Матеріали реєстраційного досьє подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання реєстраційного досьє англійською мовою заявник має надати також переклад на українську або російську мову модуля 1 додатка 5 до цього Порядку, а на вимогу Центру - модуля 2 додатка 5 до цього Порядку, а також методи контролю якості готового лікарського засобу.
Матеріали реєстраційного досьє, що надаються для експертизи під час державної реєстрації АФІ або діючої речовини, подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання реєстраційного досьє англійською мовою заявник має надати також переклад на українську або російську мову модуля 1 додатка 6 до цього Порядку, а на вимогу Центру - модуля 2 додатка 6 до цього Порядку, а також методи контролю якості готового лікарського засобу.
Переклад реєстраційних матеріалів має бути засвідчений підписом особи, яка його здійснила, із зазначенням прізвища, імені, по батькові та посади такої особи, а також скріплений печаткою заявника.
6.12. Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу визначено в додатку 7 до цього Порядку або за бажанням заявника - у форматі ЗТД (додаток 5 до цього Порядку), до якого мають додаватися:
регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу та/або узагальнюючий звіт;
перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що були підставами для видачі рекламацій, та заходів, ужитих заявником для запобігання їм у майбутньому;
перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контрольними та іншими органами тощо);
для генериків, у яких на час реєстрації відповідні дані, що підтверджують їх еквівалентність з референтним препаратом, були відсутні, необхідно надати дані, отримані на підставі досліджень відповідно до розділу ХХ цього Порядку. Ці дослідження мають проводитися під час знаходження лікарського засобу на ринку у рамках програми досліджень біоеквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного, зазначеної у підпункті 6.4.2 пункту 6.4 цього розділу.
Від заявника не вимагається надання результатів досліджень еквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного, отриманих на підставі досліджень відповідно до розділу ХХ цього Порядку, у разі, коли заявлений лікарський засіб застосовується у медичній практиці на території України принаймні протягом 10 років, що підтверджується відповідними бібліографічними даними щодо його ефективності, безпеки та якості.
6.13. Перелік документів для проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє на традиційні лікарські засоби та лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, для державної перереєстрації визначено у додатку 8 до цього Порядку.
6.14. Для проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє на АФІ або діючі речовини, які подаються для державної перереєстрації разом із заявою про державну реєстрацію (перереєстрацію) АФІ або діючої речовини, за формою, наведеною у додатку 3 до цього Порядку, додатково подаються:
оновлені методи контролю якості,
оновлені дані про технологію виробництва та інформація щодо відсутності змін у методах контролю якості та технології виробництва АФІ або діючих речовин.
6.15. У разі якщо заявник подає до МОЗ заяву про перереєстрацію лікарського засобу менше ніж за 90 календарних днів до закінчення строку дії реєстраційного посвідчення, заява подається відповідно до додатка 1 до цього Порядку, а для традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, - до додатка 2 до цього Порядку. Реєстраційні матеріали подаються згідно з додатками 5, 8 до цього Порядку (для традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами), з урахуванням вимог розділів ІХ, Х, ХІІІ, ХІV цього Порядку.
VIІ. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє (у форматі чотирьох частин)
1. Вимоги до частини I "Резюме досьє" матеріалів реєстраційного досьє
1.1. Адміністративні дані (І.А.):
Лікарський засіб, що є об'єктом заяви про перереєстрацію, ідентифікується за назвою лікарського засобу та за назвою АФІ або діючих речовин разом з лікарською (фармацевтичною) формою, способом введення, силою дії та кінцевою формою випуску готового лікарського засобу, уключаючи упаковку.
Указуються найменування та місцезнаходження заявника разом з найменуванням та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, пов'язаних з різними стадіями виробництва (уключаючи виробника готового лікарського засобу і виробників діючих речовин), та за необхідності найменування та місцезнаходження імпортера.
Заявник указує кількість томів матеріалів реєстраційного досьє, що супроводжує заяву.
До адміністративних даних належать:
копії ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування);
засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 "Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики", зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійний лист заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
копія реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, розробленої та затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника, відповідно до встановлених вимог;
перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.
1.2. Коротка характеристика лікарського засобу, інструкція для медичного застосування (І.В.):
Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн, регуляторні органи яких керуються високими стандартами до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ.
Крім того, заявник надає проект маркування на упаковці (первинній, вторинній (за наявності)), інструкцію для медичного застосування лікарського засобу, складені відповідно до вимог розділів ХVI та XVIII цього Порядку.
Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складеної відповідно до вимог розділу XVII цього Порядку, структура якої наведена в додатку 14.
