Про затвердження документів з питань стандартизації та реєстрації лікарських засобів

Згідно Закону України "Про концепцію загальнодержавної програми адаптації законодавства України до законодавства Європейського союзу", з метою вдосконалення процедури реєстрації лікарських засобів

1. Затвердити та ввести в дію Настанову з клінічних досліджень "Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності" (додається).

2. Державному підприємству "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України" у тримісячний термін забезпечити публікування цього наказу в засобах масової інформації.

3. Контроль за виконанням покласти на заступника Міністра Рибчука В.О.

1. РОЗРОБЛЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України" і ДП "Державний науковий центр лікарських засобів" (ДП "ДНЦЛЗ").

РОЗРОБНИКИ: В. Мальцев, доктор мед. наук (керівник розробки); М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки); В. Чумак, канд. хім. наук; Т. Бухтіарова, доктор мед. наук; О. Безугла, канд. фарм. наук; Т. Єфімцева, канд. мед. наук; В. Лібіна, канд. біол. наук; Л. Ковтун, канд. мед. наук.

ВНЕСЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України".

2. ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від __ квітня 2005 р. N ___.

3. Ця настанова відповідає:

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001 (CPMP/EWP/QWP/1401/98. Керівні вказівки з дослідження біодоступності та біоеквівалентності, 2001) у частині розділів 3, 4, 5 і додатку А.

Ступінь відповідності - модифікований (MOD).

Переклад з англійської мови (en).

4. ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ.

Право власності на цей документ належить Міністерству охорони здоров'я України. Відтворювати, тиражувати і поширювати його цілком або частково на будь-яких носіях інформації без офіційного дозволу Міністерства охорони здоров'я України заборонено. Щодо врегулювання прав власності необхідно звертатися в Міністерство охорони здоров'я України.

(C) Міністерство охорони здоров'я України, 2005.

Національний вступ

1. Сфера застосування

2. Нормативні посилання

3. Терміни та визначення понять

4. Позначення та скорочення

5. Рекомендації щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності лікарських засобів

5.1. Загальна інформація

5.2. Мета та особливості застосування настанови

5.3. Дизайн і проведення досліджень

5.3.1. Дизайн

5.3.2. Суб'єкти досліджень

5.3.2.1. Вибір суб'єктів досліджень

5.3.2.2. Стандартизація дослідження

5.3.2.3. Включення хворих у дослідження

5.3.2.4. Генетичне фенотипування

5.3.3. Досліджувані параметри

5.3.4. Хімічний аналіз

5.3.5. Референтний і випробовуваний препарати

5.3.6. Аналіз даних

5.3.6.1. Статистичний аналіз

5.3.6.2. Допустимі межі для фармакокінетичних параметрів

5.3.6.3. Аналіз відхилень від плану досліджень

5.3.6.4. Зауваження щодо індивідуальної та популяційної біоеквівалентності

5.3.7. Розчинення in vitro на додаток до дослідження біоеквівалентності

5.3.8. Звіт про результати

5.4. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять нові діючі речовини

5.4.1. Біодоступність

5.4.2. Біоеквівалентність

5.5. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять раніше дозволені діючі речовини

5.5.1. Дослідження біоеквівалентності

5.5.1.1. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням для орального застосування

5.5.1.2. Розчини для орального застосування

5.5.1.3. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням не для орального застосування

5.5.1.4. Лікарські форми з модифікованим вивільненням і трансдермальні лікарські форми

5.5.1.5. Комбіновані препарати

5.5.1.6. Розчини для парентерального застосування

5.5.1.7. Гази

5.5.1.8. Препарати для місцевого застосування

5.5.2. Розчинення in vitro

5.5.3. Зміни

5.5.4. Пропорційність дози в лікарських формах з негайним вивільненням для орального застосування

5.5.5. Супербіодоступність

Додаток А. Випробування на розчинення

Додаток Б. Бібліографія

У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами і нормами Європейського Союзу (ЄС).

