Правила належної виробничої практики ветеринарних препаратів

4. Замовник забезпечує оцінку та розгляд протоколів і результатів, пов’язаних із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен також гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження Уповноваженої особи виконавця, що вся продукція і матеріали, надані йому виконавцем, пройшли процес відповідно до вимог належної виробничої практики і реєстраційного досьє.

1. Виконавець повинен мати відповідні приміщення й обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником.

2. Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти, матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.

3. Виконавець не повинен передавати за субдоговором третій стороні ніякі роботи, що доручені йому за договором (контрактом), без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Договори між виконавцем і будь-якою третьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючи оцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.

4. Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що виходять за межі договору (контракту), які можуть несприятливо вплинути на якість зовнішніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.

5. Виконавець повинен утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно вплинути на якість продукції, виробленої або проаналізованої для замовника.

1. Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції мають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов’язково має бути створена система, яка у разі потреби дає змогу швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:

ветеринарний препарат є шкідливим за звичайних умов його застосування;

терапевтична ефективність є недостатньою;

співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згідно з умовами реєстрації;

якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє;

контроль ветеринарного препарату або його інгредієнтів, а також контроль проміжних стадій виробничого процесу не було здійснено або не було виконано інші вимоги чи зобов’язання щодо умов видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії.

2. Відповідно до вимог чинного законодавства з обігу можуть вилучатися лише ті серії ветеринарного препарату, що є предметом розгляду.

3. Необхідно призначити особу, яка була б відповідальною за роботу з рекламаціями і за вибір вжитих заходів. У підпорядкуванні цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.

4. Повинні бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно виконати у тих випадках, коли отримано рекламацію щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

5. Будь-яка рекламація щодо дефекту продукції має бути запротокольована з усіма подробицями і ретельно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, повинна брати участь в аналізі таких ситуацій.

6. Якщо дефект продукції виявлено або передбачається в якійсь одній серії, обов’язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявні у них такі дефекти. Особливу увагу необхідно приділяти дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.

7. Усі рішення й заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серій.

8. Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або тих проблем, що повторюються і вимагають уваги. Можливе відкликання реалізованої продукції.

9. Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була рекламація наслідком фальсифікації.

1. Необхідно призначити особу, відповідальну за відкликання та його координацію, у підпорядкуванні якої має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю усіх аспектів відкликань. Ця відповідальна особа має бути незалежна від організації збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, остання обов’язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.

2. З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і за необхідності актуалізуються.

3. Потрібно, щоб дії щодо відкликання могли розпочатися одразу й у будь-який час.

4. У разі необхідності відкликання продукції у зв’язку з наявним або передбачуваним дефектом виробник повинен одразу інформувати компетентні органи.

5. Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи, відповідальної за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію, включаючи тих, що пов’язані з експортом продукції та постачанням зразків ветеринарних препаратів.

6. Відкликану продукцію необхідно ідентифікувати й зберігати окремо в безпечній зоні до прийняття рішення про подальші дії з нею.

7. Має бути запротокольовано весь перебіг подій у процесі відкликання і виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

8. Ефективність заходів щодо відкликань необхідно оцінювати регулярно.

1. Розслідування дефектів якості й аналізу основних причин їх виникнення необхідно здійснювати на відповідному рівні. Якщо не можна визначити справжню причину дефекту якості, потрібно приділити увагу виявленню найбільш імовірних причин та розглянути їх.

2. Якщо причиною дефекту якості припускають або визначають людську помилку, це необхідно в установленому порядку обґрунтувати та вжити необхідних заходів, щоб гарантувати врахування помилок або можливих проблем, обумовлених процесом, процедурами або системою.

3. У відповідь на дефект якості мають бути визначені й здійснені відповідні коригувальні та запобіжні заходи. Ефективність таких дій необхідно перевіряти й оцінювати.

4. Щоб визначити специфічні або проблеми, що повторюються і потребують уваги, необхідно регулярно здійснювати огляд записів щодо дефектів якості й аналіз тенденцій.

З метою контролю відповідності принципам і виконання цих Правил, а також пропозиції необхідних запобіжних і коригувальних дій потрібно проводити самоінспекцію.

1. Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію ветеринарних препаратів, питання щодо персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та відкликанням продукції, а також діяльність із самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

2. Самоінспекцію необхідно проводити незалежно й детально; її повинні здійснювати компетентні особи, призначені із числа співробітників виробника. За необхідності може бути здійснений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.

3. Проведення всіх самоінспекцій необхідно протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і за необхідності пропозиції запобіжних й коригувальних дій. Також мають бути складені офіційні звіти про дії, здійснені внаслідок інспекцій.

