Правила належної виробничої практики ветеринарних препаратів

1. Кімнати відпочинку та їдальня мають бути відокремлені від інших зон.

2. Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і розраховані на певну кількість користувачів. Неприпустимо, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.

3. Майстерні (якщо можливо) мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини та інструменти зберігаються у виробничій зоні, їх необхідно тримати в передбачених для цього кімнатах або місцях.

4. Приміщення, в яких утримують тварин, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.

1. Виробниче обладнання необхідно проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.

2. Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.

3. Виробниче обладнання має бути спроектоване так, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення необхідно здійснювати відповідно до детальних письмових методик; обладнання необхідно зберігати тільки в чистому і сухому стані.

4. Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, необхідно вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.

5. Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.

6. Виробниче обладнання не має становити небезпеку для продукції. Заборонено, щоб частини виробничого обладнання, що контактують з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини такою мірою, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати будь-яку небезпеку.

7. Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні необхідні засоби вимірювальної техніки, які відповідають вимогам законодавства про метрологію та метрологічну діяльність.

8. Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко промарковані із зазначенням їх вмісту, за необхідності необхідно позначати напрямок потоку.

9. Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та за потреби іншої води (високоочищеної, для ін’єкцій) необхідно піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких детально викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, яких необхідно вжити.

10. Несправне обладнання повинно бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або чітко промарковане.

Належна документація становить невід’ємну складову системи забезпечення якості та є ключовим елементом роботи відповідно до вимог належної виробничої практики. У системі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні види використовуваної документації та носіїв інформації. Документація може бути різною, у тому числі на паперовому, електронному або фотографічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бути встановлення, управління, контроль і протоколювання всієї діяльності, що може безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості ветеринарних препаратів.

1. З метою виконання вимог належної виробничої практики та протоколювання її дотримання є два основні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залежно від типу документа необхідно застосовувати відповідну належну практику документування.

2. Для кожного ветеринарного препарату має бути розроблений і затверджений відповідний технологічний регламент.

3. Технологічний регламент включає:

виробничу рецептуру;

технологічні інструкції;

інструкції з пакування;

форми (бланки) протоколів виробництва та пакування серії.

4. Для забезпечення точності, цілісності, доступності та чіткості документів має бути запроваджений відповідний контроль. Документи повинні бути наявними у письмовому вигляді та без помилок. Термін "письмовий" означає написаний або задокументований на носіях інформації, з яких дані можуть бути отримані в доступній для читання формі. Кожен виробник створює систему документації з урахуванням національних і галузевих нормативних документів, ґрунтуючись на власному досвіді, потребах та специфіці діяльності.

5. Досьє дільниці виробника ветеринарних препаратів (Site Master File Manufacturer of veterinary medicinal products) - документ, підготовлений виробником ветеринарних препаратів, містить спеціальну інформацію щодо політики та діяльності управління якістю на дільниці виготовлення та/або контрою під час проведення операцій із виробництва ветеринарних препаратів, здійснюваних на виробництві, а також про будь-які тісно взаємопов’язані роботи на сусідніх і прилеглих до дільниць виробництвах. Якщо на даній дільниці здійснюється лише частина технологічних операцій, в досьє дільниці виробника ветеринарних препаратів мають бути описані лише вони (наприклад: аналіз, пакування тощо).

6. Вид документації "Інструкції (вказівки або вимоги)":

Специфікація - детально описані вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовують чи одержують під час виробництва. Вони є основою для оцінювання якості;

стандартні робочі методики (стандартні операційні процедури) - детальні письмові інструкції, що чітко вказують, як необхідно виконувати будь-яку операцію;

виробничі рецептури - детальна інформація про склад препарату, дозування і об’єм серії;

технологічні інструкції - інструкції, що складаються з даних про місце проведення процесу і основне обладнання, що застосовується; з методик, що використовуються для підготовки необхідного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);

інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва із зазначенням граничних меж;

інструкції з пакування - інструкції, що складаються для кожного препарату, розміру і типу пакування.