Перш ніж готовий лікарський засіб може бути вироблений та розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений і зареєстрований. В ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - СTD). В СTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні і клінічні дослідження лікарських засобів.

До блоку настанов з клінічних досліджень належить настанова CPMP/EWP/QWP/1401/98 "Note for Guidance on Investigation Bioavailability and Bioequivalence", яка містить положення щодо загального методичного підходу до організації досліджень біодоступності і біоеквівалентності, а також подання інформації про ці дослідження в реєстраційному досьє. Ця настанова є базовим нормативним документом, що визначає обсяг і види конкретних досліджень залежно від характеристик лікарської форми і діючих речовин, а також від того, чи є лікарський засіб оригінальним або по суті аналогічним препаратом (препаратом-генериком).

Ця настанова розроблена на підставі настанови CPMP/EWP/QWP/1401/98 щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності, прийнятої Європейським агентством з оцінки лікарських препаратів (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA) 26 липня 2001 р.

У настанову внесено такі редакційні та структурні зміни:

а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Позначення і скорочення" та додаток Б "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови CPMP/EWP/QWP/1401/98 наведено в таких розділах і пунктах цієї настанови:

- терміни і визначення з розділу 2 "Definitions" наведені в розділі 3 "Терміни та визначення понять" за абеткою. Додатково в розділі 3 зазначені також інші використовувані терміни та наведені посилання на нормативні документи, що містять їх визначення;

- позначення, наведені в додатку I "Explanation of the symbols in paragraph 3.3", містяться в розділі 4 "Позначення і скорочення", відповідно до чого в тексті настанови надані посилання на розділ 4;

- додаток II "Dissolution testing" має літерне позначення А;

- основні положення настанови CPMP/EWP/QWP/1401/98, викладені в розділах 1, 3, 4 і 5, у цій настанові наведено в розділі 5. Відповідно до цього номер кожного підрозділу, пункту та підпункту має додатково цифру 5 (наприклад, 5.3.1. замість 3.1.). Для досягнення такої відповідності (починаючи з підрозділу 5.3. цієї настанови), розділ 1 "Introduction" поділений у цій настанові на два підрозділи: 5.1. "Загальна інформація" і 5.2. "Мета та особливості застосування настанови". Загалом змінена структура дає можливість порівнювати зміст обох настанов;

б) посилання на нормативні документи, що згадуються в тексті, наведені в повному обсязі в розділі 2 "Нормативні посилання". Замість посилань на деякі настанови ЄС та ICH у тексті зроблені посилання на прийняті Міністерством охорони здоров'я України відповідні гармонізовані настанови. При згадуванні в тексті настанов, прийнятих ЄС та/або ICH, у виносках внизу відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним(и) документом(ами). Він(вони) набере(уть) чинності в Україні з моменту його(їх) прийняття у встановленому порядку".

в) у настанові замінені слова: "торговельна ліцензія" - на "реєстраційне посвідчення"; "ліцензований препарат" - на "зареєстрований препарат"; "зацікавлена держава ЄС" - на "Україна чи зацікавлена держава"; у підрозділах 5.4. і 5.5. замість слів "Заявки для препаратів..." зазначено "Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати...";

г) замість слів "Методологія проведення випробування повинна відповідати фармакопейним вимогам..." зазначено "Методологія проведення випробування повинна відповідати вимогам Державної Фармакопеї України, які ідентичні нормам Європейської Фармакопеї...", оскільки в нашій країні введена Державна Фармакопея України, гармонізована з Європейською Фармакопеєю;

д) у п. 3.4.3. згадування про "The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2А. - Notice to Applicants" і рішення Європейського Суду (грудень 1998) у справі "Generics" винесено з тексту у виноску;

е) у п. 5.3.5. інформація про подачу в ЄС заявки, супроводжуваної скороченим досьє, винесена в примітку, а у виносці додатково зазначено, що вимоги до скороченого досьє на одержання торговельної ліцензії в ЄС установлені Директивою 2003/63/ЄС. Замість слів "Зацікавлені держави ЄС можуть вимагати від першої держави ЄС інформацію..." зазначено "Уповноважені органи України при необхідності можуть вимагати від заявника інформацію..."; замість слів "...лікарський засіб, зареєстрований у зацікавленій державі ЄС як референтний препарат" зазначено "...лікарський засіб, зареєстрований в Україні чи зацікавленій державі як референтний препарат";