1.3. Звіти незалежних експертів (І.С.):
Звіти експертів з документації стосовно хімічних, фармацевтичних та біологічних випробувань лікарського засобу, а також стосовно документації про фармако-токсикологічні та клінічні випробування повинні бути підготовлені експертами-фахівцями, зокрема:
експертом-аналітиком - відомості про те, чи відповідає лікарський засіб заявленому складу, із зазначенням та обґрунтуванням методів контролю, які використовуються у виробництві;
експертом-фармакологом або фахівцем з аналогічною експериментальною компетенцією - дані щодо токсичності лікарського засобу та його фармакологічних властивостей;
експертом-клініцистом - висновки про те, чи зміг він переконатися, що ефекти лікарського засобу в осіб, які його приймали, збігаються з відомостями, наданими заявником відповідно до встановлених вимог; що лікарський засіб добре переноситься; рекомендації відносно дозувань, результати обговорення протипоказань та побічних реакцій.
При цьому за необхідності експерти мають указати підстави для використання бібліографічних посилань на наукову літературу.
Звіти експертів повинні містити змістовну експертизу якості лікарського засобу, досліджень, виконаних на тваринах і за участю людини, а також усі дані, які мають відношення до експертизи. Звіт пишеться таким чином, аби при читанні можна було скласти чітке уявлення про властивості, якість, пропоновані специфікації та методи контролю, про безпеку, ефективність, переваги та недоліки лікарського засобу.
Усі важливі деталі узагальнюються в доповненнях до звітів експертів, за змогою, включаючи дані у формі таблиць та графіків. Звіти експертів та резюме повинні містити чіткі перехресні посилання на інформацію, яка міститься в основній документації.
Кожен експертний звіт повинен готуватися кваліфікованим та досвідченим спеціалістом. Він повинен бути підписаний та датований експертом. До звіту додається коротка інформація про освіту, спеціалізацію та професійний досвід експерта, а також інформація про професійні стосунки між заявником та експертом.
2. Вимоги до частини IІ "Хімічна, фармацевтична та біологічна документація" матеріалів реєстраційного досьє
2.1. Загальні вимоги:
Усі методики випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також перевірені виробником на достовірність. При цьому повинні бути надані результати досліджень з перевірки на достовірність.
Усі процедури випробувань описуються достатньо точно та докладно, аби можна було відтворити їх при проведенні випробування.
Усі спеціальні прилади та устаткування описуються досить докладно та, за змогою, супроводжуються схемою.
За потреби наводяться склади лабораторних реактивів із зазначенням способу їх приготування.
Якщо методики випробувань описані в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, то їх опис може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.
2.2. Склад (ІІ.A.):
Матеріали реєстраційного досьє повинні включати опис якісних та кількісних характеристик усіх складових лікарського засобу, а також матеріали щодо фармацевтичної розробки. Зазначені характеристики та матеріали слід подавати відповідно до наведених нижче вимог.
2.2.1. Якісні характеристики:
Під якісними характеристиками усіх складових лікарського засобу мають на увазі зазначення або опис:
діючих речовин;
допоміжної(их) речовини(н) незалежно від її (їх) походження або використовуваної кількості, включаючи барвники, антиоксиданти, консерванти, ад'юванти, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, ароматизатори, смакові добавки тощо;
складових речовин оболонок лікарських засобів, призначених для внутрішнього застосування або введення пацієнтам в інший спосіб, - капсули, капсули желатинові, капсули ректальні тощо.
На доповнення до цих характеристик має бути надана будь-яка необхідна інформація про первинну упаковку і, у відповідних випадках, про спосіб її укупорення разом з докладними відомостями про пристрої для застосування або введення лікарського засобу, які будуть постачатися разом з лікарським засобом.
У разі перереєстрації АФІ або діючої речовини у матеріалах реєстраційного досьє, що супроводжують заяву, мають бути наведені такі відомості:
структурна формула, а також обґрунтовані докази структури, наприклад, на основі синтезу та спектральних даних (якщо такі є);
інформація щодо можливої ізомеризації із зазначенням ізомерів або можливості утворення поліморфних модифікацій;
фізико-хімічні та інші властивості, уключаючи біологічну активність;
інформація щодо домішок.
Для радіофармацевтичних лікарських засобів, до яких уводять радіоактивні мітки після постачання виробником, АФІ або діючою речовиною вважається та частина складу лікарської форми, яка призначена для перенесення або зв'язування радіонукліда. Наводяться докладні відомості про джерело радіонукліда. Крім того, указуються усі сполуки, які мають першочергове значення для введення радіоактивної мітки.
У джерелі АФІ або діючими речовинами вважають як первинні, так і вторинні радіонукліди.