інструкції з випробувань - інструкції з детальним описом методик проведення випробувань згідно з реєстраційним досьє на препарат;

правила, інструкції щодо виконання та протоколювання певних окремих операцій;

договори (контракти) - документи, укладені між замовником і виконавцем робіт, виконуваних сторонами договорів (контрактів).

7. Вид документації "Протокол/звіт":

протокол виробництва серії складається і зберігається для кожної серії. Протокол виробництва серії готового ветеринарного препарату повинен містити таку інформацію: найменування продукції; номер виготовленої серії, дату і час початку та завершення технологічного процесу, а також основні та проміжні операції; прізвище особи, відповідальної за кожну стадію технологічного процесу; номер серії або номер сертифіката якості вихідної сировини; назву та кількість фактично відвантаженої сировини. Протокол виробництва серії має містити відомість про технологічну операцію та основне використане обладнання. До протоколу виробництва серії повинен включатися протокол контролю у процесі виробництва та прізвище особи (осіб), що їх виконувала, а також отримані результати, вихід продукції на різних стадіях виробництва; детальні відомості про певні відхилення (зміни); підписаний Уповноваженою особою дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури або технологічних інструкцій;

протокол пакування серії складається і зберігається для кожної серії або її частини. Протокол має бути заснований на відповідних частинах інструкцій із пакування. Протокол повинен містити номер серії та кількість нерозфасованої продукції, що має бути упакована, а також планову кількість готової продукції, яку мають отримати. Перед початком будь-якої операції з пакування має бути перевірено та запротокольовано, що обладнання і робоча зона звільнені від попередньої продукції, документів та матеріалів, обладнання є чистим і готовим до експлуатації. Протокол пакування серії повинен містити наступну інформацію: найменування продукції, дату і час пакування; прізвище відповідальної особи, яка здійснює операцію з пакування; прізвища операторів різних важливих етапів; протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування; детальні відомості про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використане обладнання; зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, що демонструють номер серії та термін придатності; відомості про особливі проблеми або незвичайні випадки; підписаний Уповноваженою особою дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури або інструкції з пакування. У протоколі зазначають кількість і номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб звести баланс;

звіти, що документують виконання конкретних завдань, проектів або досліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями;

сертифікати аналізу, що містять результати випробувань зразків продукції або матеріалів з оцінкою відповідності встановленим специфікаціям.

1. На підприємстві необхідно дотримуватися встановлених вимог до документів, які застосовуються в системі забезпечення якості виробництва. Вимоги висуваються рівною мірою до всіх форм документів на різних видах носіїв інформації. Потрібно мати комплексну систему документації, яка повинна бути зрозумілою, належним чином задокументованою, валідованою й адекватно контрольованою. Значна частина документів (інструкцій та/або протоколів) може існувати у змішаних формах, наприклад, деякі - в електронному вигляді, а інші - на паперових носіях. Як для змішаних, так і для однотипних систем необхідно встановити взаємозв’язок і заходи контролю щодо первинних документів, офіційних копій, обробки даних і протоколів. Необхідно вжити відповідних заходів контролю щодо електронних документів: шаблонів, форм і первинних документів, а також заходів для забезпечення цілісності протоколів протягом терміну зберігання. Документи мають бути досконало розроблені, підготовлені, переглянуті та поширені. Залежно від виду вони мають відповідати певним специфікаціям на препарати та реєстраційному досьє. Відтворення робочих документів із первинних має бути без внесення будь-яких помилок внаслідок процесу копіювання. Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними уповноваженими на це особами. Зміст документів має бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію.

2. Документи в межах системи управління якістю необхідно регулярно переглядати й актуалізувати.

3. Документація не повинна бути рукописною; проте, якщо в документи необхідно внести дані, для таких записів має бути передбачено достатньо місця.

Під час ведення документації на підприємстві потрібно дотримуватися наступних вимог належної практики документування:

рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко, щоб запис не можна було стерти;

протоколи необхідно укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю важливу діяльність, яка стосується виробництва ветеринарних препаратів;

будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; у разі зміни початкова інформація повинна читатися;

за необхідності має бути запротокольована причина зміни.