1. До виробництва стерильних ветеринарних препаратів пред’являються особливі вимоги, щоб звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, механічними частками і пірогенами. При цьому багато чого залежить від кваліфікації, навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися процедур, які пройшли валідацію. Ніяка кінцева стадія процесу або випробування готової продукції не можуть розглядатися як єдиний чинник, що засвідчує стерильність або інші сторони якості.

2. Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони необхідно обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.

3. Операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення необхідно здійснювати в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: по-перше, коли продукцію піддають кінцевій стерилізації (в остаточному первинному пакуванні); по-друге, коли операції на кількох або всіх стадіях виконують в асептичних умовах.

4. Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікують відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовища. Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища в експлуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації частинками або мікроорганізмами, продукції чи оброблюваних матеріалів.

5. Для відповідності вимогам в умовах експлуатованого стану ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечити чітко визначений рівень чистоти повітря в оснащеному стані. Оснащений стан - умова, за якої система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене і готове до роботи, але відсутній персонал. Експлуатований стан - умова, за якої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.

6. Експлуатований і оснащений стан мають бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.

7. Для виробництва стерильних ветеринарних лікарських засобів виділяють чотири класи:

клас A. Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітря в чистій кімнаті в діапазоні 0,36-0,54 м/с (керівний норматив). Підтримування ламінарного потоку має бути доведеним і валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями;

клас B. Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і наповнення в асептичних умовах;

класи C і D. Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.

1. Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям необхідно класифікувати відповідно до Національного стандарту ДСТУ ISO 14644-1:2009 "Чисті приміщення та пов’язані з ними контрольовані середовища. Частина 1. Класифікація чистоти повітря". Встановлення класу необхідно чітко розмежовувати із моніторингом навколишнього середовища під час здійснення процесу. Максимально допустима кількість часток у повітрі для кожного класу наведена в таблиці 1.1.

Таблиця 1.1

2. З метою встановлення класу чистоти необхідно використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром більше або дорівнює 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потоку повітря необхідно використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.

3. Клас у експлуатованому стані може бути доведений під час звичайної роботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання "найгіршого випадку" (умова або ряд умов, за яких верхня і нижня межі робочих параметрів процесу, а також обставини у рамках стандартних робочих методик зумовлюють найбільшу ймовірність збою у процесі чи дефекту продукції порівняно з оптимальними умовами. Такі умови необов’язково призводять до збою у процесі чи до дефекту продукції). У національному стандарті ДСТУ ISO 14644-2:2009 "Чисті приміщення та пов’язані з ним контрольовані середовища. Частина 2. Вимоги до контролювання й моніторингу для підтвердження відповідності ДСТУ ISO 14644-1" представлена інформація щодо випробувань для доказу постійної відповідності встановленому класу чистоти.

1. Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям необхідно піддавати контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на підставі офіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення або устаткування з чистим повітрям.

2. Для зон класу А контроль часток необхідно проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. Під час належного обґрунтування виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, що можуть ушкодити лічильник часток або становити небезпеку (наприклад, живі організми) чи радіологічний ризик. У таких випадках моніторинг під час рутинних операцій з налаштування обладнання необхідно здійснювати до появи ризику. Також потрібно проводити моніторинг під час моделювання операцій. Зони класу А необхідно контролювати з такою частотою і відбором проб відповідного об’єму, щоб усі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу можна було підняти тривогу. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати низькі рівні часток розміром більше або дорівнює 5,0 мкм у місці фасування під час ведення технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.

3. Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу В, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованими поруч зонами класів А та В. Зони класу В необхідно контролювати з такою частотою і відбором проб відповідного об’єму, щоб зміни рівня контамінації та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу можна було підняти тривогу.

4. Системи контролю повітря щодо часток мають складатися з незалежних лічильників часток; з системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних трубопроводом до єдиного лічильника часток, або поєднувати ці два підходи. Обрані системи мають бути схожими з огляду на розмір часток. Якщо застосовуються дистанційні системи відбору проб, необхідно приділити увагу довжині трубки та радіусам будь-яких загинів трубки з огляду на втрати часток у цій трубці. Під час вибору системи контролю потрібно також враховувати будь-який ризик з боку матеріалів, які використовують під час виробничих операцій, наприклад, живих організмів або радіофармацевтичних ветеринарних препаратів.

5. Розмір проб, що відбирають для контролю під час використання автоматизованих систем, є функцією рівня відбору проб використовуваної системи. Немає необхідності, щоб об’єм проб був таким самим, як за офіційного встановлення класу чистих приміщень або устаткування з чистим повітрям.