2.2.2. Загальноприйнята термінологія, яку використовують при описі складових речовин лікарського засобу, означає таке:
для діючих речовин, які наведені в ДФУ або Європейській фармакопеї, має бути вказана основна назва, яка наведена на початку відповідної монографії, з посиланням на відповідну фармакопею;
для інших діючих речовин має бути наведена МНН, рекомендована ВООЗ, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності - точною науковою (хімічною) назвою; для діючих речовин, які не мають МНН або точної наукової назви, мають бути наведені дані про те, яким чином та з чого вони приготовані (за необхідності, ця інформація має бути доповнена відповідними докладними вказівками);
для барвників має бути наведений відповідний код "Е" згідно з Директивою 78/25/ЕЕС "Про зближення законодавчих положень держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах".
2.2.3. Кількісні характеристики:
а) для того аби навести кількісні характеристики діючих речовин лікарських засобів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, указати масу кожної діючої речовини або кількість одиниць біологічної дії у розрахунку на одиницю дози або на одиницю маси, або об'єму.
Для діючих речовин, які не можна визначити хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці не встановлені, то одиниці біологічної активності повинні бути виражені таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність діючих речовин. За змогою має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.
Додатково вказуються:
для ін'єкційних форм: маса та кількість одиниць біологічної активності для кожної діючої речовини із розрахунку на об'єм лікарського засобу в одиничній упаковці, ураховуючи у відповідних випадках об'єм лікарського засобу, що використовується після його підготовки для безпосереднього застосування;
для лікарських засобів у формі крапель: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної діючої речовини у кількості крапель, яка відповідає 1 мл або 1 г лікарського засобу;
для сиропів, емульсій, гранульованих та інших лікарських форм, призначених для введення у виміряних кількостях: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної діючої речовини на відмірену кількість;
б) якщо діючі речовини присутні у вигляді складних сполук або похідних, то слід визначити їх у кількісному вираженні, указавши їх сумарну масу, а за необхідності - масу активної частини або частин молекули;
в) кількісний вміст діючої речовини, яка є сіллю або гідратом, завжди виражається у перерахуванні на масу активної частини (частин) молекули;
г) вимога виражати вміст діючих речовин в одиницях маси активних частин, як наведено в підпункті "в" цього пункту, не може бути застосована до радіофармацевтичних лікарських засобів. Для радіонуклідів радіоактивність виражається в бекерелях на певну дату та, якщо потрібно, на певний час із зазначенням часового поясу. Зазначається вид випромінення.
2.3. Фармацевтична розробка (ІІ.А.4.):
Інформація щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу повинна містити обґрунтування вибору складу, складових речовин та первинної упаковки, а також пояснення щодо призначення допоміжних речовин у готовому лікарському засобі. Обґрунтування має супроводжуватись науковими даними фармацевтичних досліджень. Необхідно зазначити надлишки в процесі виробництва з їх обґрунтуванням. Крім того, мають бути зазначені характеристики технологічного процесу (критичні параметри), які можуть впливати на відтворюваність від серії до серії, функціональні характеристики та якість лікарського засобу. До цього розділу можуть бути включені публікації літературних джерел.
Повинна бути надана інформація щодо придатності системи упаковка/укупорка з точки зору вибору матеріалів, захисту від вологи та світла, сумісності конструкційних матеріалів з лікарським засобом, уключаючи сорбцію контейнером речовин або видалення речовин з контейнера та/або безпеку матеріалів контейнерів.
Для радіофармацевтичних лікарських засобів має бути додатково наведено обґрунтування хімічної/радіохімічної чистоти та її взаємозв'язок з біорозподілом.
2.4. Метод виготовлення (відомості про технологію виробництва) (ІІ.В.):
Опис способу виробництва лікарського засобу має надаватися у вигляді відомостей про технологію виробництва. Відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні відповідати наведеним нижче вимогам.
Опис способу виробництва складається таким чином, щоб дати відповідний короткий огляд характеру дій, що виконуються під час виробництва лікарського засобу, і повинен містити інформацію про різні стадії виробництва, що дає змогу оцінити, чи можуть процеси, здійснювані при виробництві лікарського засобу, негативно змінювати його компоненти. У разі безперервного виробництва - докладну інформацію про запобіжні заходи, що застосовуються для забезпечення однорідності готової продукції.
З цією метою відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні містити:
а) виробничу формулу (згідно з вимогами, наведеними в пункті 2.4.1 цієї глави);
б) схему стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 2.4.2 цієї глави);
в) опис усіх стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 2.4.2 цієї глави);
г) інформацію про експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу, якщо використовується нестандартний спосіб виробництва або якщо він критичний для продукції;
ґ) докладний опис процесів стерилізації та/або процедур забезпечення асептичних умов (для виробництва стерильних лікарських засобів).
