має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції.
3. Для наборів радіофармацевичних препаратів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського препарату.
Для радіонуклідів наводяться пов'язані з ними ядерні реакції.
С. Методи контролю вихідного матеріалу
1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського препарату та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки відповідно до пункту 1 розділу А.
У разі, якщо активна субстанція, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або активна субстанція описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для адекватного контролю її якості, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо до Центру виробником активної субстанції. Однак у такому разі виробник активної субстанції надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський препарат. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.
Документи та характеристики, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.
До характеристик та документів, які супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, уключаються результати випробувань, пов'язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для активних субстанцій. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче.
1.1. Вихідні речовини, наведені у фармакопеях
Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх субстанцій, які в них зазначені.
Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.
Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.
Барвники повинні відповідати вимогам, установленим МОЗ України.
Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред'являються цією фармакопеєю.
Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості субстанції, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.
Центр надає інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.
Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї третьої сторони; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, при потребі, документи перевірки правильності вказаних в монографії методик випробувань.
1.2. Вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях
Якщо складова речовина не наведена у фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:
а) назва речовини (відповідно до вимог пункту 2 розділу А); наводяться усі торгові або наукові синоніми;
б) опис субстанції у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо субстанцію можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики субстанції, постійної як за складом, так і за дією;
в) методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні субстанції, так і у формі методик для рутинних випробувань;
г) тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, при потребі, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими субстанціями, до яких має відношення заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського препарату або викривити результати аналітичних випробувань;
ґ) для складних субстанцій рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли субстанції містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;
д) при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;
е) для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;
є) зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, при необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань.
1.3. Фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність
При загальному описі характеристик активних субстанцій, від яких може залежати біодоступність лікарського препарату, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:
кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;
розмір часток (у відповідних випадках - після їх розпилення);
стан сольватації;
коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення рК та рН).
Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за останнім пунктом.
2. Для радіофармацевтичних препаратів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення.
3. При реєстрації субстанції повинні бути надані:
перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні субстанції (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;
інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;
інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).
D. Методи контролю проміжних продуктів (контрольні випробування на проміжних стадіях виробничого процесу)
У матеріалах реєстраційного досьє мають міститися докладні відомості про контрольні випробування продукту на проміжних стадіях виробничого процесу з метою забезпечення сталості технічних характеристик та технологічного процесу.
Ці випробування мають більше значення для контролю відповідності лікарського препарату його складу, коли у виключних випадках заявник пропонує для випробувань готової продукції аналітичний метод, який не передбачає кількісного визначення усіх активних субстанцій (або усіх допоміжних складових речовин, до яких пред'являються ті самі вимоги, що й до активних субстанцій). Це застосовується і в разі, коли контроль якості готової продукції залежить від контрольних випробувань, які виконуються в процесі виробництва, особливо якщо лікарський препарат, переважно, характеризують за способом його одержання.
Для лікарських засобів тваринного походження заявник повинен продемонструвати, що лікарський засіб тваринного походження виготовлений в умовах, що зводять до мінімуму ризик передачі губчатої енцефалопатії.
E. Методи контролю готового лікарського засобу (контрольні випробування готової продукції)
1. При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського препарату належать усі одиниці даної лікарської форми, які були виготовлені з однієї кількості сировини і підлягали однаковій послідовності виробничих операцій та/або стерилізації, або при безперервному технологічному процесі всі одиниці готової продукції, виготовлені за певний час.
У реєстраційному досьє повинна міститися специфікація, згідно з якою заявник (виробник) здійснює контроль якості цього лікарського засобу. У специфікації повинні бути зазначені всі випробування, які регулярно виконуються для кожної серії готової продукції. Для випробувань, які виконуються нерегулярно, указується частота їх проведення. Також указуються граничні значення характеристик показників для продукції, що випускається.
Матеріали реєстраційного досьє (специфікації) повинні включати докладні відомості про контрольні випробування готового препарату, які проводяться на етапі видачі дозволу на випуск. Вони повинні відповідати вимогам, наведеним нижче в цьому пункті, та включати:
загальні характеристики готової продукції (визначені в пункті 1.1);
ідентифікацію та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) (визначені в пункті 1.2);
ідентифікацію та кількісне визначення допоміжних речовин (визначені в пункті 1.3);
випробування безпечності (визначені в пункті 1.4);
вимоги до пакування лікарського препарату (визначені в пункті 1.5).
Положення монографій ДФУ або Європейської фармакопеї на лікарські форми та радіофармацевтичні препарати застосовуються до всіх визначених у них препаратів.
