються критерії, наведені у п. 5.5.1.1. Вивчення нової комбінації має бути сплановане таким чином, щоб можна було виявити можливість фармакокінетичної взаємодії діючих речовин лікарського засобу.

5.5.1.6. Розчини для парентерального застосування

Від заявника не вимагається надання результатів дослідження біоеквівалентності, якщо препарат призначений для внутрішньовенного введення як водний розчин, що містить ту саму діючу речовину і в тій самій концентрації, що і зареєстрований на даний момент лікарський препарат.

При інших шляхах парентерального введення (наприклад, внутрішньом'язовому або підшкірному) не потрібне дослідження біоеквівалентності, якщо препарат являє собою розчин того ж типу (водний чи масляний), містить ту саму діючу речовину й у тій самій концентрації, і такі самі або порівнянні допоміжні речовини, що і дозволений до застосування на даний момент лікарський препарат.

5.5.1.7. Гази

Якщо препарат є газом для інгаляції, дослідження біоеквівалентності не потрібне.

5.5.1.8. Препарати для місцевого застосування

а) місцевої дії

Якщо системний вплив, викликаний лікарськими препаратами для місцевого застосування і місцевої дії, спричинює ризик системних побічних реакцій, системний вплив необхідно визначати.

б) системної дії

У разі препаратів для місцевого застосування, що виявляють системну дію, завжди потрібне дослідження біоеквівалентності.

5.5.2. Розчинення in vitro

Дослідження на розчинення необхідні і, отже, їх потрібно проводити в будь-якому разі. Випробування на розчинення in vitro становить частину визначення можливості відмови від проведення дослідження біоеквівалентності на підставі критеріїв, описаних у п. 5.5.1. Дослідження на розчинення необхідно проводити відповідно до положень, що викладені в додатку А.

5.5.3. Зміни

Якщо досліджено біодоступність препарату, що зазнав змін, і встановлено прийнятну кореляцію між характеристиками in vivo і розчиненням in vitro, то можна відмовитися від вимоги довести біоеквівалентність in vivo у разі, якщо за тих самих умов проведення випробування, що використовувалися для встановлення кореляції, швидкість розчинення in vitro нового препарату ідентична швидкості розчинення вже дозволеного лікарського засобу (див. додаток А).

У всіх інших випадках потрібне дослідження біоеквівалентності.

Якщо зміни стосуються інноваційного лікарського засобу, референтним препаратом для дослідження біоеквівалентності та розчинення зазвичай є препарат, що перебуває на ринку, зареєстрований з даним складом, способом виробництва, пакованням тощо. Випробування лікарського засобу, виробленого з пропонованими змінами, слід проводити в порівнянні з таким препаратом.

Якщо зміни внесені в аналогічний по суті препарат, референтним препаратом для дослідження біоеквівалентності має бути інноваційний препарат.

5.5.4. Пропорційність дози в лікарських формах з негайним вивільненням для орального застосування

Якщо нова заявка відноситься до препарату з різною силою дії, може бути допустимим проведення дослідження біоеквівалентності препарату лише з однією силою дії. Однак вибір сили дії використовуваного препарату має бути обгрунтований за допомогою аналітичних і фармакокінетичних даних, а також з точки зору безпеки. Більше того, повинні бути виконані всі нижченаведені умови:

- лікарські препарати вироблені одним і тим же виробником і за допомогою одного й того ж технологічного процесу;

- має бути показано, що проникнення ліків характеризується лінійною залежністю в усьому терапевтичному діапазоні доз (якщо це не так, тоді слід використовувати препарати з такими силами дії, при яких чутливість є найбільшою, щоб установити відмінності у двох препаратах);

- препарат з різними силами дії має один і той самий якісний склад;

- співвідношення між кількістю діючої речовини і допоміжних речовин одне й те ж, або, якщо препарати містять діючу речовину в низькій концентрації (менше 5%), співвідношення між кількостями допоміжних речовин є схожим;

- за ідентичних умов профіль розчинення має бути подібним для серії препарату з силою дії, яка використовується для дослідження біоеквівалентності, і для препаратів з іншими силами дії.

Якщо подається заявка на нову силу дії (в інтервалі затвердженого діапазону доз) для вже дозволеного до застосування лікарського засобу, а також дотримані всі зазначені умови, проводити дослідження біоеквівалентності не потрібно.