6. У зонах класів А та В моніторинг концентрації часток розміром більше або дорівнює 5.0 мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностики для раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості часток розміром більше або дорівнює 5.0 мкм можуть бути помилковими внаслідок електронного шуму, стороннього світла, випадкового збігу обставин тощо. Однак безперервне або регулярне налічування низьких рівнів є індикатором можливого випадку контамінації та має бути розслідувано. Такі випадки можуть свідчити про початкову невідповідність системи HVAC, пошкодження обладнання для наповнення або можуть також вказувати на недотримання правил під час установки машини та рутинної роботи.

7. Допустима кількість часток для оснащеного стану, зазначена у таблиці 1.1, має досягатися після короткого періоду прибирання протягом 15-20 хвилин після завершення операцій за відсутності персоналу.

8. Моніторинг зон класів C та D під час проведення операцій необхідно здійснювати відповідно до принципів управління ризиком для якості. Вимоги до попереджувальної межі та межі, що вимагає вжиття заходів, будуть залежати від характеру виконуваних операцій, однак має бути досягнутий рекомендований період очищення.

9. Інші показники, зокрема температура та відносна вологість, залежать від продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не мають впливати на встановлені стандарти чистоти.

10. Приклади операцій, які необхідно виконувати в зонах із різними класами чистоти, наведені нижче в таблицях 1.2 та 1.3.

11. Під час виконання операцій в асептичних умовах необхідно здійснювати частий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини, відбір проб з об’єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів і контактних пластин). Необхідно, щоб методи відбору проб, використовувані у експлуатованому стані, не завдавали шкоди захисту зони. Результати контролю мають бути розглянуті під час проведення огляду документації протоколу серії для видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готової продукції. Після критичних операцій потрібно здійснювати контроль поверхонь і персоналу. Необхідно також додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не здійснюються технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.

12. Рекомендовані межі під час мікробіологічного контролю чистих зон під час експлуатації наведені в таблиці 1.4.

13. За результатами моніторингу часток і мікроорганізмів мають бути встановлені відповідні межі: попереджувальна межа та межа, що вимагає вжиття заходів. У робочих методиках мають бути описані коригувальні дії, якщо ці межі перевищені.

1. Використання ізолюючої технології скорочує необхідність присутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно знижується ризик мікробіологічної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах із навколишнього середовища. Існує багато типів ізоляторів і передавальних пристроїв.

2. Ізолятор і оточуюче його середовище мають бути сконструйовані таким чином, щоб у відповідній зоні забезпечувалася необхідна якість повітря. Ізолятори, виготовлені з різних матеріалів, більшою або меншою мірою зазнають пошкодження ізоляції та розгерметизації. Конструкції передавальних пристроїв можуть варіюватися від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованих систем, включаючи стерилізацію.

3. Передача матеріалів усередину і назовні пристрою є одним із найсерйозніших потенційних джерел контамінації. Звичайно, простір усередині ізолятора є обмеженою зоною для маніпуляцій із високим ризиком, хоча визнано, що в робочій зоні усіх таких пристроїв може бути відсутній ламінарний потік повітря.

4. Вимоги до чистоти повітря в просторі, що оточує ізолятор, залежать від його конструкції та призначення. Чистоту цього простору необхідно контролювати; виробництво в асептичних умовах вимагає клас чистоти D.

5. Експлуатація ізоляторів може бути розпочата тільки після проведення відповідної валідації. Валідація має враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології, наприклад, якість повітря усередині та зовні (навколишнього простору) ізолятора, його санітарну обробку, процеси передачі та цілісність.

6. Необхідно постійно здійснювати контроль, який включає часті випробування герметичності ізолятора і вузлів рукавички / рукав.

1. Пристрої для видування / дозування / герметизації - спеціально сконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом одного безупинного процесу з термопластичного гранулята формують контейнери (первинні пакування), які наповнюють і герметизують. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується для виробництва в асептичних умовах, з ефективним потоком повітря класу A може бути встановлене в навколишньому середовищі класу С за умови використання одягу для класів A/B.

2. Навколишнє середовище в оснащеному стані має відповідати нормам як за кількістю часток, так і за кількістю життєздатних мікроорганізмів, а в експлуатованому стані - тільки за кількістю життєздатних мікроорганізмів.

3. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується у виробництві продукції, яку піддають кінцевій стерилізації (в остаточному первинному пакуванні), має бути встановлене в навколишньому середовищі принаймні класу D.