Якщо використовуються методи випробувань та граничнодопустимі величини, відмінні від наведених у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, то наводяться докази того, що готовий препарат при випробуванні відповідно до вимог цих монографій відповідає фармакопейним вимогам, які пред'являються до якості відповідної лікарської форми.
1.1. Загальні характеристики готової продукції
Випробування готової продукції завжди включають і певні випробування її загальних показників якості. Ці випробування залежно від вимог ДФУ або Європейської фармакопеї пов'язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними і мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких як щільність, рН, показник заломлення тощо. Заявник у кожному конкретному випадку вказує на норми і граничнодопустимі значення для кожної з цих характеристик.
Докладно описуються умови проведення випробувань, обладнання/прилади, які використовуються, та норми, якщо вони не наведені в монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї і якщо описані у фармакопеях методи не застосовуються.
Крім того, тверді лікарські форми, призначені для приймання внутрішньо, підлягають дослідженню in vitro для визначення ступеня вивільнення та розчинення активної субстанції або субстанцій; такі дослідження здійснюються також у тих випадках, коли введення препарату відбувається в інший спосіб, якщо Центр вважатиме це за необхідне.
1.2. Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій)
Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) проводиться або на усередненій репрезентативній пробі, відібраній з виробленої серії, або на певній кількості одиниць дозування, які аналізуються окремо.
Максимально припустиме відхилення вмісту активної субстанції в готовому препараті на момент його виробництва не повинно перевищувати +-5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
На основі проведених випробувань стабільності виробник повинен запропонувати та обґрунтувати граничнодопустиму кількість активної субстанції в готовому препараті аж до закінчення рекомендованого терміну зберігання.
В окремих виключних випадках, якщо препарат має особливо складний склад і кількісне визначення активних субстанцій, яких багато або які присутні в дуже малих кількостях, потребує проведення складних досліджень, що важко виконати для кожної виробленої серії, то кількісне визначення одного або декількох активних інгредієнтів, які містяться у готовому препараті, можна не проводити за умови, що такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу. Це положення може не розповсюджуватися на визначення характеристик цих речовин. Така спрощена методика повинна бути доповнена методом кількісної експертизи, яка дає змогу встановити відповідність лікарського препарату, що надійшов у продаж, його специфікаціям.
Якщо фізико-хімічні методи не можуть надати адекватну інформацію про якість препарату, обов'язково проводиться кількісне визначення біологічними методами in vivo та in vitro. За змогою при таких дослідженнях використовуються стандартні речовини і статистичний аналіз, який дає змогу визначити довірчі границі. Якщо такі випробування неможливо виконати щодо готового препарату, їх проводять на проміжній стадії якомога ближче до закінчення виробничого процесу.
Якщо відповідно до докладних відомостей, наведених у розділі В, показано, що при виробництві лікарського препарату використовують значний надлишок активної субстанції, то опис контрольних випробувань готової продукції повинен включати хімічне, а за необхідності й фармако-токсикологічне, вивчення змін, яким була піддана ця активна субстанція, а також, можливо, визначення характеристик та/або кількісне визначення продуктів розкладання.
1.3. Ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин
Допоміжні речовини настільки, наскільки це необхідно, піддаються тестам на тотожність.
Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному в додатку до Директиви Ради 78/25/ЕЕС.
Для консервантів обов'язкові випробування щодо визначення верхньої та нижньої меж умісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов'язковим є визначення верхньої межі. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність активної субстанції, то обов'язковим є визначення верхньої та нижньої меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими адекватними випробуваннями.
1.4. Випробування безпечності
Крім фармако-токсикологічних випробувань, які надаються разом із заявою про державну реєстрацію, в аналітичних документах наводяться докладні відомості про випробування безпечності, такі як визначення стерильності, бактеріальних ендотоксинів, пірогенності та місцевої переносності на тваринах, мікробіологічної чистоти у тих випадках, коли випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості препарату.
Для радіофармацевтичних препаратів описуються чистота радіонуклідів, радіохімічна чистота та специфічна активність. Відхилення від значення радіоактивності, указаного на етикетці, не повинно перевищувати +-10%. Для джерел потрібні докладні відомості про випробування первинних та вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів повинні бути передбачені випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.
Для наборів специфікації на готовий препарат включають випробування характеристик препарату після введення радіоактивної мітки.
Повинен бути передбачений відповідний контроль радіохімічної чистоти та чистоти радіонуклідів міченої сполуки. Необхідно проводити якісне та кількісне визначення будь-якої речовини, яка має суттєве значення для введення радіоактивної мітки.
1.5. Вимоги до упаковки
Повинен бути наведений опис системи упаковка/укупорка, уключаючи зазначення матеріалів, з яких виготовлений кожний компонент первинної упаковки, а також зазначена специфікація для контролю їх якості.