ж) замість згадування Директиви 75/318/ЕЕС з поправками в підрозділі 5.2 цієї настанови зазначено, що нею слід керуватися з урахуванням положень відповідних постанов і директив ЄС, посилання на які наведені в додатку Б "Бібліографія"; додатково наведені посилання на директиви, постанови та настанови ЄС щодо реєстраційного досьє, що були прийняті після набуття чинності настанови з дослідження біодоступності та біоеквівалентності. Крім того, у підрозділі 5.2. наведено повні й актуалізовані назви настанов ЄС та ICH і додатково надано рекомендацію користуватися цією настановою разом з Державною Фармакопеєю України;

з) інші незначні доповнення та редакційні зміни виділені іншим шрифтом і літерою N.

Ця настанова поширюється на лікарські засоби для людини та містить рекомендації щодо структури та організації досліджень біодоступності та біоеквівалентності, а також інформації про ці дослідження, яку слід включати до реєстраційних досьє на лікарські засоби.

Ця настанова рекомендується для підприємств, організацій і установ, що розробляють і/або серійно виробляють лікарські засоби на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів та інспекторів, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та інспектування клінічних установ, де проводять дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

Цю настанову рекомендується застосовувати при плануванні та проведенні досліджень біодоступності та біоеквівалентності лікарських засобів, а також при складанні реєстраційних досьє та їх експертизі.

Ця настанова не поширюється на біологічні (у тому числі імунобіологічні) препарати.

У цій настанові наведені посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001.

Настанова 42-01-2001 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка

Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

Настанова 42-3.5:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів

CPMP/QWP/604/96 Note for Guidance on quality of modified release products: A. Oral dosage forms; B. Transdermal dosage forms; Section 1 (Quality), 1999 (CPMP/QWP/604/96 Керівні вказівки щодо якості препаратів з модифікованим вивільненням: А. Оральні лікарські форми; В. Трансдермальні лікарські форми; Розділ 1 (Якість), 1999)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2B. - Notice to applicants. Medicinal products for human use. Common Technical Document

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2B. - Інформація для заявників. Лікарські засоби для застосування у людини. Загальний технічний документ)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3C. - Guidelines. Medicinal products for human use. Efficacy. - 3CC3a. - Pharmacocinetic studies in man

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3C. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Ефективність. - 3CC3a. - Фармакокінетичні дослідження на людині)

CPMP/EWP/280/96 Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation), 1999

(CPMP/EWP/280/96 Керівні вказівки щодо якості оральних та трансдермальних препаратів з модифікованим вивільненням: Розділ II (Фармакокінетична та клінічна оцінка), 1999)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3C. - Guidelines. Medicinal products for human use. Efficacy. - 3CC29a (revision 1993). - Investigation of chiral active substances

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3C. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Ефективність. - 3CC29a (переглянуто в 1993). - Дослідження хіральних активних субстанцій)

CPMP/EWP/240/95 Note for Guidance on fixed combination medicinal products, 1996

(CPMP/EWP/240/95 Керівні вказівки щодо лікарських препаратів з фіксованими комбінаціями діючих речовин, 1996)

CPMP/EWP/239/95 final Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents, 1995

(CPMP/EWP/239/95 final Керівні вказівки щодо клінічних вимог до лікарських засобів для місцевого застосування, що виявляють місцеву дію та містять відомі інгредієнти, 1995)

CPMP/EWP/560/95 Note for Guidance on the investigation of drug interactions, 1997

(CPMP/EWP/560/95 Керівні вказівки щодо дослідження взаємодій лікарських засобів, 1997)

CPMP/ICH/381/95 (Q2А) Note for guidance on validation of analytical methods: definitions and terminology, 1995