4. Враховуючи особливості та специфіку цієї технології, необхідно приділяти особливу увагу:

конструкції та кваліфікації обладнання;

валідації та відтворюваності процесів "очищення на місці" та "стерилізація на місці";

простору чистої кімнати, що є навколишнім середовищем для розміщеного там обладнання;

навчанню оператора та його одягу;

втручання в критичну зону обладнання, включаючи будь-який монтаж в асептичних умовах перед початком дозування.

1. Підготовку компонентів і виготовлення більшості продукції необхідно здійснювати в навколишньому середовищі класу D, щоб забезпечити достатньо низький рівень ризику контамінації частками і мікроорганізмами, який визначений для фільтрації та стерилізації. Якщо мікробна контамінація становить особливий ризик для продукції, наприклад, коли продукція є хорошим поживним середовищем для росту мікроорганізмів або її стерилізації передує достатньо тривалий час, або технологічний процес відбувається здебільшого у відкритих ємностях, приготування необхідно здійснювати в навколишньому середовищі класу С.

2. Дозування продукції перед остаточною стерилізацією потрібно здійснювати в навколишньому середовищі класу С.

3. Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з навколишнього середовища, наприклад, коли операція дозування відбувається повільно, або контейнери (первинні пакування) мають широке горло чи знаходяться відкритими більш як кілька секунд перед герметизацією, наповнення необхідно здійснювати в зоні класу А з навколишнім простором класу С. Приготування і фасування мазей, кремів, суспензій і емульсій перед остаточною стерилізацією необхідно здійснювати в навколишньому середовищі класу С.

1. Роботу з компонентами (первинного пакування) після миття необхідно здійснювати в навколишньому середовищі класу D. Обробку стерильної вихідної сировини і компонентів, якщо в подальшому не передбачена стерилізація або стерилізуюча фільтрація, потрібно здійснювати в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.

2. Приготування розчинів, які під час технологічного процесу підлягають стерилізуючій фільтрації, необхідно проводити в навколишньому середовищі класу C; якщо стерилізуюча фільтрація не проводиться, підготовку матеріалів і виготовлення продукції необхідно здійснювати в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.

3. Проводити обробку і фасування продукції, приготовленої в асептичних умовах, необхідно в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.

4. Передачу (транспортування) не остаточно закупорених контейнерів (первинних пакувань) із продукцією, наприклад, ліофілізованою, до завершення процесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу A, що знаходиться в навколишньому середовищі класу B, або в герметичних передатних боксах у навколишньому середовищі класу B.

5. Виготовлення і фасування стерильних мазей, кремів, суспензій і емульсій необхідно проводити в робочій зоні класу A, яка знаходиться в навколишньому середовищі класу B, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностях і в подальшому не підлягає стерилізуючій фільтрації.

1. Потрібно, щоб у чистих зонах була присутня лише мінімальна кількість необхідного персоналу; це дуже важливо при обробці в асептичних умовах. Інспектування і контроль, наскільки можливо, необхідно здійснювати ззовні чистих зон.

2. Увесь персонал (включаючи співробітників, які займаються прибиранням і технічним обслуговуванням), який працює в таких зонах, повинен регулярно проходити навчання з дисциплін, пов’язаних із належним виробництвом стерильної продукції, включаючи питання гігієни й основи мікробіології. Якщо необхідно, щоб сторонні співробітники, які не пройшли такого навчання (наприклад, працюючі за контрактом будівельники або наладчики обладнання), знаходилися в чистому приміщенні, вони мають бути детально проінструктовані й за ними має бути встановлений суворий нагляд.

3. Персонал, який бере участь в обробці матеріалів з тканин тварин або працює з культурами мікроорганізмів, які не використовуються в поточному виробничому процесі, не повинен входити в зони виробництва стерильної продукції, якщо він не дотримується суворих і чітко встановлених методик щодо входу.

4. Необхідні суворі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники, зайняті у виробництві стерильних ветеринарних лікарських препаратів, мають бути проінструктовані про те, що вони зобов’язані доповідати про будь-які обставини, що можуть бути причиною поширення анормальної кількості або типів забруднень; під час виникнення таких обставин необхідні періодичні перевірки здоров’я співробітників. Дії, необхідні щодо персоналу, який може стати джерелом мікробіологічної контамінації, мають визначатися призначеною компетентною особою.

5. У чистих зонах не допускається носіння наручних годинників і ювелірних прикрас, а також використання косметики.

6. Переодягатися і митися необхідно згідно з письмовими методиками, розробленими так, щоб зводити до мінімуму ризик контамінації одягу для роботи в чистих зонах і не забруднювати чисті зони.