1. Має бути чітко визначено, який протокол до якої виробничої діяльності належить, а також, де цей протокол зберігається. Має бути система контролю безпеки (за необхідності валідована) для забезпечення цілісності протоколу протягом терміну зберігання.

2. Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вона стосується, або щонайменше п’ять років після сертифікації серії Уповноваженою особою (залежно від того, який термін довше діє). Для досліджуваних ветеринарних препаратів документацію серії необхідно зберігати щонайменше п’ять років після закінчення або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у яких використовували цю серію. У нормативно-правових актах щодо специфічних видів препаратів можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встановлені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.

3. Для інших видів документації період зберігання залежатиме від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, необхідно зберігати впродовж строку дії реєстраційного посвідчення.

Операції технологічного процесу необхідно здійснювати за чітко визначеними методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та відповідно до вимог виробництва і реєстраційного досьє, які їх стосуються.

1. Технологічний процес повинні здійснювати і контролювати компетентні особи.

2. Будь-які дії, здійснені з матеріалами і продукцією, зокрема одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, необхідно здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і за необхідності протоколювати.

3. Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) за необхідності мають бути очищені й марковані із зазначенням потрібної інформації.

4. Пошкодження тари та будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена до відділу контролю якості.

5. Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки - до видачі Уповноваженою особою дозволу на використання або випуск (реалізацію) - необхідно утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або інших відповідних адміністративних заходів.

6. Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, з нею у разі одержання варто поводитися як із вихідною сировиною.

7. Усі матеріали і продукцію потрібно зберігати у відповідних умовах, зазначених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями й оборотності складського запасу.

8. Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.

9. Заборонено здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні, за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.

10. На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.

11. Під час роботи з сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Особливо це важливо під час роботи з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.

12. Протягом усього часу обробки всі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і за потреби кімнати мають бути марковані етикетками або в інший спосіб із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Таке маркування має також вказувати на стадію технологічного процесу.

13. Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхній зміст має відповідати затвердженій виробником формі. Можна використовувати на етикетках кольори як доповнення до інформації для вказівки статусу (наприклад, у карантині, прийнято, відбраковано, чисте тощо).

14. Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з’єднання трубопроводів та інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.

15. Необхідно уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відхилення відбулося, воно має бути письмово санкціоноване уповноваженим співробітником із залученням за необхідності працівників відділу контролю якості.

16. Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.

17. Забороняється виготовлення продукції не ветеринарного призначення в зонах і на обладнанні, призначених для виробництва ветеринарних препаратів.

1. Необхідно виключити контамінацію вихідної сировини або продукції з іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів, генетичного матеріалу або організмів із діючих речовин, іншої вихідної сировини та оброблюваної продукції, з залишків в обладнанні, а також із технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу та продукції, що контамінується. Перехресна контамінація такої продукції, як препарати для ін’єкцій або препарати, призначені для тривалого застосування, є найбільш небезпечною. Проте контамінація всіх препаратів становить ризик для безпеки тварин залежно від природи та ступеня забруднення.

2. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать дуже сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини та інші високоактивні речовини.

3. Перехресній контамінації необхідно запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, таких як:

виготовлення продукції в окремих зонах, необхідних для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, що містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів;

виробництво за принципом "кампаній" із поділом у часі з подальшим відповідним очищенням;

забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;

зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;

зберігання захисного одягу усередині зони, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;

використання звичайних загальних зон прання технологічного одягу з відокремленням прального обладнання, зон сушіння та зберігання;

застосування валідованих методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання є джерелом перехресної контамінації;

використання під час виготовлення ветеринарних препаратів закритих систем, що мають окреме технологічне обладнання та окремі системи підготовки повітря;

випробування на наявність залишків в обладнанні сировини або продукції;

застосування етикеток, що вказують на статус очищення обладнання;

контроль за роботою працівників, щоб гарантувати ефективність навчання та дотримання відповідних процедурних вимог.