2.4.1. Виробнича формула (рецептура) повинна щонайменше містити таку інформацію:
передбачуваний розмір серії (у разі змінюваного та/або альтернативного розміру серії має бути надане відповідне обґрунтування) та дані, які доводять постійну відповідність готової продукції усім специфікаціям;
назву і кількість усіх використовуваних у ході виробництва речовин, включаючи інгредієнти, які видаляють з продукції під час технологічного процесу, наприклад розчинники. Мають бути також указані речовини, які можуть використовуватися не завжди (наприклад, кислоти і луги для регулювання pH). Для всіх речовин повинні бути надані посилання на стандарти їх якості. Надлишки повинні бути вказані в кількісному вираженні й обґрунтовані в розділі реєстраційного досьє, що описує фармацевтичну розробку (пункт 2.3 цієї глави);
для кожного інгредієнта повинні бути вказані верхня і нижня межі прийнятності для дійсної кількості кожної речовини від номінальної кількості у виробничій рецептурі на серію. Для діючих речовин ці межі прийнятності повинні бути в інтервалі від 95% до 105% від номінальної кількості; для допоміжних речовин межі прийнятності - в інтервалі від 90% до 110% від номінальної кількості є допустимими без додаткового обґрунтування. Можуть допускатися ширші межі прийнятності, які повинні бути обґрунтовані доказом, що серії зі складом, подібним до значень нижніх і верхніх запропонованих меж прийнятності, продовжують відповідати специфікаціям на готову продукцію. Якщо кількість діючої речовини, яка повинна використовуватися, розраховують з урахуванням дійсного кількісного вмісту в серії цієї діючої речовини (факторизація), то це має бути зазначено. Якщо використовують інші речовини для того, щоб загальна маса серії готової продукції дорівнювала масі, передбаченій у виробничій рецептурі на серію, то це також має бути зазначено.
2.4.2. Виробничий процес:
а) схема стадій технологічного процесу повинна містити:
зазначення стадій та операцій технологічного процесу (уключаючи операції пакування готової продукції);
зазначення, де вихідну сировину і матеріали вводять у процес;
зазначення критичних стадій (операцій) технологічного процесу, а також точки проведення контролю процесу, випробувань проміжної продукції або контролю готової продукції;
при перереєстрації АФІ або діючої речовини повинна бути наведена схема синтезу із зазначенням молекулярних формул, маси, діапазонів виходів, хімічної структури вихідних інгредієнтів, проміжної продукції, реактивів, самої АФІ або діючої речовини (включаючи стереохімію), режимів роботи та розчинників (за наявності);
б) опис усіх стадій технологічного процесу має бути достатній для експертизи того, чи можуть ці процеси негативно вплинути на якість лікарського засобу під час виробництва. Опис виробничого процесу, уключаючи упаковку, повинен відображати послідовність стадій і масштаб виробництва. Представлена інформація повинна свідчити про те, що з високим ступенем вірогідності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції. Для цього:
нові (нестандартні) процеси або технології та операції з пакування, які безпосередньо впливають на якість лікарського засобу, мають бути описані більш детально. Має бути вказане обладнання, щонайменше його вид (наприклад, барабанний змішувач, гомогенізатор на лінії) і у відповідних випадках робочі параметри. Надана інформація повинна свідчити про те, що з високою мірою імовірності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції;
для стадій (операцій) процесу необхідно вказати відповідні параметри, такі як час, температура або pH. Числові значення взаємопов'язаних параметрів повинні бути представлені як очікуваний діапазон. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані. У деяких випадках необхідно вказувати умови навколишнього середовища (наприклад, низька вогкість для шипучого лікарського засобу);
наявність альтернативних стадій виробничого процесу (наприклад, два альтернативних способи стерилізації контейнерів) повинна супроводжуватися підтвердженням, що всі процеси, які пропонуються, постійно забезпечуватимуть виробництво готової продукції відповідно до специфікацій;
повинні бути описані точки проведення контролю в процесі виробництва і відповідні межі прийнятності. Так, мають бути надані критерії прийнятності і випробування (з обґрунтуванням, уключаючи експериментальні дані), що виконуються на критичних етапах виробничого процесу для гарантії того, що процес є контрольованим. Потрібно також надати інформацію про якість і контроль проміжної продукції, що виділяється під час виробництва;
має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції;
в) для наборів радіофармацевтичних лікарських засобів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського засобу.
Для радіонуклідів наводяться пов'язані з ними ядерні реакції.
2.5. Методи контролю вихідних матеріалів (ІІ.С.):
2.5.1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського засобу та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки.
У разі якщо АФІ або діюча речовина, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або АФІ або діюча речовина описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для належного контролю якості АФІ або діючої речовини, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо виробником АФІ або діючої речовини. Однак у такому разі виробник АФІ або діючої речовини надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський засіб. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.