7. Необхідно, щоб одяг і його якість відповідали процесу і класу робочої зони. Одяг необхідно носити таким чином, щоб захистити продукцію від контамінації.

8. Опис необхідного одягу для кожного класу наведено нижче.

Клас D: волосся і борода (за наявності) мають бути закриті. Необхідно носити звичайний захисний костюм і відповідне взуття або бахіли. Мають бути вжиті відповідні заходи для запобігання будь-якій контамінації чистої зони ззовні.

Клас С: волосся, а також борода і вуса (за їх наявності) мають бути закриті. Необхідно носити комбінезон або брючний костюм, що щільно прилягає на зап’ястях і має високий комір, а також відповідне взуття або бахіли. Від них не повинні відокремлюватися волокна або часточки.

Клас А/В: головний убір має повністю закривати волосся, а також бороду і вуса (за їх наявності); він має бути вставлений у комір костюма; необхідно на обличчі носити маску для запобігання поширенню крапельок. Необхідно носити відповідним чином простерилізовані та неопудрені гумові або пластикові рукавички і простерилізовані або продезінфіковані бахіли. Нижні краї штанів мають бути вставлені в бахіли, а рукави одягу - у рукавички. Захисний одяг не повинен виділяти волокна або часточки і має затримувати часточки, що відокремлюються від тіла.

9. Повсякденний одяг заборонено вносити до кімнати для переодягання, що ведуть у приміщення класів В і С. Кожен робітник у зоні класу А/В повинен бути забезпечений чистим стерильним (простерилізованим або таким, що пройшов відповідну санітарну обробку) захисним одягом для кожної зміни або принаймні на один день, якщо це виправдано результатами контролю. Рукавички під час роботи потрібно регулярно дезінфікувати. Маски і рукавички необхідно змінювати кожну зміну.

10. Одяг для чистих приміщень необхідно очищати і поводитися з ним таким чином, щоб він додатково не забруднювався, що згодом може стати причиною контамінації. Ці роботи необхідно виконувати відповідно до письмових методик. Для такого одягу бажано мати окремі пральні. Неправильна обробка одягу пошкоджує волокна тканини, що збільшує ризик відділення часточок.

1. У чистих зонах усі відкриті поверхні мають бути гладенькими, непроникними і непошкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопичення часток або мікроорганізмів, а також дозволити багаторазове застосовування очищувальних та за необхідності дезінфікуючих засобів.

2. Для зменшення накопичення пилу і полегшення прибирання в приміщеннях не має бути заглиблень, що не піддаються очищенню, і має бути якнайменше країв, які виступають, полиць, шаф і обладнання. Двері мають бути сконструйовані без заглиблень, недоступних для очищення; з цієї ж причини не варто використовувати розсувні двері.

3. Підвісні стелі мають бути герметизовані з метою запобігання контамінації з простору над ними.

4. Труби, канали та інші комунальні споруди мають бути встановлені таким чином, щоб не утворювалися заглиблення і незакриті отвори, а також були відсутні поверхні, недоступні для очищення.

5. Заборонено розташовувати раковини і зливники в зонах класу А/В, де виробництво має здійснюватися в асептичних умовах. В інших зонах між машиною і раковиною або зливником мають бути повітряні простори. Зливники у підлозі в чистих кімнатах із більш низьким класом чистоти мають бути забезпечені сифонами або водяними затворами для запобігання зворотному потоку.

6. Кімнати для переодягання мають бути сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватися для забезпечення фізичного поділу різних етапів зміни одягу і таким чином зводити до мінімуму контамінацію захисного одягу мікроорганізмами і частками. Вони повинні ефективно вентилюватися відфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для переодягання в оснащеному стані має бути того самого класу чистоти, що й зона, в яку вона веде. Іноді необхідно використовувати окремі кімнати для зміни одягу на вході й на виході з чистих зон. Пристрої для миття рук мають бути тільки на початку кімнат для переодягання.

7. Обоє дверей повітряного шлюзу не можуть бути відчинені одночасно. Для запобігання відчиненню в один і той самий час більше одних дверей має працювати блокувальна система або система візуального і/або звукового попередження.

8. Подача відфільтрованого повітря має забезпечувати підвищений тиск щодо навколишніх зон із нижчим класом чистоти за всіх робочих умов, а повітряний потік має ефективно обтікати зону. Між суміжними приміщеннями з різними класами чистоти має бути різниця в тиску 10-15 Па (керівний норматив). Особливу увагу необхідно приділяти захисту зони найбільшого ризику для якості продукції, тобто навколишнього середовища, безпосереднього впливу якого зазнає продукція або очищені компоненти, що контактують із продукцією. Допустимі різні раціональні модифікації, пов’язані з подачею повітря і різницею тисків, що можуть бути необхідні за наявності деяких матеріалів, наприклад, патогенних, високотоксичних, радіоактивних або живих вірусів чи бактеріальних матеріалів або препаратів із них. Для деяких операцій може бути необхідна деконтамінація технічних засобів та обробки повітря, яке виходить із чистої зони.