4. Заходи щодо запобігання перехресної контамінації та їх ефективність необхідно періодично перевіряти згідно з визначеними методиками.

1. Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх потрібно здійснювати відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.

2. Якщо вводять нову виробничу рецептуру або новий спосіб виготовлення, необхідно виконати дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що визначений процес під час використання специфікованих матеріалів і обладнання забезпечує постійне одержання продукції необхідної якості.

3. Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, що може вплинути на якість продукції та/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.

4. Процеси і процедури необхідно піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність призводити до очікуваних результатів.

1. Під час закупівлі вихідної сировини необхідно мати детальну та повну інформацію про постачальників.

2. Вибір, кваліфікація, затвердження постачальників вихідної сировини та підтримування стосунків з ними, а також закупівля та схвалення вихідної сировини мають бути задокументовані як частина системи управління якості.

3. Вихідну сировину необхідно закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, за можливості безпосередньо у виробника.

4. Визначені виробником показники якості вихідної сировини необхідно обговорювати з постачальниками. Відповідні аспекти виготовлення, випробування і контролю вихідної сировини, у тому числі вимоги, що висуваються до поводження з нею, маркування, пакування, дистрибуції, а також рекламацій і процедур відхилення та відкликання, необхідно врахувати в договорі (контракті) щодо якості або специфікації.

5. У кожній поставці необхідно контролювати цілісність пакування, а також відповідність даних, зазначених в накладній, сертифікаті на сировину і на етикетках постачальника.

6. Якщо одне постачання сировини або матеріалів складається з різних серій, кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі Уповноваженою особою дозволу на використання.

7. Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути маркована відповідно до встановлених виробником процедур. Етикетки мають містити таку інформацію:

найменування продукції та за необхідності посилання на внутрішньозаводський код;

номер серії, присвоєний при одержанні;

за необхідності статус вмісту (наприклад, у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);

за необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.

Якщо повністю використовуються комп’ютеризовані системи зберігання, вказана вище інформація не обов’язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.

8. Необхідно використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості, термін придатності якої ще не закінчився.

9. Зі складу вихідну сировину повинні видавати тільки визначені для цього особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисту і належним чином марковану тару.

10. Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об’єму. Ця перевірка має бути запротокольована.

11. Випробування з ідентифікації вихідної сировини необхідно здійснювати відповідно до методів та специфікацій згідно з реєстраційним досьє на ветеринарний препарат.

12. Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані.

1. Перед початком будь-якої технологічної операції необхідно вжити заходів, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.

2. Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.

3. Критичні процеси мають пройти валідацію.

4. Має бути проведений і запротокольований увесь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

5. Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.

1. Друковані пакувальні матеріали необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали необхідно зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанини. Пакувальні матеріали видаються тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.

2. Кожному постачанню або серії друкованого чи первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак відповідно до встановлених виробником процедур.

3. Прострочений або той, який вийшов із вжитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.

1. Під час складання програми для операцій з пакування необхідно звести до мінімуму ризик перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не потрібно пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.

2. Перед початком операцій із пакування необхідно вжити заходів, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії необхідно здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.

3. Найменування і номер серії продукції, що фасується, наноситься на видне місце кожного пакувального матеріалу.

4. Усі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені під час поставки у відділення пакування щодо кількості, ідентичності та відповідно до інструкцій із пакування.

5. Пакувальні матеріали для вторинного пакування мають бути чистими. Необхідно запобігати будь-якій контамінації, зокрема уламків скла і шматочків металу.

6. Етикетування необхідно здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.

7. Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номери серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконувана в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Штампування, яке здійснюється вручну, необхідно регулярно повторно перевіряти.

8. Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також, коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками, це запобігає плутанині.

9. Необхідно здійснювати перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.

10. Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути чіткою, стійкою до дії світла і стирання.

11. Під час пакування продукції на лінії необхідно перевіряти:

загальний зовнішній вигляд пакувань;

комплектність пакувань;

використання відповідних видів продукції та пакувальних матеріалів;

правильність будь-якого штампування;

правильність функціонування контрольних приладів на лінії.