(CPMP/ICH/381/95 (Q2А) Керівні вказівки щодо валідації аналітичних методик: терміни та визначення, 1995)

CPMP/ICH/281/95 (Q2В) Note for guidance on validation of analytical procedures: methodology, 1996

(CPMP/ICH/281/95 (Q2В) Керівні вказівки з валідації аналітичних методик: методологія, 1996)

CPMP/ICH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995

(CPMP/ICH/137/95 (E3) Керівні вказівки щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)

CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 1997

(CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 1997)

CPMP/ICH/291/95 (E8) Note for guidance on general consideration for clinical trials, 1997

(CPMP/ICH/291/95 (E8) Керівні вказівки з загальних питань щодо клінічних випробувань, 1997)

CPMP/ICH/363/96 (E9) Note for guidance on statistical principles for clinical trials, 1998

(CPMP/ICH/363/96 (E9) Керівні вказівки щодо статистичних принципів для клінічних випробувань, 1998)

CPMP/ICH/364/96 (E10) Note for guidance on choice of control group in clinical trials, 2000

(CPMP/ICH/364/96 (E10) Керівні вказівки щодо вибору контрольної групи при клінічних випробуваннях, 2000)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3B. - Guidelines. Medicinal products for human use. Safety, environment and information. - 3B17a. - Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3В. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Безпека, довкілля та інформація. - 3В17a. - Допоміжні речовини у маркуванні та листку-вкладиші для лікарських засобів для людини)

3.1. У цій настанові використані терміни, встановлені в Настанові 42-3.1:2004: діюча речовина (лікарська речовина; активний фармацевтичний інгредієнт); допоміжна речовина, лікарська форма; сила дії лікарського засобу.

3.2. У цій настанові використаний термін, встановлений в Настанові 42-3.4:2004: готовий лікарський засіб.

3.3. Нижче наведені визначення термінів, додатково використаних у цій настанові. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі (1).

3.3.1. біодоступність (bioavailability)

Біодоступність означає швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії.

У більшості випадків речовини призначені для прояву системної терапевтичної дії, і, таким чином, можна дати більш практичне визначення з урахуванням того, що речовина в системному кровотоці перебуває в динамічній рівновазі з речовиною в місці дії. При цьому біодоступність розуміють як ступінь і швидкість, з якими речовина чи її активна частина доставляється з лікарської форми в системний кровоток.

Може бути корисним провести розмежування між "абсолютною біодоступністю" даної лікарської форми, яку визначають шляхом порівняння з біодоступністю (100%) після внутрішньовенного введення (наприклад, розчин для орального застосування порівняно з розчином для внутрішньовенного введення), і "відносною біодоступністю", яку визначають шляхом порівняння з біодоступністю іншої лікарської форми, введеної тим же або іншим (але не внутрішньовенним) шляхом (наприклад, таблетки порівняно з розчином для орального застосування).

3.3.2. біоеквівалентність (bioequivalence)

Два лікарські препарати біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними чи фармацевтично альтернативними, і якщо їх біодоступності після введення в одній і тій же молярній дозі подібні до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпеки будуть по суті однаковими.

Як альтернативу класичним дослідженням біодоступності з використанням фармакокінетичних кінцевих точок для оцінки біоеквівалентності можна передбачити інші види досліджень, наприклад, дослідження на людях з використанням клінічних або фармакодинамічних кінцевих точок, дослідження на тваринах з використанням моделей або дослідження in vitro, якщо вони належним чином обгрунтовані та/або валідовані.

3.3.3. по суті аналогічні препарати (essentially similar products)

У більш широкому смислі вважається, що для препаратів з негайним вивільненням концепція аналогічності по суті застосовна також до різних лікарських форм для орального застосування (таблеток і капсул), що містять одну й ту ж діючу речовину.

По суті аналогічний препарат може застосовуватися замість інноваційного препарату. "Інноваційний" препарат - це лікарський засіб, зареєстрований і розміщений на ринку на підставі подання повного досьє, тобто досьє, що містить хімічні, біологічні, фармацевтичні, фармакологічні й токсикологічні, а також клінічні дані. "Референтний препарат" має бути "інноваційним" препаратом (див. п. 5.3.5.).