9. Необхідно створити умови, щоб характер повітряних потоків не становив ризику контамінації, наприклад, щоб з повітряним потоком у зону найбільшого ризику для якості продукції не надходили частки, джерелами яких є людина, операція, що здійснюється, або машина.

10. У стані готовності має бути система попередження, що оповіщає про недостатню подачу повітря. Якщо різниця в тиску між двома приміщеннями є важливою, між ними необхідно встановити індикатори різниці тиску. Різницю в тиску необхідно регулярно протоколювати або документувати в інший спосіб.

1. Неприпустимо, щоб через перегородку, що відокремлює зону класів А або В від виробничої зони з нижчою чистотою повітря, проходила стрічка конвеєра за винятком випадків, коли сама стрічка безупинно стерилізується (наприклад, у тунелі для стерилізації).

2. Наскільки це можливо, обладнання, фітинги і засоби обслуговування мають бути спроектовані й установлені так, щоб робочі операції, технічне обслуговування та ремонтні роботи можна було здійснювати поза чистою зоною. Якщо потрібна стерилізація, вона має бути проведена після максимально повного монтажу обладнання.

3. Якщо обслуговування обладнання було здійснено всередині чистої зони і необхідні норми чистоти і/або асептики були порушені під час цієї роботи, зона має бути очищена, продезінфікована і/або простерилізована (залежно від того, що підходить) до поновлення процесу.

4. Установки для підготовки води і системи її розподілу необхідно проектувати, конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну потужність. Воду для ін’єкцій необхідно виробляти, зберігати і розподіляти таким чином, щоб запобігти росту мікроорганізмів.

5. Усе обладнання (зокрема стерилізатори), системи обробки та фільтрації повітря, душники і газові фільтри системи обробки, утворення, зберігання і розподілу води мають підлягати валідації та плановому технічному обслуговуванню; їх повторне введення в дію використовується за згодою з компетентною технологічною службою.

1. Санітарна обробка чистих зон має особливо важливе значення. Зони необхідно старанно очищати згідно з письмовою програмою. У разі проведення дезінфекції необхідно застосовувати кілька типів дезінфікуючих засобів. Для виявлення розвитку стійких штамів потрібно здійснювати регулярний контроль.

2. Миючі і дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їх розчини необхідно тримати в попередньо очищених контейнерах (тарі) й зберігати лише протягом установлених термінів (за винятком тих розчинів, що стерилізують). Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуються в зонах класів A і B, перед використанням мають бути стерильні.

3. Для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцях може бути корисна фумігація чистих зон.

1. На всіх виробничих стадіях, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно вживати заходів, що зводять до мінімуму контамінацію.

2. Препарати мікробіологічного походження не варто виробляти або фасувати в зонах, що використовуються для обробки інших ветеринарних засобів; проте вакцини, що містять загиблі мікроорганізми або витяжки з бактерій, - у приміщеннях, що й інші стерильні ветеринарні препарати.

3. Валідація після інактивації може бути розфасована в тих самих процесах, що здійснюється в асептичних умовах, має включати випробування, що моделює процес, з використанням поживного середовища (фасування поживних середовищ). Поживне середовище необхідно обирати з урахуванням лікарської форми препарату, а також селективності, прозорості, концентрації та придатності поживного середовища до стерилізації.

4. Випробування, що моделює процес, має найбільш повно імітувати рутинний виробничий процес в асептичних умовах і включати всі подальші критичні стадії виробництв. Також необхідно враховувати різні втручання, які можуть виникнути під час нормального технологічного процесу, а також в умовах "найгіршого випадку".

5. Випробування, що моделюють процес, при первинній валідації мають включати три послідовні задовільні моделюючі випробування для кожної зміни; потім їх необхідно повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої значної зміни в системі HVAC, в обладнанні, процесі чи кількості змін. Випробування, що моделюють процес, необхідно повторювати двічі на рік для кожної зміни та процесу.

6. Кількість контейнерів (первинних пакувань), призначених для фасування поживних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірну оцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживних середовищ має відповідати розміру серії продукції. Потрібно прагнути до відсутності росту мікроорганізмів, однак можна застосовувати такі норми:

якщо наповнювали менше 5000 одиниць, не має бути жодної контамінованої одиниці;

якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць: одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування із розглядом необхідності повторного фасування поживних середовищ; дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування;

якщо наповнювали понад 10000 одиниць: одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування; дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.