Для нефункціональних компонентів вторинної упаковки (наприклад, для тих, що не забезпечують додаткового захисту) достатньо наводити лише скорочений опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки повинна бути наведена докладна інформація.
F. Стабільність (випробування стабільності)
1. У документах реєстраційного досьє наводиться нижчезазначена інформація. Наводяться опис досліджень, на підставі яких заявник визначив пропонований термін зберігання, рекомендовані умови зберігання та специфікації на момент закінчення терміну зберігання.
Якщо в готовому препараті можливе утворення продуктів розпаду, то заявник повинен указати ці продукти розкладання та навести методи визначення їх характеристик та методики випробувань.
Висновки містять результати аналізів, які обґрунтовують пропонований термін зберігання при рекомендованих умовах зберігання і специфікації на готовий препарат на час закінчення терміну зберігання при цих рекомендованих умовах зберігання.
Указується граничнодопустимий рівень продуктів розпаду на момент закінчення терміну зберігання.
Якщо можливий ризик взаємодії лікарського препарату з первинною упаковкою, особливо в разі ін'єкційних препаратів або аерозолів для системного застосування, то надаються результати досліджень з цього питання.
2. Для радіофармацевтичних препаратів необхідно наводити інформацію щодо стабільності джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів та препаратів, які містять радіоактивну мітку. Слід задокументовувати стабільність під час використання радіофармацевтичних препаратів у багатодозових флаконах.
G. Біодоступність/біоеківалентність
Наводяться дані щодо біодоступності/біоеквівалентності або даються посилання на відповідні розділи частини IV реєстраційного досьє (при потребі). У цьому разі відповідні розділи частини IV мають бути включені до складу реєстраційного досьє.
Частина III. Фармакологічна та токсикологічна документація
1. Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до наведених нижче вимог.
Держава забезпечує відповідність досліджень безпечності лікарських препаратів положенням належної лабораторної практики.
Токсикологічні та фармакологічні випробування повинні визначити:
а) потенційну токсичність лікарського препарату та будь-які небезпечні або побічні токсичні ефекти, які можуть спостерігатися у людини при додержанні рекомендованих умов застосування лікарського препарату; ця експертиза повинна бути проведена з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського препарату з урахуванням взаємозв'язку його якісних та кількісних характеристик з рекомендованими умовами застосування у людини. Усі результати повинні бути достовірними та загальнозастосовуваними. При плануванні експериментальних досліджень, а також при оцінці одержаних даних використовуються відповідні методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про потенційний терапевтичний ефект лікарського препарату.
2. Якщо лікарський препарат призначений для місцевого застосування, необхідно провести дослідження системної абсорбції, а також урахувати можливість застосування препарату на ушкоджених ділянках шкіри та його всмоктування через інші відповідні поверхні. Тільки в тому випадку, коли доведено, що системна абсорбція в даних умовах незначна, можна не досліджувати системну токсичність у разі використання повторних доз та фетотоксичність, а також вплив на репродуктивну функцію.
Однак, якщо в ході досліджень терапевтичної ефективності відзначається системне всмоктування препарату, слід провести дослідження токсичності на тваринах, а за необхідності - фетотоксичності.
У всіх випадках необхідно з особливою увагою проводити дослідження місцевої переносності після застосування повторних доз препарату, включаючи гістологічні дослідження; досліджувати ймовірність сенсибілізації та наявність можливої канцерогенної дії у випадках, передбачених розділом IIЕ даної частини додатка.
3. Для біологічних лікарських препаратів, таких як лікарські препарати, одержані з крові або плазми крові людини, вимоги цієї частини даного додатка повинні бути адаптовані до конкретного препарату; таким чином, заявник повинен обґрунтувати виконану програму випробувань препарату.
При плануванні програми випробувань необхідно також взяти до уваги таке:
усі випробування, які потребують повторного введення препарату, необхідно планувати з урахуванням імовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;
слід розглянути питання про проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної та перинатальної токсичності, а також можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є неактивні субстанції, то можна не проводити дослідження, якщо доведено, що ці компоненти видалені з препарату.
4. Для радіофармацевтичних препаратів вважається, що токсичність може бути пов'язана з дозою радіоактивного випромінення. При діагностиці це є наслідком застосування даних препаратів, при терапії - необхідною властивістю. При оцінці безпечності та ефективності радіофармацевтичних препаратів ураховуються їх застосування та дані дозиметрії. Повинен бути задокументований вплив випромінення на органи та тканини. Визначення дози випромінення, що поглинається, проводиться відповідно до прийнятої міжнародної системи залежно від особливостей способу введення цих препаратів.
5. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
6. Якщо існує імовірність значного розпаду лікарського препарату в процесі його зберігання, то слід розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розкладання.
II. Проведення випробувань
А. Токсичність
1. Дослідження токсичності при однократному введенні
Це дослідження призначене для якісного та кількісного вивчення гострих токсичних реакцій, які можуть виникнути після однократного введення активної субстанції або субстанцій, які містяться в лікарському препараті, у тих пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони присутні в готовому лікарському препараті.
Дослідження гострої токсичності слід виконувати на двох або більше видах ссавців, які належать до вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови обґрунтування причин для прийняття такого рішення. Зазвичай використовується не менше двох різних способів уведення, один з яких ідентичний або подібний до того, який рекомендується для введення препарату людині, а інший забезпечує системну дію речовини.
При дослідженні вивчаються різні ознаки токсичності, уключаючи місцеві реакції. Період нагляду за досліджуваними тваринами повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і зазвичай становить близько 14 діб, але не менше 7, однак не слід прирікати тварин на тривалі страждання. Необхідно провести розтин тварин, загиблих в період нагляду, і всіх тварин, які вижили до закінчення терміну нагляду, а також гістологічне дослідження будь-якого органу, макроскопічні зміни якого були виявлені при розтині. У ході досліджень на тваринах слід одержати максимальну кількість інформації.
Дослідження токсичності при однократному введенні слід проводити таким чином, аби знайти ознаки гострої токсичності та з'ясувати причину загибелі тварини. У тварин відповідних видів слід провести кількісну експертизу приблизної величини летальної дози та одержати інформацію про залежність ефекту від дози, однак при цьому високого ступеня точності не потрібно.
Ці дослідження можуть дати уявлення про ймовірні прояви гострого передозування у людини та бути корисними для планування досліджень токсичності при введенні тваринам відповідних видів повторних доз.
У разі комбінації активних субстанцій дослідження виконується таким чином, аби визначити наявність або відсутність ефекту підсилення токсичності, а також знайти нові токсичні ефекти.
2. Дослідження токсичності при повторному введенні (підгостра або хронічна токсичність)
Дослідження токсичності при введенні повторних доз призначені для виявлення фізіологічних та/або патолого-анатомічних змін, спричинених повторним уведенням досліджуваної субстанції або комбінації активних субстанцій, та для визначення залежності цих змін від дози.
Як правило, бажано провести два види випробувань: одне короткострокове (протягом 2-4 тижнів), інше - тривале. Тривалість останнього повинна залежати від умов клінічного застосування. Його мета - експериментальне визначення нетоксичного діапазону доз препарату, а звичайна тривалість - 3-6 місяців.
Якщо лікарський препарат призначений лише для однократного введення пацієнту, то можна провести лише одне випробування тривалістю від 2 до 4 тижнів.
Однак, коли дослідник, виходячи з передбачуваної тривалості застосування лікарського препарату в людини, уважає, що тривалість дослідження можна скоротити або збільшити щодо вказаної вище, таке рішення необхідно обґрунтувати.
Має бути надано також обґрунтування доз.
Дослідження токсичності при введенні повторних доз слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір способу введення препарату залежить від рекомендованого терапевтичного застосування та можливості системної абсорбції лікарського препарату. Слід чітко обумовити метод та частоту введення доз.
Максимальну дозу слід підбирати таким чином, аби можна було виявити шкідливий вплив препарату. Тоді нижчі дози допоможуть визначити переносність лікарського препарату для тварин.
При плануванні експерименту бажано, а в разі проведення досліджень на дрібних гризунах - обов'язково, щоб експеримент та методики контролю відповідали масштабам проблеми, що вивчається, та дали змогу визначити довірчі межі.
Експертиза токсичних ефектів повинна базуватися на вивченні поведінки тварин та їх зросту, гематологічних та біохімічних дослідженнях, особливо тих, що мають відношення до механізмів виведення препарату, а також на даних розтину та супутніх гістологічних дослідженнях. Вибір та об'єм кожної групи досліджень залежать від видів використовуваних тварин і сучасних наукових даних, наявних на момент їх проведення.
Якщо препарат представлений новою комбінацією відомих субстанцій, які вже досліджені у відповідності до вимог, дослідник може внести необхідні зміни в методику проведення тривалих випробувань, обґрунтувавши такі зміни. Виняток становлять випадки, коли при дослідженні гострої або підгострої токсичності виявлені нові токсичні ефекти або їх потенціювання.
В. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)
Якщо внаслідок проведення інших випробувань одержані будь-які дані, які вказують на те, що препарат може спричиняти шкідливий вплив на потомство або порушувати чоловічу або жіночу репродуктивну функцію, слід провести відповідні випробування.
С. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності
Ці дослідження спрямовані на виявлення токсичного та особливо тератогенного ефектів, які спостерігаються на стадії розвитку організму після запліднення внаслідок уведення досліджуваного лікарського препарату самкам у період вагітності.
Хоча до теперішнього часу такі випробування мали лише обмежене прогностичне значення щодо прийнятності даних результатів для людини, вважається, що вони дають важливу інформацію при виявленні токсичних ефектів, таких як резорбція та інші аномалії.
Відмова від проведення таких випробувань у зв'язку з тим, що лікарський препарат не призначений для жінок дітородного віку або з якихось інших причин, повинна бути відповідним чином обґрунтована.
Вивчення ембріональної/фетальної токсичності, як правило, слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в пери- та постнатальний період слід проводити як мінімум на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського препарату в певного виду тварин подібний до такого в людини, для досліджень краще використовувати даний вид тварин. Бажано, аби один з використовуваних видів тварин відповідав тому виду, на якому проводились дослідження токсичності при введенні повторних доз препарату.
Особливості випробування (кількість тварин, кількість препарату, що вводиться, вибір часу введення та критерії експертизи результатів) залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви та ступеня статистичної достовірності результатів.
D. Мутагенний потенціал
Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін, які досліджувана речовина може спричинити в генетичному матеріалі індивідів або в клітинах та які можуть призвести до постійної та спадкоємної відміни нащадків від своїх пращурів. Проведення таких досліджень обов'язкове при вивченні будь-якої нової речовини.
Об'єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.
Е. Канцерогенний потенціал
Проведення випробувань з метою виявлення канцерогенної дії, як правило, потрібне:
а) для речовин, які подібні за хімічною будовою з відомими канцерогенами або канцерогенними сполуками;
б) для речовин, які при проведенні тривалих токсикологічних випробувань спричинили підозрілі зміни;
в) для речовин, у яких під час вивчення мутагенної активності або при проведенні короткострокових випробувань на канцерогенність були одержані підозрілі результати.
Проведення таких випробувань може знадобитися також для речовин, які входять до складу лікарського препарату, який передбачається регулярно приймати протягом тривалого періоду життя пацієнта.
При визначенні особливостей проведення випробувань ураховується сучасний рівень наукових знань на момент подання заяви.
F. Фармакодинаміка
Фармакодинаміка вивчає зміни функцій фізіологічних систем, які спричиняє лікарський препарат, незалежно від того, чи є ці функції нормальними або модифікованими з метою експерименту.
Таке вивчення повинно включати два різних підходи.
По-перше, необхідно адекватно описати всі види дії препарату, на підставі яких рекомендується його терапевтичне застосування. Результати повинні бути надані в кількісному вираженні (наприклад, за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект тощо) та за можливості зіставлені з даними, одержаними при вивченні речовини з відомою активністю. Якщо в заяві стверджується, що терапевтична ефективність досліджуваної речовини вище, то слід продемонструвати статистично достовірну різницю між ефектами.
По-друге, дослідник повинен надати загальну фармакологічну характеристику речовини та посилання на побічні реакції. Повинні бути досліджені основні функції фізіологічних систем. Чим ближчі дози, що спричиняють побічні явища, до доз, які спричиняють основний терапевтичний ефект, у зв'язку з яким речовину планується застосовувати, тим більшою повинна бути глибина такого дослідження.
Експериментальні методики (за винятком стандартних методик) повинні бути описані так докладно, аби їх можна було відтворити, а дослідник зміг установити їх обґрунтованість. Необхідно зрозуміло викласти експериментальні результати та довести їх статистичну достовірність.
Слід вивчити всі кількісні зміни реакцій організму, які виникають при повторному введенні субстанції, за винятком окремих випадків, які переконливо обґрунтовані.
Вивчення комбінацій активних речовин повинно ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на характері терапевтичної дії препарату.
У першому випадку дослідження з вивчення фармакодинаміки демонструють ті взаємодії, які роблять таку комбінацію значущою для терапевтичного застосування.
У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження встановлюють, чи можливо довести в експериментах на тваринах терапевтичну ефективність такої комбінації речовин. Крім того, ще й значущість будь-якого відміченого побічного явища.
Якщо комбінований препарат включає нову активну речовину, її слід попередньо ретельно вивчити.
G. Фармакокінетика
Фармакокінетичні дослідження мають на увазі вивчення усіх процесів, які відбуваються з активною речовиною в організмі, та охоплюють вивчення її всмоктування, розподіл, біотрансформацію та виведення.
Дослідження цих різних етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і за допомогою вивчення фактичної фармакодинамічної активності активної речовини.
