Про затвердження Змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 N 426

Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які, внаслідок обробки in vitro, проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.

У цьому розділі необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати подробиці заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу - відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина.

б) Інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини

1. Соматичні клітини людини

Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пула) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування.

Необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.

1) Органи, тканини, рідини організму та клітини, отриманні від людини

Необхідно надати такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країна проживання.

Необхідно надати опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес, створення пулу, перевезення, зберігання та моніторинг, а також методи контролю відбору зразків.

2) Створення банку клітин

Відповідні вимоги, викладені у пункті 1 цієї частини, стосуються підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.

3) Допоміжні речовини або допоміжні медичні засоби

Необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.

2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні)

Необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:

- джерела тварин;

- тримання та догляд за тваринами;

- генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);

- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;

- тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);

- устаткування;

- системи створення банку клітин;

- контроль вихідних матеріалів і сировини.

а) Інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу

Необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу, такі як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що представляє інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена.

б) Характеристика діючої речовини

Необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що представляють інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування.

в) Фармацевтична розробка готового лікарського засобу

Крім інформації про специфічний спосіб уведення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін'єкція, хірургічна трансплантація), має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості.

г) Система відслідковування

Необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему відсліджування препаратів від донора до готового лікарського засобу.

3. Спеціальні вимоги до модулів 4 і 5 для генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії (людських та ксеногенних)

3.1. Спеціальні вимоги до Модуля 4

Загальноприйняті вимоги, викладені в Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії, у зв'язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб'єкта, імунологічні бар'єри та відмінності у плейотропних реакціях.

У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.

За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. Необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.

3.2. Спеціальні вимоги до Модуля 5

Необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак може виявитися неможливим проведення клінічних випробувань згідно з загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У Модулі 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.

Клінічна розробка високотехнологічних лікарських засобів може мати деякі особливості через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).

У заяві на реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранні стадії розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом та його застосування, з іншого боку.

Більш того, у відповідних випадках Модуль 5 повинен містити дані про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров'я інших людей, популяції.

3.2.1 Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини

Фармакологічні дослідження у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.

Проведення фармакокінетичних досліджень згідно з загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак необхідно вивчити розподіл та поведінку лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалість бажаної експресії гена. Необхідно використати та, за необхідності, розробити відповідні тести для моніторингу клітинного препарату або клітини, що експресує необхідний ген, в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.

Оцінка ефективності та безпечності високотехнологічного лікарського засобу повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).

Всю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.

3.2.2. Надання даних щодо безпечності

Необхідно відобразити питання безпечності, що виникають у зв'язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки, і пов'язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.

Певні високотехнологічні лікарські засоби та лікарські засоби соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на до- та післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.

При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у Модулі 3.

Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модулю 5.

Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися, тимчасово або постійно, установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов'язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.

У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.

У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така система необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.

Документи, що додаються (позначте необхідне):

- Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника

- Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо такі є.

- Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні, якщо такий є.

Цим підтверджується, що всі існуючі дані, що стосуються якості діючої речовини (активної субстанції), по змозі, представлені в реєстраційному досьє.

Також цим підтверджується, що всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

1. Особливі пункти заяви про державну реєстрацію діючих речовин (активних субстанцій)

1.3. Упаковка

1.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/контактна особа/компанія)

1.5. Виробник

2. Інші відомості

3. Документи, що додаються (позначте необхідне)

3.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника.

3.2. Ліцензія на виробництво (для виробництва в Україні).

3.3. Сертифіката відповідності ДФУ або Європейській Фармакопеї щодо ГЕ (у разі тваринного походження).

3.4. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо такі є.

3.5. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні, якщо такий є.