7. За будь-якої кількості одиниць періодичні випадки мікробної контамінації можуть вказувати на контамінацію з низьким рівнем забруднення, що має бути розслідувано. Розслідування значних невдач має включати дослідження потенційного впливу на забезпечення стерильності серій, вироблених після останнього успішного фасування поживних середовищ.

8. Необхідно забезпечити, щоб будь-яка валідація не створювала ризиків для технологічних процесів.

9. Джерела води, обладнання для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а також за необхідності на контамінацію ендотоксинами. Результати контролю і будь-яких здійснених дій необхідно протоколювати.

10. У чистих зонах, коли здійснюється обробка в асептичних умовах, діяльність персоналу має бути мінімальною, а його пересування - методичним і контрольованим, щоб уникнути надлишкового виділення часток і мікроорганізмів, обумовлених посиленою руховою активністю. Температура і вологість навколишнього середовища мають бути не дуже високими, щоб не створювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, який використовується.

11. Мікробіологічна контамінація вихідної сировини має бути мінімальною. Специфікації мають містити вимоги до мікробіологічної чистоти, якщо необхідність цього була встановлена за результатами моніторингу.

12. У чистих зонах наявність контейнерів і матеріалів, яким властиве утворення волокон, необхідно зводити до мінімуму.

13. Там, де можливо, необхідно вживати заходів, щоб зводити до мінімуму контамінацію готової продукції частинками.

14. Після закінчення процесу очищення компонентів (первинних пакувань), контейнерів (ємностей) та обладнання з ними необхідно поводитися так, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.

15. Інтервали часу між миттям, сушінням і стерилізацією компонентів, контейнерів і обладнання, а також час між їх стерилізацією і подальшим використанням мають бути мінімальні й мати часові обмеження, що відповідають умовам зберігання.

16. Час між початком приготування розчинів та їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Необхідно встановити максимально допустимий час для кожного виду продукції з урахуванням її складу і затверджених способів зберігання.

17. Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробного навантаження. Мають бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо перед стерилізацією, які співвідносяться з ефективністю використовуваного методу. Рівень мікробного навантаження необхідно кількісно визначати для кожної серії як продукції, наповненої в асептичних умовах, так і продукції, яку піддають кінцевій стерилізації. Якщо для препаратів, що стерилізують наприкінці, встановлені більш жорсткі параметри стерилізації, рівень мікробного навантаження можна контролювати тільки через відповідні передбачені у графіку інтервали. У разі систем випуску за параметрами кількісне визначення рівня мікробного навантаження необхідно здійснювати для кожної серії та розглядати як випробування в процесі виробництва. За необхідності потрібно контролювати рівень ендотоксинів. Усі розчини, особливо інфузійні рідини великого об’єму, необхідно піддавати стерилізуючій фільтрації, якщо можливо, безпосередньо перед фасуванням.

18. Компоненти, контейнери, обладнання й будь-які інші предмети, що необхідні в чистій зоні, де здійснюються роботи в асептичних умовах, мають бути простерилізовані й передані туди через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом або в інший спосіб, що запобігає контамінації. Необхідно, щоб негорючі гази проходили через фільтри, які затримують мікроорганізми.

19. Ефективність будь-якої нової процедури має бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з графіком, що враховує експлуатаційні якості, а також за будь-якої значної зміни в процесі або обладнанні.

1. Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особливу увагу необхідно приділяти, якщо обраний спосіб стерилізації не описаний у чинних виданнях Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї або коли він використовується для продукції, що не є простим водним чи олійним розчином. За можливості термічна стерилізація має бути способом вибору. В усіх випадках процес стерилізації має відповідати реєстраційному досьє.

2. Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції й ефективний для досягнення необхідних умов стерилізації в усіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через проміжки, встановлені графіком, але не рідше одного разу на рік, а також завжди у разі внесення істотних змін до обладнання. Протоколи з результатами необхідно зберігати.

2. Для ефективної стерилізації увесь матеріал у цілому має бути підданий необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, що цього було досягнуто.

3. Для всіх процесів стерилізації необхідно розробити способи завантаження і провести їх валідацію.

4. Застосування біологічних індикаторів потрібно розглядати тільки як додатковий метод контролю стерилізації. Біологічні індикатори необхідно зберігати і використовувати відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролювати методами позитивного контролю. У разі використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, які запобігають мікробній контамінації з індикаторів.