Інформація щодо розподілу речовини та її елімінації (тобто щодо біотрансформації та виведення) потрібна в тих випадках, коли ці дані необхідні при визначенні дози препарату для людини. Вона повинна бути одержана і для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо), і для речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, різних діагностичних засобів тощо).
Дослідження фармакокінетики фармакологічно активних речовин є обов'язковим.
Можна не проводити дослідження фармакокінетики нової комбінації відомих речовин, кожна з яких вже вивчена відповідно до положень цього Порядку, якщо таке рішення обґрунтоване результатами випробувань токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.
Н. Місцева переносність
Дослідження місцевої переносності проводиться з метою вивчення впливу лікарського препарату (як активних, так і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, які можуть контактувати з препаратом унаслідок його введення при клінічному застосуванні. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив уведення або чисто фізико-хімічних впливів препарату від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
I. Добре вивчене медичне застосування
Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського препарату добре вивчені при застосуванні, а також мають прийнятний рівень безпечності, застосовуються такі особливі правила:
а) До чинників, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити добре вивчене медичне застосування складових речовин лікарського препарату, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини; ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображеного в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових оцінок. Отже, для визначення "добре вивчене медичне застосування" різних речовин можуть знадобитися різні періоди часу. Однак у будь-якому випадку період часу, необхідний для визначення "добре вивчене медичне застосування" складової речовини лікарського препарату, повинен становити не менше 10 років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.
б) Документація, яку надає заявник, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпечності, включаючи огляд відповідної літератури або посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах до та після реєстрації, а також опублікованої наукової літератури стосовно досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та зокрема порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного характеру, так і негативного.
в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може бути доведений прийнятний рівень безпечності, незважаючи на відсутність деяких випробувань.
г) У звіті експерта повинно бути наведене пояснення доречності будь-яких представлених даних про препарат, який відрізняється від того, що проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на існуючу різницю, розглядати досліджуваний препарат як аналогічний до вже зареєстрованого препарату.
ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших препаратів, які містять ті самі складові, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.
Частина IV. Клінічна документація
Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до зазначених нижче вимог.
До клінічних випробувань належить будь-яке систематичне вивчення лікарського препарату на людині (на пацієнтах або здорових добровольцях) з метою знайти або підтвердити його вплив на організм, виявити будь-яку побічну реакцію на досліджуваний препарат та вивчити його всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення для встановлення ефективності та безпечності лікарського препарату.
Експертиза заяви про реєстрацію базується на даних клінічних випробувань, у тому числі клінічних фармакологічних досліджень, спланованих з метою визначити ефективність та безпечність лікарського препарату при звичайних умовах його застосування з урахуванням терапевтичних показань для застосування у людини. Терапевтична користь препарату повинна переважати потенційний ризик.
А. Загальні вимоги
Документація щодо клінічних випробувань повинна дати змогу скласти достатньо обґрунтований та науково достовірний висновок про те, що лікарський препарат задовольняє критерії, на підставі яких видається торгова ліцензія. Головна вимога полягає у тому, щоб були надані результати всіх клінічних випробувань як позитивного, так і негативного характеру.
Перед проведенням клінічних випробувань завжди необхідно проводити адекватні фармакологічні та токсикологічні випробування на тваринах відповідно до вимог частини III цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними на підставі проведених фармакологічних та токсикологічних випробувань. Отже, заявник повинен надати досліднику до початку клінічних випробувань принаймні брошуру дослідника, яка містить усю відому необхідну інформацію, у тому числі: хімічні, фармакологічні та біологічні дані; токсикологічні, фармакокінетичні та фармакодинамічні дані, одержані в експериментах на тваринах; результати раніше проведених клінічних випробувань разом з даними, достатніми для обґрунтування характеру, обсягу та тривалості планованих випробувань. На вимогу Центру необхідно надати повні звіти про фармакологічні та токсикологічні випробування. До початку клінічних випробувань препаратів людського або тваринного походження необхідно вжити заходів для забезпечення безпечності щодо передачі патогенних мікроорганізмів.
В. Проведення випробувань
1.1. Планування та проведення усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень з біодоступності та біоеквівалентності, а також звітність повинні відповідати нормам належної клінічної практики.
1.2. Усі клінічні випробування слід проводити відповідно до етичних принципів, установлених в останній редакції Гельсінкської Декларації. Необхідно одержати та документально оформити добровільну інформовану згоду кожного досліджуваного на участь у дослідженні.
1.3. Спонсор та/або дослідник надають протокол клінічного випробування (у тому числі методик статистичної обробки результатів), інформаційні матеріали та документацію на розгляд відповідного етичного комітету. Не можна починати клінічні випробування без одержання письмового висновку етичного комітету.