3.3.4. терапевтична еквівалентність (therapeutic equivalence)

Лікарський препарат є терапевтично еквівалентним іншому препаратові, якщо він містить ту саму діючу речовину або її терапевтично активну частину і клінічно виявляє таку ж ефективність і безпеку, як і препарат, ефективність і безпека якого встановлені.

На практиці визначення біоеквівалентності, як правило, є найбільш прийнятним способом доказу терапевтичної еквівалентності лікарських препаратів (фармацевтично еквівалентних або фармацевтично альтернативних) за умови, що ці препарати містять допоміжні речовини, які відомі як такі, що не впливають на безпеку та ефективність, а також при дотриманні вимог до маркування щодо допоміжних речовин (див. п. 3.3.3.).

Однак у деяких випадках, коли при подібному ступені абсорбції спостерігається різна швидкість всмоктування, препарати все-таки можна вважати терапевтично еквівалентними, якщо такі відмінності не є важливими в терапевтичному відношенні. Для підтвердження того, що відмінності у швидкості всмоктування не є важливими в терапевтичному відношенні, можуть знадобитися клінічні дослідження.

3.3.5. фармацевтична еквівалентність (pharmaceutical equivalence)

Лікарські препарати є фармацевтично еквівалентними, якщо вони містять ту ж саму кількість тієї самої діючої речовини (тих самих діючих речовин) у тих самих лікарських формах, які відповідають вимогам тих самих або порівнянних стандартів.

Фармацевтична еквівалентність не обов'язково передбачає біоеквівалентність, оскільки відмінності у допоміжних речовин та/або у процесі виробництва можуть призвести до швидшого або повільнішого розчинення та/або до швидшої або повільнішої абсорбції.

3.3.6. фармацевтично альтернативні препарати (pharmaceutical alternatives)

Лікарські препарати є фармацевтично альтернативними, якщо вони містять той самий активний компонент, але розрізняються за його хімічною формою (сіль, ефір тощо) чи лікарською формою, чи силою дії.

5.1. Загальна інформація

Для забезпечення оптимальної терапевтичної дії активна частина діючої речовини має бути доставлена до місця дії в ефективній концентрації протягом бажаного періоду. Щоб забезпечити надійне прогнозування терапевтичного ефекту, необхідно належним чином вивчити характеристики лікарської форми, що містить діючу речовину.

Ряд нещасних випадків при лікуванні, що мали місце в минулому і були пов'язані з відмінностями в біодоступності (наприклад, дигоксину, фенітоїну, примідону), підтвердили необхідність випробувань характеристик лікарських форм, що мають значення для доставки діючої речовини в системний кровотік і, таким чином, до місця дії. Тому біодоступність діючої речовини з лікарського препарату має бути відомою та відтворюваною. Це особливо важливо, якщо якийсь препарат, що містить певну діючу речовину, передбачається використовувати замість інноваційного препарату з такою самою діючою речовиною. У цьому разі даний препарат має виявити такий самий терапевтичний ефект при застосуванні в клініці. Як правило, проводити таку порівняльну оцінку шляхом клінічних випробувань досить обтяжливо.

Порівняння терапевтичних властивостей двох лікарських препаратів, що містять одну й ту саму діючу речовину, є необхідним засобом для оцінки можливості альтернативного застосування інноваційного препарату і будь-якого по суті аналогічного препарату. Якщо припустити, що в того самого суб'єкта по суті аналогічна залежність концентрації в плазмі крові від часу зумовить по суті аналогічні концентрації в місці дії і, таким чином, по суті аналогічний ефект, то для встановлення еквівалентності/біоеквівалентності можна використовувати фармакокінетичні дані замість терапевтичних результатів.