Матеріали реєстраційного досьє, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.
До матеріалів реєстраційного досьє уключаються результати випробувань, пов'язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для АФІ або діючих речовин. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче:
а) вихідні речовини, наведені у фармакопеях.
Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх діючих речовин, які в них зазначені.
Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.
Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.
Барвники повинні відповідати вимогам чинного законодавства.
Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред'являються цією фармакопеєю.
Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості АФІ або діючої речовини, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.
Центр може надати інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.
Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї іншої країни; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, за потреби, документи перевірки правильності вказаних у монографії методик випробувань;
б) вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях (ДФУ або Європейській фармакопеї).
Якщо складова речовина не наведена у зазначених фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:
назва речовини, наводяться усі торговельні або наукові синоніми;
опис АФІ або діючої речовини у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо АФІ або діючу речовину можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики АФІ або діючої речовини, постійної як за складом, так і за дією;
методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні АФІ або діючої речовини, так і у формі методик для рутинних випробувань;
тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, за потреби, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими АФІ або діючими речовинами, до яких має відношення подана заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського засобу або викривити результати аналітичних випробувань;
для складних діючих речовин рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли діючі речовини містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;
при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;
для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;
зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, за необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань;
в) фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність.
При загальному описі характеристик АФІ або діючих речовин, від яких може залежати біодоступність лікарського засобу, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:
кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;
розмір часток (у відповідних випадках - після їх розпилення);
стан сольватації;
коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення pK та pH).
Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за попередньою вимогою;
г) для радіофармацевтичних лікарських засобів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення;
ґ) при перереєстрації АФІ або діючої речовини повинні бути надані:
перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні АФІ або діючої речовини (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;
інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;
інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).
2.6. Методи контролю проміжних продуктів (за необхідності) (ІІ.D.):
У матеріалах реєстраційного досьє мають міститися докладні відомості про контрольні випробування продукту на проміжних стадіях виробничого процесу з метою забезпечення сталості технічних характеристик та технологічного процесу.
Ці випробування мають більше значення для контролю відповідності лікарського засобу його складу, коли у виняткових випадках заявник пропонує для випробувань готової продукції аналітичний метод, який не передбачає кількісного визначення усіх діючих речовин (або усіх допоміжних складових речовин, до яких пред'являються ті самі вимоги, що й до діючих речовин). Це застосовується і в разі, коли контроль якості готової продукції залежить від контрольних випробувань, які виконуються в процесі виробництва, особливо якщо лікарський засіб, переважно, характеризують за способом його одержання.
Для лікарських засобів тваринного походження заявник повинен продемонструвати, що лікарський засіб тваринного походження виготовлений в умовах, що зводять до мінімуму ризик передачі губчатої енцефалопатії.
2.7. Методи контролю якості готового лікарського засобу (ІІ.E.):
2.7.1. При контролі готового лікарського засобу вважається, що до його серії належать усі одиниці даної лікарської форми, які були виготовлені з однієї кількості сировини і підлягали однаковій послідовності виробничих операцій та/або стерилізації, або при безперервному технологічному процесі всі одиниці готової продукції, виготовлені за певний час.
У матеріалах реєстраційного досьє повинна міститися специфікація, згідно з якою заявник (виробник) здійснює контроль якості цього лікарського засобу. У специфікації повинні бути зазначені всі випробування, які регулярно виконуються для кожної серії готової продукції. Для випробувань, які виконуються нерегулярно, указується частота їх проведення. Також указуються граничні значення характеристик показників для продукції, що випускається.
Матеріали реєстраційного досьє (специфікації) повинні включати докладні відомості про контрольні випробування готового лікарського засобу, які проводяться на етапі видачі дозволу серії на випуск. Вони повинні відповідати вимогам, наведеним нижче:
загальні характеристики готового лікарського засобу;
ідентифікація та кількісне визначення діючої(их) речовини(н);
ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин;
випробування безпеки;
вимоги до пакувального матеріалу (внутрішня/зовнішня упаковка) лікарського засобу.
Положення монографій ДФУ або Європейської фармакопеї на лікарські форми та радіофармацевтичні лікарські засоби застосовуються до всіх визначених у них лікарських засобів.
Якщо використовуються методи випробувань та граничнодопустимі величини, відмінні від наведених у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, то наводиться підтвердження того, що готовий лікарський засіб при випробуванні відповідно до вимог цих монографій відповідає фармакопейним вимогам, які пред'являються до якості відповідної лікарської форми.