1.4. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічних випробувань повинні виконуватись відповідно до попередньо встановлених письмових стандартних операційних процедур (далі - СОП).
1.5. Відповідальність за клінічні випробування радіофармацевтичних препаратів повинен нести лікар, який має дозвіл застосовувати радіонукліди з медичною метою.
2. Зберігання документації
Заявник уживає заходів для належного зберігання документації:
а) Дослідник забезпечує зберігання ідентифікаційних кодів пацієнтів протягом не менше 15 років після завершення або дострокового припинення випробувань.
б) Файли пацієнтів та інша первинна документація зберігаються протягом максимально допустимого часу в лікарні, медичному закладі або в дослідника.
в) Спонсор або інші власники даних зберігають усю іншу документацію про проведені клінічні випробування лікарських препаратів протягом усього терміну дії торгової ліцензії. Ця документація включає:
протокол, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови, за яких воно проводилося та контролювалося, докладні дані про досліджуваний препарат, препарат порівняння та/або плацебо;
стандартні операційні процедури;
усі письмові висновки за протоколами та стандартними операційними процедурами;
брошуру дослідника;
дані, що надаються досліднику;
індивідуальні реєстраційні форми для кожного досліджуваного;
завершальний звіт;
результат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є).
Завершальний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом 5 років після закінчення терміну дії торгової ліцензії.
Будь-яка зміна власника даних документується.
Усі дані та документи надаються на запит Центру.
С. Надання результатів
1. Докладні звіти про кожне клінічне випробування повинні містити детальні відомості, достатні для складання об'єктивної думки про нього:
протокол випробування, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови проведення та контролю випробування, а також особливості досліджуваного лікарського препарату;
сертифікат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є);
список дослідників із зазначенням їх прізвищ, адрес, посад, кваліфікації та клінічних обов'язків, зазначенням країни, у якій проводилося випробування, а також зібраної інформації про кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальних реєстраційних форм кожного досліджуваного;
завершальний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентрових випробуваннях - усіма дослідниками або дослідником-координатором (відповідальним дослідником).
2. Вищеперелічені докладні звіти про клінічні випробування направляються до Центру. За домовленістю з ними заявник може не подавати частину документації. У разі запиту надається повна документація.
3. Клінічні спостереження повинні бути резюмовані для кожного випробування із зазначенням:
а) кількості хворих, які отримали лікування, та їх статі;
б) критеріїв відбору до груп та вікового розподілу в групах досліджуваних пацієнтів та контрольних групах;
в) кількісті пацієнтів, передчасно виключених з випробувань, із зазначенням причин, з яких їх участь у випробуванні було перервано;
г) при проведенні контрольованих випробувань за вищеперелічених умов - переліку осіб, які складали контрольну групу:
тих, що не отримували лікування;
отримували плацебо;
отримували інший лікарський препарат з відомим терапевтичним ефектом;
тих, що отримували інше, немедикаментозне лікування;
ґ) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;
д) особливостей щодо пацієнтів, які можуть належати до груп ризику, наприклад людей похилого віку, дітей, жінок у період вагітності або менструації, пацієнтів, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливого підходу;
е) параметрів та критеріїв експертизи ефективності та результатів з урахуванням цих параметрів або критеріїв;
є) статистичної експертизи результатів, якщо цього вимагає дизайн випробування та наявність перемінних чинників.
4. Дослідник у висновках за експериментальними даними повинен висловити свою думку про безпечність лікарського препарату в умовах його звичайного застосування; про його переносність, ефективність; указує будь-яку корисну інформацію, яка стосується показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування; особливі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватись при лікуванні; клінічні симптоми передозування. При наданні результатів багатоцентрових досліджень відповідальний дослідник у своїх висновках від імені всіх центрів, які проводили дослідження, складає висновок щодо безпечності та ефективності досліджуваного препарату.
5. Крім того, дослідник завжди відзначає свої спостереження щодо:
а) будь-яких ознак звикання, залежності або виникнення синдрому відміни лікарського препарату;
б) будь-яких лікарських взаємодій, які спостерігались при одночасному введенні препарату з іншими лікарськими препаратами;
в) критеріїв, які слугували підставою для виключення окремих пацієнтів з випробування;
г) будь-яких випадків смерті, які були відмічені під час проведення випробування або в період наступного нагляду.
6. Докладні звіти про нову комбінацію лікарських субстанцій повинні бути аналогічними документації, яка необхідна при вивченні нових лікарських препаратів, також у них повинні бути обґрунтовані безпечність та ефективність цієї комбінації.