5.2. Мета та особливості застосування настанови

Мета цієї настанови - визначити, в яких випадках необхідні дослідження біодоступності або біоеквівалентності для препаратів системної дії, а також сформулювати вимоги до їх дизайну, проведення та оцінки. Крім того, розглядається можливість проведення досліджень in vitro замість досліджень in vivo з фармакокінетичними кінцевими точками.

- Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка

- Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

- Настанова 42-3.5:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів

- Pharmacokinetic Studies in Man

- Note for Guidance on quality of modified release products: A. Oral dosage forms. B. Transdermal dosage forms. Section Т (Quality)

- Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)

- Investigation of chiral active substances

- Note for Guidance on fixed combination medicinal products

- Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents

- Note for Guidance on the investigation of drug interactions

- Note for guidance on validation of analytical methods: definitions and terminology

- Note for guidance on validation of analytical procedures: methodology

- Note for guidance on structure and content of clinical study reports

- Note for guidance on good clinical practice

- Note for guidance on general consideration for clinical trials

- Note for guidance on statistical principles for clinical trial.

- Note for guidance on choice of control group in clinical trials

- Common Technical Document

Підхід, пов'язаний з оцінкою системної біодоступності, не може бути застосований у разі лікарських препаратів, не призначених для надходження в системний кровотік. У таких випадках, за необхідності, може бути оцінена (місцева) доступність за допомогою вимірів, що кількісно відображають наявність діючої речовини в місці дії, з використанням методів, спеціально вибраних для цього поєднання діючої речовини та її локалізації (див. п. 5.5.1.8.). При цьому, так само як і в інших випадках, можуть знадобитися альтернативні методи, такі як дослідження з використанням фармакодинамічних кінцевих точок. Крім того, якщо необхідні спеціальні вимоги до різних видів препаратів, у тексті зазначаються відповідні винятки.

5.3. Дизайн і проведення досліджень

Дослідження біоеквівалентності по суті є порівняльним вивченням біодоступності, призначеним для визначення еквівалентності між випробовуваним препаратом і референтним препаратом. Наступні пункти присвячені в основному дослідженням біоеквівалентності. Оскільки дослідження біодоступності за характером є порівняльними, зміст наступних пунктів також застосовний до цих досліджень з необхідними поправками відповідно до завдання кожного конкретного дослідження. За необхідності буде надана спеціальна настанова щодо досліджень біодоступності.

Методологія досліджень біоеквівалентності може бути використана для оцінки відмінностей фармакокінетичних параметрів при фармакокінетичних дослідженнях, таких як вивчення взаємодій "ліки-ліки" або "ліки-їжа", чи для оцінки відмінностей у підгрупах популяції. В такому разі необхідно дотримуватися керівних вказівок, що стосуються справи, і відповідним чином регулювати вибір суб'єктів дослідження, дизайн дослідження та статистичний аналіз.

5.3.1. Дизайн

Дослідження має бути сплановано таким чином, щоб можна було розмежувати ефект, зумовлений препаратом, від інших ефектів. Якщо порівнянню підлягають два препарати, дизайном вибору є перехресний дизайн, що включає два періоди та дві послідовності.

Однак за певних обставин та за умови, що дизайн дослідження і статистичні аналізи науково обгрунтовані, як альтернативні можуть бути розглянуті інші добре обгрунтовані дизайни, такі як паралельний дизайн для речовин з дуже тривалим періодом напіввиведення і дослідження з повторами для речовин з дуже варіабельним розподілом.

Як правило, достатньо проведення досліджень при однократному введенні, але є випадки, коли дослідження в стаціонарному стані

- можуть знадобитися, наприклад, у разі

- фармакокінетики, залежної від дози або часу;

- деяких препаратів з модифікованим вивільненням (на додаток до досліджень при однократному введенні);

- можуть розглядатися як можливі, наприклад,

- якщо проблеми чутливості методу перешкоджають досить точним вимірам концентрації в плазмі крові після однократного введення дози;

- якщо внутрішньоіндивідуальна варіабельність щодо концентрації в плазмі крові або розподілу в організмі перешкоджає можливості доказу біоеквівалентності в дослідженні при однократному введенні дози, і ця мінливість зменшується при дослідженнях у стаціонарному стані.