2.7.2. Загальні характеристики готового лікарського засобу:
Випробування готового лікарського засобу завжди включають і певні випробування її загальних показників якості. Ці випробування залежно від вимог ДФУ або Європейської фармакопеї пов'язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними і мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких як щільність, pH, показник заломлення тощо. Заявник у кожному конкретному випадку вказує на норми і граничнодопустимі значення для кожної з цих характеристик.
Докладно описуються умови проведення випробувань, обладнання/прилади, які використовуються, та норми, якщо вони не наведені в монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї і якщо описані у фармакопеях методи не застосовуються.
Крім того, тверді лікарські форми, призначені для приймання внутрішньо, підлягають дослідженню in vitro для визначення ступеня вивільнення та розчинення діючої речовини або речовин; такі дослідження здійснюються також у тих випадках, коли введення лікарського засобу відбувається в інший спосіб, якщо Центр вважатиме це за необхідне.
2.7.3. Ідентифікація та кількісне визначення діючої(их) речовини(н):
Ідентифікація та кількісне визначення діючої(их) речовини(н) проводяться або на усередненій репрезентативній пробі, відібраній з виробленої серії, або на певній кількості одиниць дозування, які аналізуються окремо.
Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі на дату його виробництва не повинно перевищувати ±5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
На основі проведених випробувань стабільності виробник повинен запропонувати та обґрунтувати граничнодопустиму кількість діючої речовини в готовому лікарському засобі аж до закінчення зазначеного терміну зберігання.
В окремих випадках, якщо лікарський засіб має особливо складний склад і кількісне визначення діючих речовин, яких багато або які присутні в дуже малих кількостях, потребує проведення складних досліджень, що важко виконати для кожної виробленої серії, то кількісне визначення однієї або декількох діючих речовин, які містяться у готовому лікарському засобі, можна не проводити за умови, що такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу. Це положення може не розповсюджуватися на визначення характеристик цих речовин. Така спрощена методика повинна бути доповнена методом кількісної експертизи, яка дає змогу встановити відповідність лікарського засобу, що надійшов у продаж, його специфікаціям.
Якщо фізико-хімічні методи не можуть надати необхідну інформацію про якість лікарського засобу, обов'язково проводиться кількісне визначення біологічними методами in vivo та in vitro. При таких дослідженнях використовуються стандартні речовини і статистичний аналіз, який дає змогу визначити довірчі границі відповідного показника. Якщо такі випробування неможливо виконати щодо готового лікарського засобу, їх проводять на проміжній стадії якомога ближче до закінчення виробничого процесу.
Якщо відповідно до докладних відомостей, наведених у розділі ІІB, показано, що при виробництві лікарського засобу використовують значний надлишок АФІ або діючої речовини, то опис контрольних випробувань готового лікарського засобу повинен включати хімічне, а за необхідності й фармако-токсикологічне, вивчення змін, яким була піддана ця АФІ або діюча речовина, а також, можливо, визначення характеристик та/або кількісне визначення продуктів розпаду.
2.7.4. Ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин:
Допоміжні речовини за необхідності піддаються тестам на тотожність.
Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному у наказі Міністерства охорони здоров’я України від 19 червня 2007 року № 339 "Про затвердження Переліків назв допоміжних речовин та барвників, що входять до складу лікарських засобів" та у додатку до Директиви Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року "Про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах".
Для консервантів є обов'язковими випробування щодо визначення верхньої та нижньої меж вмісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов'язковим є визначення верхньої межі. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність діючої речовини, то обов'язковим є визначення верхньої та нижньої меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими відповідними випробуваннями.
2.7.5. Випробування безпеки:
Крім фармако-токсикологічних випробувань, які надаються у матеріалах реєстраційного досьє, в аналітичних документах наводяться докладні відомості про випробування безпеки, такі як визначення стерильності, бактеріальних ендотоксинів, пірогенності та місцевої переносності на тваринах, мікробіологічної чистоти у тих випадках, коли випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості лікарського засобу.
Для радіофармацевтичних лікарських засобів описуються чистота радіонуклідів, радіохімічна чистота та специфічна активність. Відхилення від значення радіоактивності, указаного на етикетці, не повинно перевищувати ±10%. Для джерел потрібні докладні відомості про випробування первинних та вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів повинні бути передбачені випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.
Для наборів специфікації на готовий лікарський засіб включають випробування характеристик лікарського засобу після введення радіоактивної мітки.
Повинен бути передбачений відповідний контроль радіохімічної чистоти та чистоти радіонуклідів міченої сполуки. Необхідно проводити якісне та кількісне визначення будь-якої речовини, яка має суттєве значення для введення радіоактивної мітки.
2.7.6. Вимоги до упаковки:
Повинен бути наведений опис системи упаковка/укупорка, уключаючи зазначення матеріалів, з яких виготовлено кожний компонент первинної упаковки, а також зазначена специфікація для контролю їх якості.