12. Якщо під час пакування продукції сталися непередбачені події, така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу Уповноваженої на це особи. Необхідно зберігати детальний протокол цих обставин.

13. Будь-яка істотна або неналежна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і кількістю виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і запротокольована перед випуском.

14. Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно здійснювати відповідно до методики.

1. Готову продукцію до видачі Уповноваженою особою дозволу на її випуск необхідно тримати в карантині в умовах, визначених виробником.

2. Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) продукції для продажу, здійснюється відповідно до підрозділу 6 розділу ІІ цих Правил.

3. Після видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником, і які відповідають вимогам реєстраційного досьє на препарат.

1. Відбраковані матеріали і продукцію необхідно чітко маркувати й зберігати окремо в зонах із обмеженим доступом.

2. Продукцію необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.

3. Переробка відбракованої продукції може здійснюватися у виняткових випадках. Це дозволено тільки у тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації, а переробка здійснюється відповідно до встановленої й санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки відбракованої продукції необхідно зберігати відповідно до цих Правил.

4. Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом введення в серію такої самої продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенерацію необхідно протоколювати.

5. Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості і затверджена Уповноваженою особою.

6. Продукція, повернута з продажу, має бути знищена, за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки працівником відділу контролю якості за письмовою методикою. Прийняте рішення має бути затверджене Уповноваженою особою. За такої оцінки мають бути взяті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який минув з моменту випуску (реалізації). Якщо виникають будь-які сумніви щодо якості продукції, не може розглядатися питання про її повторний випуск (реалізацію) або використання, хоча можливе здійснення ґрунтовної хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

Контроль якості - частина належної виробничої практики, що пов’язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також з організацією, документуванням і процедурами видачі Уповноваженою особою дозволів на випуск (реалізацію) продукції, які гарантують, що проведені всі необхідні випробування і що матеріали не мали дозволу на використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як її якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами. Він має бути залучений до прийняття всіх рішень щодо якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу.

1. Кожен виробник ветеринарних препаратів створює відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і керувати ним повинна особа, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або кілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всіх заходів щодо контролю якості вжито ефективно й надійно.

2. Відділу контролю якості необхідно мати у наявності належні засоби, навчений персонал та затверджені методики з відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції.

Відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється персоналом відповідно до затверджених виробником процедур та методик.

Мають бути складені протоколи, які документально підтверджують, що дійсно вжито всіх необхідних заходів щодо відбору проб, контролю та методик випробування. Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані і досліджені. Протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, повинні бути офіційно зіставлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції повинна включати огляд і оцінку відповідної виробничої документації, а також оцінку відхилень від визначених специфікацій та методик.

3. Функції відділу контролю якості:

забезпечення належного здійснення перевірок якості продукції;

залучення відділу до вирішення всіх питань, що стосуються якості ветеринарних препаратів;

перевірка, схвалення всіх відповідних документів, пов’язаних з якістю;

Ці функції мають бути зафіксовані у письмовій формі та включати наступне:

створення системи видачі дозволів відділу якості на використання або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування;

перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій технологічного процесу перед видачею Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готової продукції для дистрибуції;

забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення;

затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій;

затвердження всіх процедур, що можуть вплинути на якість проміжної або готової продукції;

забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекції);

затвердження виробників - постачальників вихідної сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування;

затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість продукції;

перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації;

забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов’язаних із якістю;

забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів;

забезпечення контролю за калібруванням критичного обладнання;

забезпечення наявності даних про стабільність препаратів для підтвердження (або продовження) термінів придатності.

Основні функції відділу контролю якості не підлягають передачі іншим службам.

1. Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведених у цих Правилах.

2. Щоб уникнути випадкової перехресної контамінації, лабораторне обладнання не слід розташовувати між зонами з високим ризиком забруднення. Зокрема, мікробіологічна лабораторія має бути розташована таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації.

3. Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій можливе за наявності особливих причин, але це має бути відображено у протоколах контролю якості.

1. Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил. Основна частина цієї документації стосується контролю якості. У відділі контролю якості має знаходитися документація зазначених нижче категорій:

специфікації;

методики відбору проб і проведення випробувань;

протоколи (у тому числі аналітичні робочі листки та/або лабораторні журнали);

методики і протоколи калібрування / кваліфікації приладів і технічного обслуговування обладнання;

методика розслідування результатів, що не відповідають специфікації та тенденціям до невідповідності;

протоколи випробувань та/або сертифікати аналізу;

дані моніторингу оточуючих систем (повітря, вода та інші системи постачання), якщо вони потрібні;

за необхідності протоколи валідації методик випробування.

2. Будь-яку документацію щодо контролю якості, що належить до протоколу серії, необхідно зберігати в установленому порядку, зазначеному в підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил стосовно зберігання документації щодо серії.

3. Деякі види даних (наприклад, результати випробувань, виходи продукції, результати контролю навколишнього природного середовища) необхідно протоколювати у спосіб, що дає змогу оцінити тенденцію. Необхідно розглядати будь-які дані щодо невідповідності специфікації або тенденції до невідповідності; вони мають бути об’єктом розслідування.

4. На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легкодоступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах, як лабораторні журнали та/або протоколи.

1. Відбір проб необхідно здійснювати згідно із затвердженими письмовими методиками, що визначають:

спосіб відбору проби;

обладнання, що використовується;

кількість проби, що має бути відібрана;

інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;

тип і стан тари, що використовується для проби;

ідентифікацію тари з відібраними пробами;

будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання, особливо під час відбору проб стерильних або шкідливих речовин;

умови зберігання;

інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.

2. Зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані додаткові проби для контролю найбільш напружених етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення). Використовуваний план відбору проб необхідно належним чином обґрунтувати; він має ґрунтуватися на підході управління ризиками.

3. Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку із зазначенням вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби. З ними необхідно поводитись належно, щоб звести до мінімуму ризик переплутування та захистити зразки від несприятливих умов зберігання.

4. Подальші вимоги щодо контрольних і архівних зразків наведено у підрозділі 12 розділу ІІІ цих Правил.

1. Методики випробувань мають пройти валідацію. У лабораторії, де застосовують методику випробування і де не здійснювали первісну валідацію, необхідно провести верифікацію придатності цієї методики випробування. Всі операції з випробувань, описаних у реєстраційному досьє, необхідно проводити згідно із затвердженими методиками.

2. Отримані результати необхідно протоколювати. Для результатів щодо параметрів, визначених як характеристика якості або як критичний параметр, потрібно проводити оцінку тенденцій; ці результати необхідно перевіряти, щоб переконатися, що вони узгоджуються один з одним. Всі обчислення необхідно ретельно перевіряти.

3. Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити такі дані:

найменування матеріалу або препарату і за необхідності лікарської форми;

номер серії та за необхідності назву виробника і/або постачальника;

посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;

результати випробувань, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;

дати проведення випробувань;

прізвища осіб, які здійснили випробування;

прізвища осіб, які перевірили здійснення випробувань і обчислення (за необхідності);

чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення

про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи;

посилання на використовуване обладнання.

4. Увесь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконує у виробничій зоні виробничий персонал, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати - протоколювати.

5. Необхідно приділяти увагу якості лабораторних реактивів, розчинів, скляного посуду, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати і контролювати відповідно до письмових методик. Рівень контролю має узгоджуватися з їх призначенням і наявними даними щодо стабільності.

6. Необхідно мати систему стандартних зразків, придатних для використання за їх призначенням. Їх кваліфікація і сертифікація мають бути чітко визначені та задокументовані.

7. Лабораторні реактиви, розчини, стандартні зразки та поживні середовища мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та дати відкриття, а також за підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.

8. За потреби на контейнері необхідно вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У деяких випадках після одержання або перед використанням реактивів необхідно провести їх випробування на ідентичність і/або інше випробування.