5.5.5. Супербіодоступність

Якщо виявлено супербіодоступність, тобто, якщо новий препарат виявляє ступінь абсорбції, що істотно перевищує ступінь абсорбції дозволеного лікарського засобу, необхідно розглянути можливість зміни складу, щоб зменшити силу дії препарату. У цьому разі слід надати звіт про біофармацевтичну розробку і звіт про заключне порівняльне дослідження біодоступності нового препарату зі зміненим складом і раніше дозволеного лікарського засобу.

Якщо зміну складу не проведено, рекомендації щодо дозування супербіодоступного препарату необхідно підтвердити результатами клінічних випробувань. Такий лікарський препарат не слід розглядати як терапевтично еквівалентний існуючому референтному препаратові. Якщо одержано реєстраційне посвідчення, новий препарат необхідно розглядати як новий лікарський засіб.

Щоб уникнути плутанини як для лікарів, так і для пацієнтів, рекомендується, щоб назва супербіодоступного препарату запобігала можливості плутання з раніше дозволеним лікарським засобом.

Супербіодоступні препарати не можуть розглядатися як "по суті аналогічні" (див. п. 3.3.3.) з інноваційним препаратом.

Лікарський препарат складається з лікарської речовини і допоміжних речовин. Співвідношення між ними, вид допоміжних речовин і спосіб виробництва готового лікарського засобу мають бути обрані на підставі складу, фізико-хімічних і об'ємних властивостей лікарського засобу, а також його здатності до абсорбції. Все це в цілому надає кожному препаратові певні характеристики розчинення.

У ході розроблення лікарського препарату випробування на розчинення використовують як засіб ідентифікації факторів складу, що впливають і можуть чинити вирішальну дію на біодоступність лікарського засобу. Як тільки визначені склад і процес виробництва, випробування на розчинення використовують при контролі якості серій, виготовлених при масштабуванні процесу, і промислових серій, щоб забезпечити впевненість як у сталості від серії до серії, так і в тому, що профілі розчинення залишаються подібними до профілів розчинення серій, використовуваних для основних клінічних випробувань. Крім того, випробування на розчинення може бути використане для підтвердження біодоступності нового лікарського препарату, біоеквівалентності по суті аналогічного препарату або при внесенні змін.

Таким чином, випробування на розчинення можуть служити для декількох цілей:

i - забезпечення якості

- для отримання інформації про випробовувані серії, які використовуються у дослідженнях біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних дослідженнях, щоб підтвердити показники з метою контролю якості;

- для використання при контролі якості як спосіб доказу сталості при виробництві;

- для отримання інформації про препарат порівняння, використовуваний в ході досліджень біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних досліджень.

ii - як заміну висновку про біоеквівалентність

- для доказу подібності референтних препаратів;

- для доказу подібності між різними складами препарату (зі змінами і новими, включаючи по суті аналогічні препарати) і референтим лікарським препаратом;

- для збору інформації про сталість від серії до серії препаратів (випробовуваного і референтного), які будуть використані при виборі прийнятних серій для досліджень in vivo.

Методологія проведення випробування має відповідати вимогам Державної Фармакопеї України, які ідентичні нормам Європейської Фармакопеї, якщо не показано, що ці вимоги є неприйнятними. Можуть бути розглянуті альтернативні методи, якщо обгрунтовано, що вони є селективними і з їх допомогою можна відрізнити серії з прийнятними і неприйнятними характеристиками in vivo.

Якщо діюча речовина вважається добре розчинною, справедливо очікувати, що не буде ніяких проблем щодо біодоступності, якщо лікарська форма також швидко розчиняється у фізіологічному інтервалі рН, передбачуваному після введення препарату. У таких випадках можна відмовитися від дослідження біоеквівалентності на підставі аналогічного випадку вивчення препарату і подібності профілів розчинення, які отримані при селективних випробуваннях, а також за умови дотримання інших критеріїв виключення, викладених у п. 5.5.1.1. Подібність має бути обгрунтована за допомогою профілів розчинення, що містять не менше трьох точок контролю й отриманих у трьох різних буферних розчинах (як правило, інтервал рН становить 1-6.8; якщо необхідно, інтервал рН має становити від 1 до 8).

У разі лікарського препарату або допоміжних речовин, не чутливих до рН, потрібні профілі тільки у двох буферних системах.