Для нефункціональних компонентів вторинної упаковки (наприклад, для тих, що не забезпечують додаткового захисту) достатньо наводити лише скорочений опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки повинна бути наведена докладна інформація.
Для пристроїв для введення лікарських засобів та дозуючих пристроїв необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС "Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої"), за наявності.
2.8. Стабільність (ІІ.F.):
У матеріалах реєстраційного досьє наводиться нижчезазначена інформація. Наводяться опис досліджень, на підставі яких заявник визначив пропонований термін зберігання, рекомендовані умови зберігання та специфікації на дату закінчення терміну зберігання.
Якщо в готовому лікарському засобі можливе утворення продуктів розпаду, то заявник повинен указати ці продукти розпаду та навести методи визначення їх характеристик та методики випробувань.
Висновки містять результати аналізів, які обґрунтовують пропонований термін зберігання при рекомендованих умовах зберігання і специфікації на готовий лікарський засіб на час закінчення терміну зберігання при цих рекомендованих умовах зберігання.
Указується граничнодопустимий рівень продуктів розпаду на дату закінчення терміну зберігання.
Якщо можливий ризик взаємодії лікарського засобу з первинною упаковкою, особливо в разі ін'єкційних лікарських засобів або аерозолів для системного застосування, то надаються результати досліджень з цього питання.
Для радіофармацевтичних лікарських засобів необхідно наводити інформацію щодо стабільності джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів та лікарських засобів, які містять радіоактивну мітку. Слід задокументовувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у багатодозових флаконах.
2.9. Біодоступність/біоеківалентність (II.G.):
Наводяться дані щодо біодоступності/біоеквівалентності або даються посилання на відповідні розділи частини IV матеріалів реєстраційного досьє (за потреби). У цьому разі відповідні розділи частини IV мають бути включені до складу матеріалів реєстраційного досьє.
У разі застосування процедури біовейвер у частині ІV необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо її непроведення мають бути надані відповідно до вимог розділу ХХ цього Порядку та керівних настанов.
3. Вимоги до частини IІІ "Фармакологічна та токсикологічна документація" матеріалів реєстраційного досьє
3.1. Матеріали реєстраційного досьє подаються відповідно до наведених нижче вимог.
Відповідність досліджень безпеки лікарських засобів забезпечується виконанням положень належної лабораторної практики.
Токсикологічні та фармакологічні випробування повинні визначити:
а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або побічні токсичні ефекти, які можуть спостерігатися у людини при додержанні рекомендованих умов застосування лікарського засобу; ця експертиза повинна бути проведена з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського засобу з урахуванням взаємозв'язку його якісних та кількісних характеристик з рекомендованими умовами застосування у людини. Усі результати повинні бути достовірними та загально прийнятними. При плануванні експериментальних досліджень, а також при експертизі одержаних даних використовуються відповідні методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про потенційний терапевтичний ефект лікарського засобу.
3.2. Якщо лікарський засіб призначений для місцевого застосування, матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити дані щодо досліджень системної абсорбції, з урахуванням можливості застосування лікарського засобу на ушкоджених ділянках шкіри та його всмоктування через інші відповідні поверхні. Тільки в тому випадку, коли доведено, що системна абсорбція в даних умовах незначна, можна не досліджувати системну токсичність у разі використання повторних доз та фетотоксичність, а також вплив на репродуктивну функцію.
Однак, якщо в ході досліджень терапевтичної ефективності відзначається системне всмоктування лікарського засобу, матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити дані щодо проведених досліджень токсичності на тваринах, а, за необхідності, фетотоксичності.
У всіх випадках необхідно з особливою увагою проводити дослідження місцевої переносності після застосування повторних доз лікарського засобу, включаючи гістологічні дослідження; досліджувати ймовірність сенсибілізації та наявність можливої канцерогенної дії.
3.3. Для біологічних лікарських засобів, таких як лікарські засоби, одержані з крові або плазми крові людини, заявник повинен обґрунтувати виконану програму випробувань лікарського засобу.
При плануванні програми випробувань необхідно також взяти до уваги таке:
усі випробування, які потребують повторного введення лікарського засобу, необхідно планувати з урахуванням імовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;
слід розглянути питання про проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної та перинатальної токсичності, а також можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є неактивні речовини, то можна не проводити дослідження, якщо доведено, що ці компоненти видалені з лікарського засобу.