7. Повну або часткову відсутність даних необхідно обґрунтувати. При одержанні непередбачених результатів під час випробувань слід провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні випробування та дати їм експертизу.
Якщо лікарський препарат призначений для тривалого застосування, необхідно надати докладні звіти щодо будь-яких змін фармакологічної дії після призначення повторних доз препарату, а також відносно встановленої тривалості курсу приймання лікарського препарату.
D. Клінічна фармакологія
1. Фармакодинаміка
Слід показати наявність взаємозв'язку фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:
залежність "доза-ефект" та її зміни в часі;
обґрунтування доз та способу введення;
механізм дії (якщо це можливо).
Необхідно описати фармакодинамічну дію, яка не має відношення до ефективності.
Сам по собі доказ наявності фармакодинамічних ефектів лікарського препарату в людини не може бути достатньою підставою для того, щоб зробити висновки відносно якого-небудь конкретного ймовірного терапевтичного ефекту.
2. Фармакокінетика
Дається опис таких фармакокінетичних характеристик:
усмоктування (швидкість та ступінь);
розподіл;
метаболізм;
виведення.
Описуються клінічно значущі особливості, у тому числі значення одержаних даних щодо кінетики препарату для визначення режиму його дозування, особливо щодо пацієнтів, які входять до групи ризику, а також відмінності фармакокінетики в людини від кінетики лікарського препарату, що спостерігалася в доклінічних випробуваннях на тваринах.
3. Лікарські взаємодії
Якщо лікарський препарат при рекомендованому застосуванні, як правило, буде вводитися водночас з іншими лікарськими препаратами, надаються докладні звіти про випробування, проведені з метою виявлення можливої зміни фармакологічної дії при їх сумісному введенні.
Якщо виявлені фармакодинамічні/фармакокінетичні взаємодії активної речовини з іншими лікарськими препаратами або іншими речовинами, наприклад алкоголем, кофеїном, табаком або нікотином, які можуть вживатися водночас, або якщо такі взаємодії вірогідні, то їх слід описати та обговорити, особливо з точки зору клінічної значущості і у зв'язку із заявленими взаємодіями у тексті короткої характеристики лікарського препарату.
Е. Біодоступність/біоеквівалентність
Експертизу біодоступності слід проводити в усіх необхідних випадках, наприклад, якщо терапевтична доза близька до токсичної або якщо в ході попередніх випробувань виявлені відхилення, які можуть бути обумовлені фармакінетичними властивостями, наприклад варіабельність усмоктування.
Крім того, вивчення біодоступності проводиться, якщо необхідно довести біоеквівалентність для тих лікарських препаратів, які вказані в пункті 6.3 цього Порядку.
F. Клінічна ефективність та безпечність
1. Як правило, клінічні випробування проводяться у вигляді контрольованих клінічних випробувань та, за можливості, рандомізованих; будь-яка інша схема їх проведення повинна бути обґрунтована. Характер лікування в контрольних групах може варіювати від випадку до випадку та залежати також від етичних норм; тому в окремих випадках доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського препарату не з дією плацебо, а з терапевтичною ефективністю уже відомого лікарського препарату.
За будь-якої можливості й особливо у тих випадках, коли при проведенні випробувань дію лікарського препарату не можна об'єктивно виміряти, необхідно вжити заходів для того, аби уникнути систематичної помилки при проведенні випробувань, у тому числі використовувати методи сліпих досліджень та рандомізації.
2. У протоколі випробувань слід ретельно описати статистичні методи, які використовуватимуть, навести кількість пацієнтів та критерії їх включення у випробування (у тому числі розрахунки статистичної потужності випробувань), рівень значущості та опис статистичної одиниці (одиниці відбору). Необхідно документувати заходи, ужиті для запобігання систематичній помилці, особливо методи рандомізації. Не можна вважати, що включення у випробування великої кількості досліджуваних осіб є адекватною заміною контрольованого випробування, яке правильно проводиться.
3. Якщо клінічні звіти з ефективності та безпечності лікарського препарату за умови додержання рекомендацій щодо його застосування недостатньо обґрунтовані з наукової точки зору, вони не можуть бути прийняті як достовірні докази.
4. Значущість даних щодо ефективності та безпечності лікарського препарату за умови додержання рекомендацій щодо його застосування суттєво зросте, якщо вони одержані декількома компетентними дослідниками, які працюють незалежно один від одного.
5. В експертному звіті необхідно обговорити, якою мірою різні випробування дають змогу оцінити безпечність, а також значущість методів її експертизи.
6. Усі побічні явища, у тому числі патологічні відхилення показників лабораторних досліджень, повинні бути надані кожне окремо та обговорені, особливо щодо:
загальної кількості випадків виникнення побічних реакцій;