При таких дослідженнях у стаціонарному стані схема введення має відповідати звичайним рекомендаціям щодо дозування.

Кількість необхідних суб'єктів дослідження визначається:

а) дисперсією помилки, пов'язаною з первинною характеристикою, яка підлягає дослідженню, що визначають у ході пілотного експерименту, за результатами попередніх досліджень або на підставі опублікованих даних;

б) бажаним рівнем значимості;

в) очікуваним відхиленням від референтного препарату, сумісним з біоеквівалентністю, (дельта) та

г) необхідною потужністю дослідження.

Встановлені клінічні й аналітичні стандарти можуть також впливати на визначену статистично кількість суб'єктів дослідження. Однак, як правило, кількість суб'єктів дослідження має становити не менше 12, якщо не обгрунтоване інше.

Послідовні введення препарату мають бути розділені достатніми періодами "відмивання". При дослідженнях у стаціонарному стані період вимивання останньої дози попереднього курсу може накладатися на період встановлення стаціонарного стану у другому курсі за умови, що цей період (встановлення стаціонарного стану) досить тривалий (не менше трьох періодів напіввиведення).

Якщо відомі відмінності між ранковим і вечірнім або нічним введенням (наприклад, якщо відомо, що добовий ритм впливає на біодоступність), то для проведення дослідження біодоступності в умовах стаціонарного стану відбір проб слід здійснювати протягом повного циклу, що становить 24 години.

Для лікарських засобів із тривалим періодом напіввиведення відносна біодоступність може бути адекватно оцінена за допомогою обмеженої AUC, якщо обгрунтована тривалість періоду відбору проб. У цьому разі період відбору проб має бути достатнім, щоб забезпечити можливість порівняння процесу абсорбції.

5.3.2. Суб'єкти досліджень

5.3.2.1. Вибір суб'єктів досліджень

Популяцію суб'єктів для досліджень біоеквівалентності необхідно вибирати так, щоб звести до мінімуму варіабельність і забезпечити можливість виявлення відмінностей між лікарськими препаратами. Таким чином, дослідження, як правило, слід проводити на здорових добровольцях. Критерії включення/виключення повинні бути чітко зазначені в протоколі.

Суб'єкти дослідження можуть належати до будь-якої статі; однак у кожному конкретному випадку необхідно враховувати ризик для жінок дітородного віку.

Як правило, вік суб'єктів дослідження має становити від 18 до 55 років, а маса тіла повинна перебувати в нормальному діапазоні відповідно до прийнятих нормальних значень для індексу маси тіла (Body Mass Index). Слід провести скринінг щодо придатності за даними клінічних лабораторних тестів, ретельної перевірки історій хвороби та всебічного медичного обстеження. Залежно від терапевтичного класу, до якого належить лікарський засіб, і профілю безпеки може знадобитися проведення спеціальних медичних досліджень до, під час і після завершення дослідження. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не палили і не мали алкогольної залежності чи залежності від ліків. Якщо в дослідження включені суб'єкти, які палять помірно (менше 10 сигарет на день), їх слід відповідним чином ідентифікувати як таких; необхідно обговорити можливі наслідки для результатів дослідження.

5.3.2.2. Стандартизація дослідження

Необхідно стандартизувати умови дослідження, щоб звести до мінімуму варіабельність усіх пов'язаних з випробуванням факторів за винятком тих, що зумовлені випробовуваними препаратами. Таким чином, рекомендується стандартизувати режим харчування, прийом рідини та фізичну активність. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не вживали їжі, принаймні, протягом ночі перед введенням препаратів.