3.4. Для радіофармацевтичних лікарських засобів вважається, що токсичність може бути пов'язана з дозою радіоактивного випромінення. При діагностиці це є наслідком застосування даних лікарських засобів, при терапії - необхідною властивістю. При експертизі безпеки та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів ураховуються їх застосування та дані дозиметрії. Повинен бути задокументований вплив випромінення на органи та тканини. Визначення дози випромінення, що поглинається, проводиться відповідно до прийнятої міжнародної системи залежно від особливостей способу введення цих лікарських засобів.
3.5. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
3.6. Якщо існує імовірність значного розпаду лікарського засобу в процесі його зберігання, то слід розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.
3.7. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз (ІІІ.А.):
3.7.1. Дослідження токсичності при однократному введенні (ІІІ.А.1.):
Ці дослідження призначені для якісного та кількісного вивчення гострих токсичних реакцій, які можуть виникнути після однократного введення АФІ або діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі, у тих пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони присутні в готовому лікарському засобі.
Матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити інформацію про дослідження гострої токсичності, проведені на двох або більше видах ссавців, які належать до вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови обґрунтування причин для прийняття такого рішення; способів введення (зазвичай - не менше двох різних способів, один з яких ідентичний або подібний до того, який рекомендується для введення лікарського засобу людині, а інший забезпечує системну дію речовини).
Матеріали мають містити інформацію щодо вивчень різних ознак токсичності, уключаючи місцеві реакції. Під час досліджень на тваринах має бути отримана максимальна кількість інформації.
При дослідженні токсичності при однократному введенні мають бути встановлені ознаки гострої токсичності та з'ясована причина загибелі тварини, проведена кількісна експертиза приблизної величини летальної дози у тварин відповідних видів та одержана інформація про залежність ефекту від дози, однак при цьому високого ступеня точності не потрібно.
Ці дослідження можуть дати уявлення про ймовірні прояви гострого передозування у людини та бути корисними для планування досліджень токсичності при введенні тваринам відповідних видів повторних доз.
У разі комбінації діючих речовин матеріали реєстраційного досьє мають містити інформацію щодо проведеного дослідження з визначення наявності або відсутності ефекту підсилення токсичності, а також встановлення нових токсичних ефектів.
3.7.2. Дослідження токсичності при повторних введеннях (ІІІ.А.2.):
Дослідження токсичності при введенні повторних доз призначені для виявлення фізіологічних та/або патолого-анатомічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної діючої речовини або комбінації діючих речовин, та для визначення залежності цих змін від дози.
Матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити інформацію щодо проведених двох видів (бажано) випробувань: одне короткострокове (протягом 2-4 тижнів), інше - тривале, тривалість якого залежить від умов клінічного застосування, мета якого - експериментальне визначення нетоксичного діапазону доз лікарського засобу, а звичайна тривалість - 3-6 місяців. Якщо лікарський засіб призначений лише для однократного введення пацієнту, то можлива наявність у матеріалах реєстраційного досьє даних лише одного випробування тривалістю від 2 до 4 тижнів. Якщо тривалість дослідження скорочена або збільшена дослідником, таке його рішення має бути обґрунтоване у матеріалах реєстраційного досьє.
Має бути надано обґрунтування доз.
Матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень мають містити інформацію щодо досліджень токсичності при введенні повторних доз, проведених на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів.
Вибір способу введення лікарського засобу залежить від рекомендованого терапевтичного застосування та можливості системної абсорбції лікарського засобу. Слід чітко обумовити метод та частоту введення доз.
Максимальна доза має бути підібрана таким чином, аби можна було виявити шкідливий вплив лікарського засобу. Тоді нижчі дози допоможуть визначити переносність лікарського засобу для тварин.
При проведенні досліджень на дрібних гризунах експеримент та методики контролю мають відповідати масштабам проблеми, що вивчалася, та дати змогу визначити довірчі межі.
Експертиза матеріалів доклінічних вивчень щодо токсичних ефектів повинна базуватися на вивченні поведінки тварин та їх зросту, гематологічних та біохімічних дослідженнях, особливо тих, що мають відношення до механізмів виведення лікарського засобу, а також на даних розтину та супутніх гістологічних дослідженнях.
Якщо лікарський засіб представлений новою комбінацією відомих діючих речовин, досліджених відповідно до вимог, матеріали реєстраційного досьє щодо доклінічних досліджень можуть містити інформацію щодо внесення дослідником необхідних змін у методику проведення тривалих досліджень, обґрунтувавши такі зміни. Виняток становлять випадки, коли при дослідженні гострої або підгострої токсичності виявлено нові токсичні ефекти або їх потенціювання.
3.8. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції) (ІІІ.В.):
Якщо внаслідок проведення інших випробувань одержано дані, які вказують на те, що лікарський засіб може спричиняти шкідливий вплив на потомство або порушувати чоловічу або жіночу репродуктивну функцію, слід провести відповідні випробування.