5. Мають бути чіткі способи диференціації непростерилізованої продукції та продукції, яка пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тара для продукції або компонентів (первинного пакування) мають бути чітко марковані із вказівкою назви матеріалу, номера його серії та позначення: простерилізований він чи ні. Індикатори, такі як автоклавна стрічка (за необхідності), можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або частина серії) процес стерилізації, проте вони не дають достовірної вказівки, чи серія справді стерильна.

6. Для кожного циклу стерилізації потрібно складати протоколи. Вони мають бути затверджені як частина документації під час видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії.

1. Кожен цикл термічної стерилізації має бути записаний на діаграмі час/температура з відповідною довжиною шкали або за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну точність і чіткість. Місце розташування температурних зондів, використовуваних для контролю і/або запису, має бути визначене під час валідації і за необхідності також перевірене за допомогою іншого незалежного температурного зонда, розташованого в тому самому місці.

2. Можна також використовувати хімічні або біологічні індикатори, але вони не можуть заміняти фізичні виміри.

3. Має бути передбачено достатньо часу, щоб усе завантаження у всьому обсязі досягло необхідної температури до того, як буде розпочато відлік часу стерилізації. Цей період має бути визначений для кожного типу завантаження, яке стерилізується.

4. Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації має бути вжито застережних заходів, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолоджувальна рідина або газ, що контактують із продукцією, мають бути простерилізовані, за винятком тих випадків, коли гарантується, що жоден негерметичний контейнер не буде дозволений для використання.

1. Для контролю процесу стерилізації вологим жаром необхідно перевіряти як температуру, так і тиск. Регулюючі прилади мають бути незалежні від контролюючих приладів і записуючих пристроїв. Під час використання автоматизованих систем управління та моніторингу вони мають пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичного процесу. Система управління і порушення в циклі стерилізації мають реєструватися системою контролю і знаходитися під наглядом оператора. Протягом періоду стерилізації показання незалежного температурного зонда необхідно постійно перевіряти порівняно з показаннями самописної діаграми. Для стерилізаторів, обладнаних зливником на дні камери, також необхідно реєструвати температуру в цьому місці протягом усього періоду стерилізації. Потрібні часті випробування на герметичність камери, якщо цикл стерилізації містить вакуумну фазу.

2. Об’єкти, які мають бути простерилізовані, крім продукції в герметичних контейнерах (первинних пакуваннях), мають бути загорнуті в матеріал, що пропускає повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації. Всі частини завантаження мають контактувати зі стерилізуючим агентом за необхідної температури протягом потрібного часу.

3. Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувався пар належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.

1. Застосовуваний процес стерилізації сухим жаром має передбачати циркуляцію повітря усередині камери і підтримування надлишкового тиску для запобігання надходженню в неї нестерильного повітря. Все повітря, що подається, має бути пропущене через НЕРА-фільтри. Якщо цей процес призначений також для усунення пірогенів, як частина валідації мають бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.

1. Стерилізація опроміненням використовується для стерилізації матеріалів і продукції, що чутливі до нагрівання. Багато ветеринарних засобів і деякі пакувальні матеріали чутливі до випромінювання. Отже, цей метод застосовується тільки тоді, коли була експериментально підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію.

Роботи з використанням джерел іонізуючого випромінювання здійснюються у визначеному чинним законодавством України порядку за наявності ліцензії на право провадження діяльності з використання джерел іонізуючого випромінювання з дотриманням чинних вимог та умов безпеки (ліцензійні умови) провадження діяльності з використання джерел іонізуючого випромінювання та Основних санітарних правил забезпечення радіаційної безпеки України, затверджених наказом Міністерства охорони здоров’я України від 02 лютого 2005 року № 54, зареєстрованих у Міністерстві юстиції України 20 травня 2005 року за № 552/10832.

2. Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання. З цією метою доцільно використовувати дозиметри, показання яких не залежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену продукцією, що стерилізується. Дозиметри мають бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на достатньо близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що піддаються опроміненню. Пластмасові дозиметри необхідно застосовувати лише в межах терміну дії їх калібрування. Показання дозиметрів необхідно знімати протягом короткого відрізка часу після закінчення опромінення.

3. Для додаткового контролю можуть бути використані біологічні індикатори.

4. Процедури валідації мають гарантувати, що врахований вплив різної щільності укладок.

5. Процедури поводження з матеріалами мають запобігати плутанині між опроміненими й неопроміненими матеріалами. На кожному пакуванні також має бути чутливий до випромінювання колірний індикатор для того, щоб відрізнити опромінені пакування від неопромінених.

6. Загальна доза випромінювання має бути дана протягом визначеного короткого проміжку часу.