Якщо лікарська речовина має погану розчинність і високу проникність, то фактором, що обмежує швидкість абсорбції, може бути розчинення лікарської форми. Це також має місце у тому випадку, коли одна або декілька допоміжних речовин забезпечують контрольоване вивільнення і наступне розчинення діючої речовини. У таких випадках рекомендуються різні умови випробування; слід проводити адекватний відбір проб доти, поки або не розчиниться 90% лікарської речовини, або не буде досягнуто асимптоти. Знання характеристик розчинення при різних умовах (наприклад, рН, перемішування, іонна сила, присутність поверхнево-активних речовин, в'язкість, осмотичний тиск) є важливим, оскільки поводження твердої системи in vivo може бути критичним для розчинення лікарського препарату незалежно від фізико-хімічних властивостей діючої речовини. Для дослідження критичних параметрів і для оптимізації таких умов може бути використане відповідне експериментальне статистичне планування.

Для підтвердження подібності профілів розчинення прийнятні будь-які методи за умови, що вони обгрунтовані.

Подібність може бути встановлена шляхом порівняння результатів, отриманих модельно-залежними і модельно-незалежними методами, наприклад, за допомогою лінійної регресії кількості речовини (у відсотках), розчиненої на певні моменти часу, за допомогою статистичного порівняння параметрів функції Вейбулла (Weibull function) або за допомогою обчислення коефіцієнта подібності, наприклад, як описано нижче:

У цьому рівнянні:

Оцінка подібності грунтується на таких умовах:

- не менше трьох часових точок контролю (крім нуля);

- 12 окремих значень у кожній часовій точці контролю для кожного препарату;

- не більше одного середнього значення, що перевищує 85%, для кожного складу;

- стандартне відхилення середнього значення для кожного препарату має становити менше 10%, починаючи з другої і до останньої часової точки контролю.

1. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/9 Керівні вказівки щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності)

2. Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products (OJ L 147, 9.6.1975, p. 1).

(Директива Ради ЄС 75/318/EEC від 20 травня 1975 р. про зближення законів держав ЄС щодо аналітичних, фармакотоксикологічних та клінічних норм та протоколів з випробування лікарських препаратів (OJ L 147, 9.6.1975, p. 1)).

3. Comission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 159, 27.6.2003, p. 46).

(Директива Комісії ЄС 2003/63/EC від 25 червня 2003 р., що вносить поправки до Директиви 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС про звід законів Співтовариства щодо лікарських препаратів для людини (OJ L 159, 27.6.2003, p. 46)).

4. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001, on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)

(Директива 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 р. про звід законів Співтовариства щодо лікарських препаратів для людини (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)

5. Commission Regulation (EC) N 542/95 of 10 March 1995 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization falling within scope of Council Regulation (EEC) N 2309/93 (OJ L 55, 11.3.1995, p. 15)

(Постанова Комісії (ЕС) N 542/95 від 10 березня 1995 р. щодо оцінки змін, які вносять у торгову ліцензію, що знаходиться у сфері дії Постанови Ради (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 55, 11.3.1995, p. 15)

6. Commission Regulation (EC) N 1085/2003 of 3 June 2003 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization for medicinal products for human use and veterinary medicinal products falling within the scope of Council Regulation (EEC) N 2309/93 (OJ L 159, 27.6.2003, p. 24)

(Постанова Комісії (ЕС) N 1085/2003 від 3 червня 2003 р. щодо оцінки змін, які вносять у торгову ліцензію на лікарські препарати для людини та лікарські препарати для ветеринарії, що знаходиться у сфері дії Постанови Ради (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 159, 27.6.2003, p. 24)

7. The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2С. - Regulatory Guidelines. - Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). - Brussel: European Comission, January 2002

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2. - Інформація для заявників. - Т. 2С. - Регуляторні настанови. - Настанова щодо віднесення заявок до категорії нових заявок (НЗ) або заявок на внесення змін (ЗМ) у торгову ліцензію. - Брюссель: Європейська Комісія, січень 2002)

8. The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2С. - Regulatory Guidelines. - Guideline on Dossier Requirements for Type IA and Type IB Notifications. - Brussel: European Comission. - July 2003

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2. - Інформація для заявників. - Т. 2С. - Регуляторні настанови. - Настанова щодо повідомлень про внесення у досьє змін типу IA або типу IB. - Брюссель: Європейська Комісія, липень 2003)

11.120

Ключові слова: біодоступність, біоеквівалентність, діюча речовина, лікарська форма, лікарський препарат, фармакокінетичні параметри.