9. Поживні середовища потрібно готувати відповідно до вимог виробника середовища, якщо інше не є науково обґрунтованим. Перед використанням необхідно перевіряти властивості росту всіх поживних середовищ.

10. Використані мікробіологічні середовища та штами необхідно дезінфікувати відповідно до стандартної методики і утилізувати таким чином, щоб запобігти перехресній контамінації. Необхідно встановити, задокументувати й обґрунтувати, підтвердити результатами валідаційних випробувань термін придатності мікробіологічних середовищ під час їх застосування.

11. Перед роботою з тваринами, яких використовують для здійснення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх необхідно за потреби утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.

1. Після надходження на ринок стабільність ветеринарного препарату необхідно контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дасть можливість виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату цього складу у торговому пакуванні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).

2. Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності та визначити, що препарат під час зберігання в зазначених у маркуванні умовах відповідає специфікаціям.

3. Ця програма в основному стосується ветеринарного засобу в пакуванні, призначеному для продажу, також необхідно приділяти увагу включенню до програми випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції. Крім того, необхідно приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності ветеринарного препарату, підготовленого до застосування, здійснюють на етапі розроблення препарату; тож немає потреби контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо необхідно, стабільність підготовленого до застосування ветеринарного препарату також необхідно контролювати.

4. Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил.

5. Протокол для програми подальшого випробування стабільності має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):

номер серії(й) для різних дозувань і різних розмірів серій, якщо це застосовано;

відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;

критерії прийнятності;

посилання на методи випробувань;

опис системи контейнера/закупорювальний засіб;

частоту випробувань (точки контролю у часі);

опис умов зберігання (необхідно використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності, що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);

інші необхідні параметри, специфічні для цього ветеринарного препарату.

6. Протокол для програми подальшого випробування стабільності може відрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування і документування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань або актуалізація).

7. Кількість серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість проаналізувати тенденції. Якщо не обґрунтовано інше, до програми випробування стабільності щороку необхідно включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та кожному виді первинного пакування (за винятком випадків, коли протягом року не виготовлено жодної серії). У разі виготовлення ветеринарних препаратів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин і не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов’язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу (вилки) та побудови матриць.

8. У деяких випадках до програми подальшого випробування стабільності необхідно включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності необхідно здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення до програми мають бути взяті до уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.

9. Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та Уповноваженої(их) особи(осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки компетентним органом.

10. Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції необхідно досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є поза межами специфікації, або про значну негативну тенденцію, що впливають на видачу Уповноваженою особою дозволу на реалізацію серії продукції, необхідно повідомити відповідні компетентні органи. Відповідно до вимог підрозділу 8 розділу ІІ цих Правил, а також під час консультації з відповідними компетентними органами необхідно розглянути можливі дії щодо серій, які існують на ринку.

11. Необхідно письмово зафіксувати резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме періодично необхідно переглядати.

Будь-яка діяльність, на яку поширюються ці Правила належної виробничої практики і яка є зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю, необхідно відповідним чином описувати й контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції чи діяльності. Необхідно укласти письмовий договір (контракт) між замовником і виконавцем, у якому чітко визначаються обов’язки кожної сторони. Система управління якістю замовника має чітко встановлювати порядок дій та обов’язків Уповноваженої особи, яка видає дозвіл на випуск (реалізацію) кожної серії продукції.

1. Укладений письмовий договір (контракт) має поширюватись на зовнішню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи та будь-які технічні умови, пов’язані з такою діяльністю.

2. Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, необхідно здійснювати відповідно до вимог цих Правил і реєстраційного досьє на відповідну продукцію.

3. Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний договір (контракт), в якому враховані принципи, описані в цьому розділі.

1. Система якості замовника має включати контроль та огляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник забезпечує контроль за зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Вказані процедури мають враховувати принципи управління ризиками для якості.

2. Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до вимог цих Правил та реєстраційного досьє на відповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про будь-які пов’язані з продукцією або роботою проблеми, що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших матеріалів або іншої продукції.

3. Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.