Необхідно зазначити час дня для прийому їжі; обсяг споживаної рідини (не менше 150 мл) має бути постійним, оскільки її споживання може значно впливати на проходження через шлунок лікарських форм для орального застосування. Усі види харчових продуктів і рідини, що приймаються після введення препарату, також мають бути стандартизовані на період відбору проб щодо їх складу і часу прийому. Суб'єкти дослідження не повинні приймати інші лікарські засоби протягом відповідного періоду до дослідження і в ході дослідження; вони повинні утримуватися від їжі та напоїв, які можуть впливати на функцію кровообігу, шлунково-кишкову діяльність, функцію печінки чи нирок (наприклад, алкогольні напої або напої, що містять ксантин, чи певні фруктові соки). Оскільки біодоступність активної частини діючої речовини з лікарської форми може залежати від часу проходження через травний тракт і від регіонального кровотоку, може знадобитися стандартизувати положення тіла і фізичну активність.

5.3.2.3. Включення хворих у дослідження

Якщо відомо, що досліджувана діюча речовина має побічні ефекти, а фармакологічна дія або ризик вважаються неприйнятними для здорових добровольців, може бути необхідне використання замість них хворих при дотриманні відповідних застережних заходів і під наглядом. У цьому разі заявник має обгрунтувати такий вибір.

5.3.2.4. Генетичне фенотипування

Необхідно взяти до уваги фенотипування та/або генотипування суб'єктів для пошукових досліджень біодоступності та всіх досліджень, дизайн яких передбачає паралельні групи. Це можна враховувати також при перехресних дослідженнях (наприклад, біоеквівалентність, пропорційність дозування, вивчення взаємодії з їжею тощо) з міркувань безпеки або фармакокінетики. Якщо відомо, що для лікарської речовини характерна значна залежність від генетичного поліморфізму, дослідження можуть бути проведені в групах суб'єктів з відомим фенотипом чи генотипом.

5.3.3. Досліджувані параметри

У більшості випадків оцінка біодоступності та біоеквівалентності грунтуватиметься на визначенні концентрацій вихідної сполуки. Однак у деяких випадках замість концентрації вихідної сполуки може знадобитися визначення концентрації активного чи неактивного метаболіту. До таких випадків належать ситуації, при яких для визначення ступеня проникнення лікарського засобу може бути корисним використання метаболіту, наприклад, якщо концентрація діючої речовини дуже низька для того, щоб її можна було точно виміряти в біологічному субстраті (наприклад, суттєві труднощі з аналітичним методом, препарат нестабільний у біологічному субстраті або період напіввиведення вихідної сполуки занадто короткий), що зумовлює значну варіабельність.

Встановлення біоеквівалентності, що базується на визначенні концентрації метаболітів, у кожному випадку має бути обгрунтоване з урахуванням того, що мета дослідження біоеквівалентності - порівняння характеристик in vivo випробовуваного і референтного препаратів. Зокрема, якщо метаболіти роблять значний внесок у загальну активність діючої речовини, а фармакокінетична система є нелінійною, необхідно визначати концентрації в плазмі крові як вихідної лікарської речовини, так і активного метаболіту, й оцінювати їх окремо.

При дослідженнях біодоступності для оцінки ступеня і швидкості абсорбції зазвичай використовують форму кривих залежності концентрації в плазмі крові від часу і площу під такими кривими. У випадку препаратів, які виділяються переважно нирками, при визначенні ступеня проникнення лікарського засобу може бути корисним використання даних про екскрецію з сечею. Однак використання цих даних для оцінки швидкості абсорбції необхідно обгрунтувати. Точки або періоди відбору проб слід вибирати таким чином, щоб можна було адекватно встановити профіль "час-концентрація", що, в свою чергу, дозволить розрахувати відповідні параметри.

Не рекомендується використання розрахунків, що грунтуються винятково на компартментних (багатокамерних) моделях.

Якщо як параметри використовують фармакодинамічні ефекти, у результаті вимірів мають бути отримані досить докладні дані про їх залежність від часу, вихідні значення для кожного періоду мають бути порівнянні, а крива повного ефекту має знаходитися нижче максимальної фізіологічної відповіді.

Специфічність, точність і відтворюваність методів має бути достатньою. Необхідно взяти до уваги нелінійний характер взаємозв'язку "доза-відповідь"; при аналізі даних слід обгрунтувати коригування базової лінії.